CN103356612A - 包含抗菌药以及一种选自麝香草酚、香芹酚的活性物质的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，包含：至少一种第一治疗活性物质，该第一治疗活性物质选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮、以及它们的异构体、衍生物和混合物组成的组，以及至少一种第二治疗活性物质，该第二治疗活性物质是一种抗生素。

Description

包含抗菌药以及一种选自麝香草酚、香芹酚的活性物质的药物组合物
本申请是申请日为2006年5月15日、分案提交日为2011年7月8日、申请号为201110191207.8、发明名称为“包含抗菌药以及一种选自麝香草酚、香芹酚的活性物质的药物组合物”的分案申请的再次分案申请，其中，申请号为201110191207.8的分案申请是申请号为200680016491.2、申请日为2006年5月15日、发明名称为“包含一种抗菌药以及一种选自香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚的活性物质的药物组合物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种药物组合物以及该组合物的应用，该组合物包含两种治疗活性物质，其中一种对另一种施加协同增效作用。
背景技术
人们知道，治疗药剂的效力取决于所用的剂量，在部分耐药性的情况下这使得有必要增加治疗药剂的剂量以便获得所期望的效力。这种剂量增加导致有害副作用和急性或慢性毒性的问题，可以显著地使治疗患者的状况复杂化。
所述部分耐药性可以转变成完全耐药性。在这种情况下，增加剂量不再具有任何有益的治疗效应，仅观察到毒性效应。在这样的情况下，治疗包括改变治疗药剂。
这种事件链本身可以重复并导致最严重的情况：对多种治疗药剂的完全耐药性(多药耐药)。
例如，特别是，免疫抑制患者变得越来越难以治疗并且他们的预期寿命会相应缩短。此外，他们的生活质量实质上受到给予高剂量治疗药剂的影响。
发明内容
本发明通过提出结合至少两种治疗活性物质来减轻这些问题，其中一种治疗活性物质增强另一种治疗活性物质的活性，这不仅使得有可能降低每种治疗活性物质的剂量而且使得有可能治疗被耐药性微生物感染的患者。
在这方面，本发明提供了一种药物组合物，其特征在于该药物组合物包含：
-至少一种第一治疗活性物质，该第一治疗活性物质选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮、以及它们的异构体、衍生物和混合物组成的组，以及
-至少一种第二治疗活性物质，该第二治疗活性物质是一种抗生素。
可以通过化学合成或从植物来源获得第一治疗物质。
优选地，在本发明的组合物中的抗生素选自由β-内酰胺、头孢菌素、磷霉素、糖肽类、多粘菌素类、短杆菌肽类、短杆菌酪肽、氨基糖苷类、大环内酯类、林可酰胺类、协同菌素类、苯丙醇类、四环素类、梭链孢酸、唑烷酮类、利福霉素类、喹诺酮类、氟喹诺酮类、硝化产物、磺酰胺、甲氧苄啶、以及它们的混合物组成的组。
更优选地，抗菌药选自由青霉素、苯唑西林、氯唑西林、氨苄西林、阿莫西林、巴氨西林、美坦西林、匹氨西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林、匹美西林、青霉砜、三唑巴坦、亚胺培南、头孢力新、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢曲秦、头孢噻吩、头孢匹林、头孢唑林、头孢西丁、头孢孟多、头孢替坦、头孢呋辛、头孢氨噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢替安、头孢他啶、头孢曲松、头孢克肟、头孢泊肟、头孢吡肟、拉氧头孢、氨曲南、万古霉素、万古霉素(vancocin)、替考拉宁、多粘菌素B、多粘菌素E、杆菌肽、短杆菌素、链霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、西索米星、地贝卡星、奈替米星、大观霉素、螺旋霉素、红霉素、交沙霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、林可霉素、克林霉素、维吉霉素、普那霉素、达福普汀-喹奴普丁、氯霉素、甲砜霉素、四环素、多西环素、二甲胺四环素、梭链孢酸、利奈唑胺、利福霉素、利福平、萘啶酸、奥索利酸、吡哌酸、氟甲喹、培氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、硝羟喹啉、甲溴羟喹、呋喃妥因、硝呋齐特、甲硝唑、奥硝唑、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑、甲氧苄啶、异烟肼以及它们的衍生物和混合物组成的组。所述抗生素，更特别地是阿莫西林，可以任选地和克拉维酸一起使用。
更特别优选的抗生素组合物是这样的组合物，其中第一治疗活性物质是香芹醇或香芹酚以及抗生素是阿莫西林或利福平。
另一种更特别优选的抗生素组合物是这样的抗生素组合物，其中第一治疗活性物质是香芹醇以及抗生素是氨苄西林、氯霉素、四环素、链霉素、红霉素或多粘菌素B。
又一更特别优选的抗生素组合物是这样的抗生素组合物，其中所述第一治疗活性物质是α-紫罗兰酮或β-紫罗兰酮以及抗生素是头孢唑林。
另一更特别优选的抗生素组合物是这样的抗生素组合物，其中所述第一治疗活性物质是麝香草酚以及抗生素是异烟肼。
另外，更特别优选的抗生素组合物是这样的组合物，其中所述第一治疗活性物质是香芹酚以及抗生素是和克拉维酸一起使用的阿莫西林。
本发明还提出了一种试剂盒，其特征在于，该试剂盒包括至少一个第一容器，该容器容纳有第一治疗活性物质，其选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮、以及其异构体、衍生物和混合物组成的组，以及至少一个第二容器，该容器容纳有第二治疗活性物质，该第二治疗活性物质是一种抗生素。
最后本发明提出了一种用于治疗细菌感染的方法，其特征在于，同时或顺序地给予被细菌感染的患者至少一种第一治疗活性物质，该第一治疗活性物质选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮、以及其异构体、衍生物和混合物组成的组，以及至少一种第二治疗活性物质，该第二治疗活性物质是一种抗生素。
优选地，在所述方法中，同时或顺序地给予患有细菌感染的患者10至200mg/kg体重/天之间的所述第一治疗活性物质、以及1和100mg/kg体重/天之间的第二治疗活性物质，该第二治疗活性物质是一种抗生素。
优选地，在此方法中，所述第一治疗活性物质选自由香芹酚、香芹醇、丁香酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮以及麝香草酚组成的组，而所述第二治疗活性物质选自由阿莫西林、氨苄西林、链霉素、红霉素、多粘菌素B、氯霉素、四环素、利福平、异烟肼以及头孢唑林组成的组。
附图说明
根据以下参照单个附图的说明性描述，可以更好地理解本发明并且本发明的其它目的和优点将更为明了，其中附图提供了实验性感染高耐药性肺炎克雷伯氏菌菌株的小鼠的体内试验结果：未治疗的，或单独用阿莫西林治疗，单独用香芹醇治疗，或用根据本发明的抗菌药物组合物(包含阿莫西林和香芹醇)治疗。
具体实施方式
根据本发明的药物组合物包含麝香草酚、丁香酚、香芹酚、冰片、香芹醇、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮、其衍生物、以及异构体及其混合物(纯的形式)作为第一治疗活性物质。
所述化合物具有众所周知的抗生素性能。
麝香草酚、丁香酚、香芹酚、冰片以及香芹醇、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮以不同的比例存在于不同的芳香植物提取物中，即，它们可以从这样的植物中纯化。然而，通过化学合成可以相当简单地获得它们。
事实上，诸位发明人现已发现，所述化合物对许多治疗活性物质(包括已知的抗生素，其已在本领域用作特效药)具有增强效应。
因而包含在本发明的药物组合物中的第二治疗活性物质是抗生素，其本身已经是熟知的并且已经用作此领域的特效药并且其活性被增强。
那些已经用作此领域特效药的、可以用于本发明的药物组合物并且其效应将被纯的第一治疗活性物质增强的已知抗生素的实例属于若干类：由阿莫西林和氨苄西林代表的β-内酰胺类，由头孢唑林代表的头孢菌素类，由金霉素代表的四环素类，由利福平代表的利福霉素类，由多链丝霉素代表的肽类，由链霉素代表的氨基糖苷类，由氯霉素代表的苯丙醇类，由红霉素代表的大环内酯类。
所述化合物可以单独使用或彼此联合使用。如果其衍生物具有抗生素活性，也可以使用其衍生物。
非常特别优选的是阿莫西林(可任选地连同克拉维酸)、氨苄西林、四环素、红霉素、链霉素、氯霉素、利福平、异烟肼、头孢唑林以及多粘菌素B连同特别是香芹酚、香芹醇、麝香草酚、α-紫罗兰酮以及β-紫罗兰酮一起使用。
当然，根据本发明的药物组合物并不限于仅使用上述提及的那些抗生素。事实上，考虑由本发明中所定义的第一治疗活性物质施加的增强效应，也可以成功地使用其它已知或未来的抗生素。
可以对根据本发明的药物组合物进行配制，以便适用于同时或顺序地给予所述至少第一和第二治疗活性物质。
本发明的药物组合物的药剂剂型应适合于它的应用。例如，它可以以溶液、混悬剂、片剂的形式或其它形式加以使用。用于肠胃外给予的组合物通常是药用无菌溶液或悬浮液，其可以任选地在使用前即时制备。
为了制备无水溶液或悬浮液，可以使用天然植物油如橄榄油、麻油或石蜡油，或可注射有机酯如油酸乙酯。无菌水溶液可以由治疗活性物质在水中的溶液组成。在适当调节pH并且它们被制成等渗的情况下该水溶液适用于静脉给予，例如通过加入足够量的氯化钠或葡萄糖。
事实上，考虑到抗生素的化学结构，并且其次考虑到香芹醇、香芹酚、麝香草酚、丁香酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮、以及冰片的化学结构，我们认为(但不受此理论限制)香芹醇、香芹酚、麝香草酚、丁香酚、冰片、α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮以及它们的异构体、衍生物和混合物与抗生素相互作用，以形成具有一定结构的复合物，这种结构更容易扩散进入生理体液并且这种结构更容易扩散进入靶感染细胞的细胞质。
然而，研究表明，当在有去污剂如吐温或Triton或溶剂如乙醇或DMSO(二甲基亚砜)存在的情况下混合本发明的药物组合物的不同成分时，第一和第二治疗活性物质的活性分子会和去污剂和溶剂的分子结合并且不会形成协同增效的复合物。
现已发现，当使用一种含水琼脂悬浮液(作为通过粘度进行扩散的方式)时，则形成协同增效的复合物。
因此，优选在没有去污剂和没有溶剂的情况下制备本发明的药物组合物。例如，它将被制备成含水悬浮液，并通过加入非凝固浓度的琼脂(例如每升悬浮液1至5克琼脂)使其变成粘性的。
本发明的药物组合物使得可以利用每一种所述第一和第二治疗活性物质的更小剂量来治疗局部或全身由耐药性微生物引起的感染，其中上述剂量小于单独用所述第一和第二治疗活性物质的一种或另一种来治疗起因于敏感(即非耐药)微生物的相同感染所需要的剂量。事实上，本发明的组合物可以做到：当和所述第二治疗活性物质联用时所述第一治疗活性物质的剂量比单独使用所述第一治疗活性物质时所需要的剂量大约低3至10倍，以及当和所述第一治疗活性物质联用时所述第二治疗活性物质的剂量比单独使用所述第二治疗活性物质时所需要的剂量大约低2至10倍。
该结果提供了具有下述优点的治疗：
-相对于敏感微生物，非常低的剂量是有效的，
-相对于耐治疗药剂的微生物是有效的，
-相对于耐若干种治疗药剂的微生物是有效的，
-控制复发现象，
-控制耐药性微生物选择的现象。
在所有这些情况下，显著地降低了本领域技术人员熟知的毒性和/或有害作用的可能性，这是由于所述增强作用而使之可以给予非常低的剂量。
此外，由于使用少量的活性物质，所以治疗成本降低。
根据本发明的药物组合物可以具有脂质体的形式或与载体如环糊精或聚乙二醇结合的形式。
本发明的药物组合物表现出简单和有效的方式来解决与一般的微生物制剂有关的问题，问题主要包括对治疗药剂的耐药性以及由于使用高剂量的治疗药剂所引起的后者的毒性。
事实上，香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮以及其衍生物、混合物和异构体是简单分子，其从未被描述为具有任何毒性并且它们的加入对第二治疗活性物质具有协同增效作用使得可以使用低得多的所述第二治疗活性物质的剂量。
于是，在第一变通例中，用于治疗患有细菌感染的患者的方法包括给予所述患者由医师所确定的剂量的本发明的药物组合物，其包含适宜剂量的至少一种所述第一治疗活性物质，连同适宜剂量的至少一种所述第二治疗物质，即，适宜的抗生素。
在第二变通例中，用于治疗患有细菌感染的患者的方法包括顺序地给予所述患者由医师所确定的剂量的至少一种所述第一治疗活性物质，接着给予适宜剂量的至少一种所述第二治疗活性物质，即，适宜的抗生素，或反过来也是一样。
在这方面，本发明提出了一种试剂盒，该试剂盒包括至少一个第一容器，该容器容纳有所述第一治疗活性物质之一，以及至少一个第二容器，该容器容纳有所述第二治疗活性物质之一。
所述试剂盒使健康护理人员一经要求即可以制备适宜剂量的所希望的第一治疗物质和适宜剂量的所希望的抗生素的混合物，用于同时给予，或顺序地并分开地给予适宜剂量的至少一种所述第一治疗活性物质，接着给予适宜剂量的至少一种所述第二治疗活性物质，即，适宜的抗生素，或反过来也是一样。然而，用于同时使用的混合物是优选的，以便在给予患者以后立即使协同增效复合物可以形成并起作用。
根据以下描述不同实施方案的各个实例本发明将变得更清楚，给出实施例是用来说明本发明目的而不是限制本发明。
实例1：用香芹醇协同增效的阿莫西林(Amox-P)处理不同的 菌株
体外试验：确定对不同菌株的最低杀菌浓度(MBC)
用若干革兰氏阴性和革兰氏阳性菌株进行实验，其中菌株是在医院环境中分离并具有不同的敏感性。使用的抗生素是阿莫西林，其是最有效和最广泛使用的抗生素之一。
根据本发明的抗菌药物组合物是通过混合不同浓度的阿莫西林和0.3克/升溶液或赋形剂(相当于0.3mg/ml)的亚抑制浓度的香芹醇而制得。确定了和0.3mg/ml香芹醇联用时阿莫西林产生杀菌效应的最低浓度。在每一种情况下，单独用阿莫西林、或单独用香芹醇、或用本发明的组合物，确定了抗生素活性。
表1给出用来确定最低杀菌浓度(MBC)的静态试验的结果。
表1
Figure BDA00003334103700101
表1清楚地表明，和单独的阿莫西林或单独的香芹醇相比，本发明的组合物对这些具有不同敏感性的菌株具有显著的杀菌活性。
事实上，可以看到，通过使用浓度为0.3mg/ml的香芹醇(其比单独香芹醇的MBC低6倍)，产生杀菌活性的阿莫西林浓度至少比能够呈现杀菌效应的单独阿莫西林的浓度低10倍。
实例2
体内试验
通过腹膜内注射耐阿莫西林的肺炎克雷白杆菌的1,000,000个细胞(菌落形成单位)实验上感染10只小鼠的多个组。
第一组由对照小鼠组成，其被感染并且未治疗。
第二组由感染小鼠组成，在其感染后24小时，借助于强饲法并单独用剂量为10mg/kg体重/天的阿莫西林对感染小鼠进行治疗。
第三组由感染小鼠组成，在其感染后24小时，借助于强饲法并单独用剂量为120mg/kg体重/天的香芹醇对感染小鼠进行治疗。
第四组由感染小鼠组成，在其感染后24小时，借助于强饲法并用剂量为2mg/kg体重/天的阿莫西林和120mg/kg体重/天的香芹醇的本发明的药物组合物(AMOX-P)对感染小鼠进行治疗。
测量随时间的存活率。结果在图1中给出，其表明，在感染10天以后只有用药物组合物治疗的小鼠仍然活着。所有其它小鼠在感染后的第二天和第三天之间死去。
对在实验期间死去的小鼠(未治疗小鼠以及单独用阿莫西林治疗的那些小鼠)器官的检查表明，在肾、肺以及骨髓中存在高荷载的肺炎克雷白杆菌。相反，没有任何用本发明的药物组合物进行治疗并在停止治疗后7天处死的小鼠在肺或骨髓中出现任何细菌。
在肾中，10只动物中仅3只动物仍然有非常低的肺炎克雷白杆菌荷载，其相当于在未治疗的感染对照中看到的10％。
因此，可以清楚地看到，通过联合香芹醇，阿莫西林的增强作用(如在本实施例中)给出有关体外最低杀菌浓度降低的出乎意料的结果并且在全身感染模型中这种增强作用(或称“协同增效作用”)存在于体内。
因为全身感染可以是威胁生命的并且是最难治疗的感染形式，尤其是因为它们可以由于日益耐药性微生物的选择而复发，所以本发明的药物组合物具有鲜明的优点。
用于治疗细菌感染的方法包括同时或顺序地给予患有细菌感染的患者由医师所确定的剂量的至少一种第一纯的治疗活性物质，其选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮以及其异构体、衍生物和混合物组成的组，以及确定剂量的至少一种第二治疗物质，其是众所周知的已经用于临床作为本领域特效药的抗生素。
一般地，同时或顺序地给予患有细菌感染的患者10和200mg/kg体重/天之间的所述第一治疗活性物质、以及1和100mg/kg体重/天之间的所述第二治疗活性物质，其是已知的已经用作本领域特效药的抗生素。
实例3：用香芹醇增强的阿莫西林(Ampi-P)处理不同的菌株
用若干种在医院环境中分离的耐药性菌株进行实验。使用的抗生素是来自β-内酰胺类的氨苄西林，其是最广泛使用的抗生素之一。根据本发明的抗生素药物组合物是通过将不同浓度的氨苄西林和0.3克/升溶液或赋形剂的亚抑制浓度的香芹醇混合而制得。本发明的这种药物组合物称作Ampi-P，表示增强的氨苄西林。在每一种情况下，单独用氨苄西林、或单独用香芹醇、或用本发明的组合物，确定抗生素活性。
表2给出用来确定最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)(单位为μg/ml)的静态试验的结果。
表2
处于指数生长期的细菌 单独的氨苄西林 Ampi-P 单独的香芹醇
MIC(μg/ml) MBC(μg/ml) MBC(μg/ml)
大肠杆菌 ＞50 5 2000
鼠伤寒沙门菌 ＞50 1 2000
枯草杆菌 ＞50 10 2000
表皮葡萄球菌 ＞50 5 2000
表2表明，和单独的氨苄西林或单独的香芹醇相比，本发明的组合物对所试验的菌株具有显著的杀菌活性。
事实上，在表2中可以看到，通过使用浓度为0.3mg/ml的香芹醇(其比单独香芹醇的MBC低6.6倍)，产生杀菌活性的氨苄西林浓度比能够呈现抑菌效应的单独氨苄西林的浓度低5至50倍。
因此，香芹醇对氨苄西林的增强作用不仅大大降低氨苄西林剂量而且在低剂量提供杀菌作用。
实例4：用α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮增强的头孢菌素(Cepha-P) 处理不同的菌株
用若干种在医院环境中分离的耐药性菌株进行实验。使用的抗生素是来自头孢菌素类(另一类β-内酰胺，属于最广泛使用的抗生素)的头孢唑林。根据本发明的抗生素药物组合物是通过将不同浓度的头孢唑林与0.3克/升溶液或赋形剂的亚抑制浓度的α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮混合而制得。本发明的这种药物组合物称作Cepha-P，表示增强的头孢唑林。在每一种情况下，单独用头孢唑林、或单独用α-紫罗兰酮或β-紫罗兰酮、或用本发明的组合物，确定了抗生素活性。
表3给出用来确定最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)(单位为μg/ml)的静态试验的结果。
表3
表3表明，和单独的头孢唑林或单独的α-紫罗兰酮或β-紫罗兰酮相比，本发明的组合物对所试验的菌株具有显著的杀菌活性。
事实上，在表3中可以看到，通过使用浓度为0.3mg/ml的α-紫罗兰酮或β-紫罗兰酮(其比单独α-紫罗兰酮或β-紫罗兰酮的MBC低6.6倍)，产生杀菌活性的头孢唑林浓度比能够呈现抑菌效应的单独头孢唑林的浓度至少低10倍。
因此，α-紫罗兰酮或β-紫罗兰酮对头孢唑林的增强作用不仅大大降低头孢唑林剂量而且在低剂量提供杀菌作用。
实例5：用香芹醇增强的多粘菌素B(Polymix-P)处理不同的 菌株
用若干种在医院环境中分离的耐药性菌株进行实验。使用的抗生素是来自肽类的多粘菌素B，其是最老的抗生素之一。根据本发明的抗生素药物组合物是通过混合不同浓度的多粘菌素B和0.3克/升溶液或赋形剂的亚抑制浓度的香芹醇而制得。本发明的这种药物组合物称作Polymix-P，表示增强的多粘菌素B。在每一种情况下，单独用多粘菌素B、或单独用香芹醇、或用本发明的组合物，确定了抗生素活性。
表4给出用来确定最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)(单位为μg/ml)的静态试验的结果。
表4
Figure BDA00003334103700151
表4表明，和单独的多粘菌素B或单独的香芹醇相比，本发明的组合物对所试验的菌株具有显著的杀菌活性。
事实上，在表4中可以看到，通过使用浓度为0.3mg/ml的香芹醇(其比单独香芹醇的MBC低6.6倍)，产生杀菌活性的多粘菌素B浓度比能够呈现杀菌效应的单独多粘菌素B的浓度低2.5至10倍。
因此，香芹醇对多粘菌素B的增强作用不仅大大降低多粘菌素B有效抵抗耐药性革兰氏阴性菌(大肠杆菌和鼠伤寒沙门菌)的剂量而且扩大了它对革兰氏阳性菌(表皮葡萄球菌、枯草杆菌)(通常对多粘菌素B不敏感)的活性范围。
实例6：用香芹醇增强的氯霉素(Chloram-P)处理不同的菌 株
用若干种在医院环境中分离的耐药性菌株进行实验。使用的抗生素是来自苯丙醇类的氯霉素，其是最老的抗生素之一。根据本发明的抗生素药物组合物是通过混合不同浓度的氯霉素和0.3克/升溶液或赋形剂的亚抑制浓度的香芹醇而制得。本发明的这种药物组合物称作Chloram-P，表示增强的氯霉素。在每一种情况下，单独用氯霉素、或单独用香芹醇、或用本发明的组合物，确定了抗生素活性。
表5给出用来确定最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)(单位为μg/ml)的静态试验的结果。
表5
Figure BDA00003334103700161
表5表明，和单独的氯霉素或单独的香芹醇相比，本发明的组合物对所试验的菌株具有显著的杀菌活性。
事实上，在表5中可以看到，通过使用浓度为0.3mg/ml的香芹醇(其比单独香芹醇的MBC低6.6倍)，产生杀菌活性的氯霉素浓度比能够呈现杀菌效应的单独氯霉素的浓度低10至50倍。
因此，香芹醇对氯霉素的增强作用不仅大大降低氯霉素有效抵抗耐药性革兰氏阴性菌(大肠杆菌和鼠伤寒沙门菌)的剂量而且扩大了它对革兰氏阳性菌(表皮葡萄球菌、枯草杆菌)(对于上述细菌来说，它的作用通常仅是抑菌的)的活性范围。
实例7：用香芹醇增强的金霉素(Tetra-P)处理不同的菌株
用若干种在医院环境中分离的耐药性菌株进行实验。使用的抗生素是金霉素，其是最老的抗生素之一。根据本发明的抗生素药物组合物是通过混合不同浓度的金霉素和0.3克/升溶液或赋形剂的亚抑制浓度的香芹醇而制得。本发明的这种药物组合物称作Tetra-P，表示增强的金霉素。在每一种情况下，单独用金霉素、或单独用香芹醇、或用本发明的组合物，确定了抗生素活性。
表6给出用来确定最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)(单位为μg/ml)的静态试验的结果。
表6
Figure BDA00003334103700171
表6表明，和单独的金霉素或单独的香芹醇相比，本发明的组合物对所试验的菌株具有显著的杀菌活性。
事实上，在表6中可以看到，通过使用浓度为0.3mg/ml的香芹醇(其比单独香芹醇的MBC低6.6倍)，产生杀菌活性的金霉素浓度比能够呈现杀菌效应的单独金霉素的浓度低25至50倍。
因此，香芹醇对四环素的增强作用不仅大大降低金霉素剂量而且在非常低的剂量提供杀菌作用。
实例8：用香芹醇增强的链霉素(Strepto-P)处理不同的菌株
用若干种在医院环境中分离的耐药性菌株进行实验。使用的抗生素是链霉素，氨基糖苷类的一个重要成员，其属于最重要的抗生素。根据本发明的抗生素药物组合物是通过混合不同浓度的链霉素和0.3克/升溶液或赋形剂的亚抑制浓度的香芹醇而制得。本发明的这种药物组合物称作Strepto-P，表示增强的链霉素。在每一种情况下，单独用链霉素、或单独用香芹醇、或用本发明的组合物，确定了抗生素活性。
表7给出用来确定最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)(单位为μg/ml)的静态试验的结果。
表7
Figure BDA00003334103700181
表7表明，和单独的链霉素或单独的香芹醇相比，本发明的组合物对所试验的菌株具有显著的杀菌活性。
事实上，在表7中可以看到，通过使用浓度为0.3mg/ml的香芹醇(其比单独香芹醇的MBC低6.6倍)，产生杀菌活性的链霉素浓度比能够呈现杀菌效应的单独链霉素的浓度低至少10倍。
因此，香芹醇对链霉素的增强作用不仅大大降低链霉素剂量而且在非常低的剂量提供杀菌作用。
实例9：用香芹醇增强的红霉素(Erythro-P)处理不同的菌株
用若干种在医院环境中分离的耐药性菌株进行实验。使用的抗生素是红霉素，大环内酯类的一个重要成员，其属于最重要的抗生素。根据本发明的抗生素药物组合物是通过混合不同浓度的红霉素和0.3克/升溶液或赋形剂的亚抑制浓度的香芹醇而制得。本发明的这种药物组合物称作Erythro-P，表示增强的红霉素。在每一种情况下，单独用红霉素、或单独用香芹醇、或用本发明的组合物，确定了抗生素活性。
表8给出用来确定最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)(单位为μg/ml)的静态试验的结果。
表8
Figure BDA00003334103700191
表8表明，和单独的红霉素或单独的香芹醇相比，本发明的组合物对所试验的菌株具有显著的杀菌活性。
事实上，在表8中可以看到，通过使用浓度为0.3mg/ml的香芹醇(其比单独香芹醇的MBC低6.6倍)，产生杀菌活性的红霉素浓度比能够呈现杀菌效应的单独红霉素的浓度至少低2至5倍。
因此，香芹醇对红霉素的增强作用可以大大降低能够呈现杀菌效应的红霉素剂量。
实例10：用香芹酚增强的利福平(Rifam-P)处理不同的分支 杆菌菌株
用两种在兽医环境中分离的耐药性分支杆菌菌株进行实验。使用的抗生素是利福平，抗结核类的一个重要成员。根据本发明的抗生素药物组合物是通过混合不同浓度的利福平和0.3克/升溶液或赋形剂的亚抑制浓度的香芹酚而制得。本发明的这种药物组合物称作Rifam-P，表示增强的利福平。在每一种情况下，单独用利福平、或单独用香芹酚、或用本发明的组合物，确定了抗生素活性。
表9给出用来确定最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)(单位为μg/ml)的静态试验的结果。
表9
表9表明，与单独的利福平或单独的香芹酚相比，本发明的组合物对所试验的分支杆菌菌株具有显著的杀菌活性。
事实上，在表9中可以看到，通过使用浓度为0.3mg/ml的香芹酚(其比单独香芹酚的MBC低3.3倍)，产生杀菌活性的利福平浓度比能够呈现杀菌效应的单独利福平的浓度至少低25倍。
因此，香芹酚对利福平的增强作用可以大大降低相对于快速生长的分支杆菌(通常对利福平不敏感)呈现杀菌活性的利福平剂量。
实例11：用麝香草酚增强的异烟肼(Izon-P)处理不同的分支 杆菌菌株
用两种在兽医环境中分离的耐药性分支杆菌菌株进行实验。使用的抗生素是异烟肼，抗结核类的一个重要成员。根据本发明的抗生素药物组合物是通过混合不同浓度的异烟肼和0.3克/升溶液或赋形剂的亚抑制浓度的麝香草酚而制得。本发明的这种药物组合物称作Izon-P，表示增强的异烟肼。在每一种情况下，单独用异烟肼、或单独用麝香草酚、或用本发明的组合物，确定了抗生素活性。
表10给出用来确定最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)(单位为μg/ml)的静态试验的结果。
表10
Figure BDA00003334103700211
表10表明，与单独的异烟肼或单独的麝香草酚相比，本发明的组合物对所试验的分支杆菌菌株具有显著的杀菌活性。
事实上，在表10中可以看到，通过使用浓度为0.3mg/ml的麝香草酚(其比单独麝香草酚的MBC低3.3倍)，产生杀菌活性的异烟肼浓度比能够呈现杀菌效应的单独异烟肼的浓度至少低25倍。
因此，麝香草酚对异烟肼的增强作用可以大大降低相对于快速生长的分支杆菌(通常对异烟肼不敏感)呈现杀菌活性的异烟肼剂量。
实例12：在有香芹酚增强的阿莫西林存在的情况下选择耐药性 突变株
进行了以下实验以便证实本发明披露的增强作用可以防止耐药性突变株的选择。
在有3μg/ml的亚抑制浓度存在的情况下，培养对5μg/ml阿莫西林敏感的大肠杆菌菌株，然后接种到包含提高的阿莫西林浓度(4μg/ml，然后5μg/ml，然后6μg/ml...)的营养培养基(Muller Hinton)中。用香芹酚(其浓度比单独香芹酚的MIC低两倍，即500μg/ml)增强的阿莫西林进行相同的步骤。该实验是基于这样的原理，即，在每次亚克隆化，对新的阿莫西林浓度耐受的突变株将增加，从而产生比从其产生亚克隆化的菌株更耐药的菌株。
实验结果记录在表11中，其示出具有增加的耐药性的突变株的选择以及为获得它们所需要的亚克隆化次数。
表11
Figure BDA00003334103700221
表11表明，借助于本发明的组合物，需要14次连续的亚克隆化以选择耐浓度为17μg/ml(从3μg/ml开始)的Amox-P的突变株，而借助于单独的阿莫西林，仅用四次亚克隆化就获得耐17μg/ml的突变株。在9次亚克隆化以后获得具有更高耐药性(高达50μg/ml的单独的阿莫西林)的突变株，而在使用Amox-P的情况下，没有选择出耐浓度大于17μg/ml的突变株。
事实上，这些数据表明，一方面，与单独阿莫西林相比(分别为14次亚克隆化与4次亚克隆化)，通过使用浓度为0.5mg/ml的香芹酚(其比单独香芹酚的MIC低两倍)，用本发明的组合物更难选择出耐药性突变株。此外，耐单独阿莫西林的突变株的选择可以更容易地继续至高达50μg/ml(实验中的最高浓度)，而在有本发明的组合物存在的情况下，耐药性在17μg/ml达到平稳状态。
因此，可以看到，香芹酚对阿莫西林的增强作用显著地降低了选择耐药性突变株的可能性。
实例13：在有香芹酚增强的阿莫西林+克拉维酸存在的情况下 选择耐药性突变株
上述结合是以1克阿莫西林∶0.125克克拉维酸的比例加以制备。
进行了以下实验以便证实本发明披露的增强作用可以防止耐药性突变株的选择。
在有3μg/ml的亚抑制浓度存在的情况下，培养对阿莫西林/克拉维酸结合(阿莫西林的浓度为5μg/ml)敏感的大肠杆菌菌株，然后接种到包含增加浓度的阿莫西林/克拉维酸结合(4μg/ml，然后5μg/ml，然后6μg/ml...)的营养培养基(Muller Hinton)中。用比单独香芹酚的MIC低两倍的浓度(即500μg/ml)的香芹酚增强的阿莫西林/克拉维酸进行相同的步骤。该实验是基于这样的原理，即，在每次亚克隆化，对新的阿莫西林/克拉维酸浓度耐受的突变株将增加，从而产生比从其产生亚克隆化的菌株更耐药的菌株。
实验结果记录在表12中，其示出具有增加的耐药性的突变株的选择以及为获得它们所需要的亚克隆化次数。
表12
表12表明，借助于本发明的组合物，需要17次连续的亚克隆化以选择耐浓度为20μg/ml(从3μg/ml开始)的突变株，而借助于单独的阿莫西林/克拉维酸，仅用8次亚克隆化就获得耐20μg/ml的突变株。在13次亚克隆化以后获得具有更高耐药性(高达50μg/ml的单独的阿莫西林/克拉维酸)的突变株，而在使用本发明的组合物的情况下，没有选择出耐浓度大于20μg/ml的突变株。
事实上，这些数据表明，一方面，与单独阿莫西林/克拉维酸相比(分别为17次亚克隆化与8次亚克隆化)，通过使用浓度为0.5mg/ml的香芹酚(其比单独香芹酚的MIC低两倍)，用本发明的组合物更难选择出耐药性突变株。此外，耐单独阿莫西林/克拉维酸的突变株的选择可以更容易地继续至高达50μg/ml(实验中的最高浓度)，而在有本发明的组合物存在的情况下，耐药性在20μg/ml达到平稳状态。
因此，可以看到，香芹酚对阿莫西林/克拉维酸的增强作用显著地降低了选择耐药性突变株的可能性。
从所有上述实例可以明显看到，所述第一治疗活性物质对抗生素的增强作用使之有可能降低为对抗耐药性细菌所需要的剂量，扩大抗生素的活性范围，将抑菌作用转化成杀菌作用以及使耐药性突变株更难形成。
当然，本发明决不限于本文所描述和说明的实施方式，这些实施方式只是通过举例方式给出。
相反，在不偏离本发明的精神的情况下，本发明包括本文所描述方法的所有技术等效替换以及其组合。

Claims (6)

1.一种药物组合物，其特征在于，包括：
-至少一种第一治疗活性物质，所述第一治疗活性物质是麝香草酚；以及
-至少一种第二治疗活性物质，所述第二治疗活性物质是抗生素，所述抗生素是异烟肼，
其中，所述组合物不包含任何去污剂或溶剂。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述第一和第二治疗活性物质悬浮在琼脂水溶液中。
3.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包含：
-至少一个第一容器，所述容器容纳有第一治疗活性物质，所述第一治疗活性物质是麝香草酚，以及
-至少一个第二容器，所述容器容纳有第二治疗活性物质，所述第二治疗活性物质是异烟肼。
4.权利要求1的组合物在制备用于治疗患者由细菌引起的感染的药物中的应用。
5.根据权利要求4的应用，其特征在于，所述第一和第二治疗活性物质悬浮在琼脂水溶液中。
6.根据权利要求4的应用，其特征在于，给药剂量为：
-10至200mg/kg体重/天之间的所述第一治疗活性物质，以及
-1至100mg/kg体重/天之间的所述第二治疗活性物质。
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