CN110179967A - 多粘菌素母核和一种抗生素的组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明为多粘菌素母核和一种抗生素的组合物及其应用。解决用于在人体中治疗革兰氏阴性菌感染，单独使用上述两种化合物之一对革兰氏阴性菌无效的问题。多粘菌素母核和一种抗生素的重量比为（0.1－10）:（0.1－10）。本发明所述的方法包括如下特点：两种成分产生协同杀菌效应，在更低的使用剂量下有效，毒性更低。本发明的组合物能够用于革兰氏阴性菌感染这类需要长期治疗的疾病,不容易产生耐药，减轻毒副作用。

Description

多粘菌素母核和一种抗生素的组合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种多粘菌素母核和一种抗生素的组合物及其应用。具体而言，涉及一种含有多粘菌素母核和一种抗生素的组合物，用于在人体中治疗革兰氏阴性菌感染产生协同效应，在更低的使用剂量下有效，毒性更低。本发明的组合物能够用于革兰氏阴性菌感染这类需要长期治疗的疾病,不容易产生耐药，减轻毒副作用。
背景技术
多粘菌素是一类由多粘类芽孢杆菌（Paenibacillus polymyxa）发酵产生的由多个氨基酸和一个脂肪酸侧链组成的碱性环脂肽类抗生素，根据所含氨基酸和脂肪酸侧链的成分不同，可将多粘菌素分为A1-2、B1-6、C、D1-2、E1-2、F、K1-2、M、P1-2、S和T。多粘菌素抗生素通过阳离子与细菌外膜脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)结合，然后经过一系列的胞内作用杀死革兰氏阴性菌。几乎对所有的革兰氏阴性菌都具有很强的抑菌或者杀菌作用，如大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷氏杆菌等，尤其对绿脓杆菌具有显著的抗菌活性，其中甲磺酸多粘菌素E被誉为抗革兰氏阴性菌的最后一道防线。但多粘菌素类抗生素的肾毒性和神经毒性限制了其应用范围。通过木瓜蛋白酶、菠萝酶或枯草杆菌蛋白酶能够水解得到去除了脂肪酸侧链和部分环七肽以外氨基酸的多粘菌素母核，虽然失去抗菌活性，其肾毒性和神经毒性也显著降低，仍然保留了破坏革兰氏阴性菌外膜的作用。
许多用于临床的抗生素如万古霉素、利奈唑胺和林可霉素及其衍生物由于革兰氏阴性菌外膜的阻挡无法进入细菌胞内，因而对革兰氏阴性菌不敏感。通过多粘菌素母核破坏革兰氏阴性菌外膜，这些抗生素得以进入胞内，从而使得它们具备抗革兰氏阴性菌的作用。两种化合物同时作用于细菌中的不同酶系，产生了协同效应。因此二者不存在交叉耐药。
将多粘菌素母核和一种抗生素用于在人体中治疗革兰氏阴性菌感染，解决单独使用上述两种化合物之一无效和容易产生毒性的问题。
发明内容
本发明的目的是解决用于在人体中治疗细菌感染，单独使用上述两种化合物之一对革兰氏阴性菌无效的问题，提供一种可减轻毒副作用的含多粘菌素母核和抗革兰氏阴性菌抗生素的组合物及其应用。
本发明是这样实现的：
多粘菌素母核和抗一种抗生素的组合物，其所述的多粘菌素母核是含有多粘菌素类抗生素特有的环七肽，且不含脂肪酰基侧链的化合物，所述一种抗生素为万古霉素、利奈唑胺、林可霉素、克林霉素磷酸酯以及它们的衍生物中的一种，二者的重量比为（0.1-10）:（0.1－10）。
所述的多粘菌素母核是多粘菌素B或多粘菌素B七肽或多粘菌素B九肽或多粘菌素E七肽或多粘菌素E八肽或多粘菌素E九肽或它们的衍生物中的一种。
组合物可以以药学上可接受的制剂形式呈现，制剂的形式包含片剂，胶囊，注射剂，喷雾剂或其它能够被人体吸收的形式，两组分可以单独制造为不同或相同的制剂形式，也可以制造为复方。
含有多粘菌素母核和一种抗生素的组合物在制备用于在人体中治疗细菌感染的药物中的应用。
所述的细菌为革兰氏阴性菌。
所述的革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌或鲍曼不动杆菌。
本发明所述的组合物包括如下特点：两种组分产生协同效应，在更低的使用剂量下有效，毒性更低。本发明的组合物能够用于革兰氏阴性菌感染这类需要长期治疗的疾病,不容易产生耐药，减轻毒副作用。
本发明发明了一种含有多粘菌素母核和一种抗生素的组合物，该方法中两种成分分别作用于不同位点，通过不同和独立的抑制机制立即产生协同作用。成分间产生协同效应，使得两种抗生素在更低亚毒性的使用剂量下更有效。
这些作用采用铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌或鲍曼不动杆菌进行体外的评价，结果见实施例：
在体外，组合物对铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌或鲍曼不动杆菌具有协同杀菌活性。组合物对铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌或鲍曼不动杆菌的最小抑菌浓度明显低于单独使用其中一种抗生素。减少了至少一种抗生素的最小有效剂量，不同的情况下使用剂量从十二分之一到60%不等。
组合物以药学上可接受的制剂形式在人体中使用。制剂的形式包含片剂，胶囊，注射剂，喷雾剂或其它能够被人体吸收的形式。两类化合物可以单独制造为不同或相同的制剂形式，也可以制造为复方，所有制剂形式目的是能够为人体所吸收，达到治疗细菌感染所需要的浓度。
本发明所述的组合物包括如下优点：两种成分产生协同效应，在更低的使用剂量下有效，毒性更低。本发明的组合物能够用于革兰氏阴性菌感染这类需要长期治疗的疾病,不容易产生耐药，减轻毒副作用。
附图说明
图1为多粘菌素化学结构图。
图2 PMBO与利奈唑胺的协同作用曲线。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。本发明涵盖了权利要求书范围内的所有可能的备选方案、改进方案和等效方案。下述实施例中未注明的具体技术或条件，均为常规技术或条件，或按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。
实施例 1
多粘菌素B八肽与利奈唑胺组合物。多粘菌素B八肽与利奈唑胺的重量比为10:0.1，制剂为注射剂。
多粘菌素B八肽与利奈唑胺进行等效线分析。
参照文献J.infect.Dis.140,629-633(1979)和Pain 98,163-168(2002)，利用铜绿假单胞菌 (P. aeruginosa ATCC27853) （5×105）在MH肉汤培养基（牛肉粉2.0 g/L，可溶性淀粉1.5 g/L，酸水解酪蛋白17.5 g/L，pH值7.4±0.2）37℃培养14小时，对实施例1中的多粘菌素B八肽（PMBO）与利奈唑胺组合物的协同效应进行了研究，采用等效线图解法分析了两种抗生素的协同效应。
PMBO与利奈唑胺的协同作用等效线分析图如图2。多粘菌素B八肽（PMBO）与利奈唑胺联用时所有的等效点均在对角线下方，显示两种抗生素具备互补的增效作用。与单独使用无明显抑菌活性相比，联用使得PMBO的浓度减少到其最小抑菌浓度（MIC）的十六分之一，利奈唑胺活性分别提高了128倍，不仅扩大了利奈唑胺的抗菌谱，而且协同作用非常明显。相关指数γ为0.068，显示二者具备互补增效作用。PMBO与利奈唑胺的相关指数γ远小于0.50，具备明显的协同作用。
实施例2
多粘菌素E七肽(PMEH)与万古霉素组合物。PMEH与万古霉素的重量比为0.1:10，制剂为注射剂。
多粘菌素E七肽与万古霉素进行等效线分析。
参照文献J.infect.Dis.140,629-633(1979)和Pain 98,163-168(2002)，利用肺炎克雷伯菌 (K. pneumonia ATCC700603)（5×105）在MH肉汤培养基（牛肉粉2.0 g/L，可溶性淀粉1.5 g/L，酸水解酪蛋白17.5 g/L，pH值7.4±0.2）37℃培养14小时，对实施例2中的PMEH与万古霉素组合物的协同效应进行了研究，采用等效线图解法分析了两种抗生素的协同效应。
与单独使用无明显抑菌活性相比，联用使得PMEH的浓度减少到其最小抑菌浓度（MIC）的八分之一，万古霉素活性分别提高了32倍，不仅扩大了万古霉素的抗菌谱，而且协同作用非常明显。相关指数γ为0.15，显示二者具备互补增效作用。PMEH与万古霉素的相关指数γ小于0.50，具备明显的协同作用。
实施例 3
多粘菌素B九肽(PMBN)与林可霉素组合物。多粘菌素B九肽与林可霉素的重量比为10:8，制剂为注射剂。
多粘菌素B九肽与林可霉素组合物的协同效应。
参照文献J.infect.Dis.140,629-633(1979)和Pain 98,163-168(2002)，利用鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii ATCC17978）（10×106）在麦康凯培养基（蛋白胨20.0 g/L，乳糖10.0 g/L，牛胆盐5.0 g/L，氯化钠5.0 g/L，中性红0.075 g/L，pH值7.1±0.2）35℃培养14小时，对实施例3的多粘菌素B九肽与林可霉素组合物联用的协同效应进行了研究。与单独使用无明显抑菌活性相比，联用使得PMBN的浓度减少到其最小抑菌浓度（MIC）的三十二分之一，林可霉素活性分别提高了128倍，不仅扩大了林可霉素的抗菌谱，而且协同作用非常明显。相关指数γ为0.125，显示二者具备互补增效作用PMBN与林可霉素的相关指数γ小于0.50，具备明显的协同作用。
实施例 4
多粘菌素B七肽(PMBH)与克林霉素磷酸酯组合物。多粘菌素B七肽与克林霉素磷酸酯的重量比为0.1:5，制剂为注射剂。
多粘菌素B七肽与克林霉素磷酸酯组合物的协同效应。
参照文献J.infect.Dis.140,629-633(1979)和Pain 98,163-168(2002)，利用鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii ATCC17978）（10×106）在麦康凯培养基（蛋白胨20.0 g/L，乳糖10.0 g/L，牛胆盐5.0 g/L，氯化钠5.0 g/L，中性红0.075 g/L，pH值7.1±0.2）35℃培养14小时，对实施例4的多粘菌素B七肽与林可霉素磷酸酯组合物联用的协同效应进行了研究。
与单独使用无明显抑菌活性相比，联用使得PMBH的浓度减少到其最小抑菌浓度（MIC）的十六分之一，林可霉素磷酸酯活性分别提高了128倍，不仅扩大了林可霉素的抗菌谱，而且协同作用非常明显。相关指数γ为0.142，显示二者具备互补增效作用PMBH与林可霉素磷酸酯的相关指数γ小于0.50，具备明显的协同作用。
实施例 5
多粘菌素E八肽(PMEO)与利奈唑胺组合物。多粘菌素E八肽与利奈唑胺的重量比为10:0.5，制剂为注射剂。
多粘菌素E八肽与利奈唑胺组合物的协同效应。
参照文献J.infect.Dis.140,629-633(1979)和Pain 98,163-168(2002)，利用肺炎克雷伯菌 (K. pneumonia ATCC700603)（5×105）在MH肉汤培养基（牛肉粉2.0 g/L，可溶性淀粉1.5 g/L，酸水解酪蛋白17.5 g/L，pH值7.4±0.2）37℃培养14小时，对实施例5中的PMEO与利奈唑胺组合物的协同效应进行了研究，采用等效线图解法分析了两种抗生素的协同效应。
与单独使用无明显抑菌活性相比，联用使得PMEO的浓度减少到其最小抑菌浓度（MIC）的三十二分之一，利奈唑胺活性分别提高了128倍，不仅扩大了利奈唑胺的抗菌谱，而且协同作用非常明显。相关指数γ为0.082，显示二者具备互补增效作用PMEO与利奈唑胺的相关指数γ远小于0.50，具备明显的协同作用。
实施例 6
多粘菌素E九肽(PMEN)与万古霉素组合物。多粘菌素E九肽与万古霉素的重量比为0.9:4，制剂为注射剂。
多粘菌素E九肽与万古霉素组合物的协同效应。
参照文献J.infect.Dis.140,629-633(1979)和Pain 98,163-168(2002)，利用铜绿假单胞菌 (P. aeruginosa ATCC27853) （5×105）在MH肉汤培养基（牛肉粉2.0 g/L，可溶性淀粉1.5 g/L，酸水解酪蛋白17.5 g/L，pH值7.4±0.2）37℃培养14小时，对实施例6中的多粘菌素E九肽（PMEN）与万古霉素组合物的协同效应进行了研究。
与单独使用无明显抑菌活性相比，联用使得PMEN的浓度减少到其最小抑菌浓度（MIC）的十六分之一，万古霉素活性分别提高了128倍，不仅扩大了林可霉素的抗菌谱，而且协同作用非常明显。相关指数γ为0.12，显示二者具备互补增效作用PMEN与万古霉素的相关指数γ小于0.50，具备明显的协同作用。

Claims (6)

1.多粘菌素母核和一种抗生素的组合物，其特征在于，所述的多粘菌素母核是含有多粘菌素类抗生素特有的环七肽，且不含脂肪酰基侧链的化合物，所述一种抗生素为万古霉素、利奈唑胺、林可霉素、克林霉素磷酸酯以及它们的衍生物中的一种，二者的重量比为（0.1－10）:（0.1－10）。
2.根据权利要求1所述的多粘菌素母核和一种抗生素的组合物，其特征在于，所述的多粘菌素母核是多粘菌素B或多粘菌素B七肽或多粘菌素B九肽或多粘菌素E七肽或多粘菌素E八肽或多粘菌素E九肽或它们的衍生物中的一种。
3.根据权利要求1所述的多粘菌素母核和一种抗生素的组合物，其特征在于，组合物可以以药学上可接受的制剂形式呈现，制剂的形式包含片剂，胶囊，注射剂，喷雾剂或其它能够被人体吸收的形式，两组分可以单独制造为不同或相同的制剂形式，也可以制造为复方。
4.根据权利要求1或2或3所述的多粘菌素母核和一种抗生素的组合物在制备用于在人体中治疗细菌感染的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的多粘菌素母核和一种抗生素的组合物在制备用于在人体中治疗细菌感染的药物中的应用，其特征在于：所述的细菌为革兰氏阴性菌。
6.根据权利要求5所述的在制备用于多粘菌素母核和一种抗生素的组合物在人体中治疗细菌感染的药物中的应用，其特征在于：所述的革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌或鲍曼不动杆菌。
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