CN105879009A - 一种用于治疗革兰氏阴性菌感染的抗菌药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种用于治疗革兰氏阴性菌感染的抗菌药物组合物，所述组合物包括：TNP‑2092和细胞膜渗透剂。其中，所述细胞膜渗透剂为多粘菌素B或多粘菌素E。本发明的一种用于治疗革兰氏阴性菌感染的抗菌药物组合物，通过TNP‑2092和细胞膜渗透剂联合使用，治疗革兰氏阴性菌感染，其抗菌活性较单独使用TNP‑2092或细胞膜渗透剂时增强，具有抗菌的协同作用，可用于治疗革兰氏阴性菌感染，包括耐药菌感染。

Description

一种用于治疗革兰氏阴性菌感染的抗菌药物组合物
技术领域
本发明属于医药化学药物组合物技术领域，尤其涉及一种用于治疗革兰氏阴性菌感染的抗菌药物组合物。
背景技术
由于抗菌素耐药性的产生，革兰阴性菌感染的治疗正面临巨大的挑战。临床上主要的致病革兰氏阴性菌包括：大肠埃希氏菌(E.coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumonia)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、嗜麦芽窄食单胞菌(S.maltophilia)、伤寒沙门菌(Salmonella Typhi)、非伤寒沙门菌(non-typhoidal Salmonella)和志贺菌属(Shigella)等。在常见医院获得性感染中，肺炎克雷伯菌是一个主要致病菌，碳氢霉烯类抗菌药物曾是治疗该菌感染的最后防线，然而在部分地区，超过一半的肺炎克雷伯感染对碳氢霉烯类药物产生耐药，这种耐药性已经播散到世界范围。在中国，碳青霉烯耐药的的肠杆菌(CRE)逐渐增多。在肠杆菌科细菌中，以肺炎克雷伯CRE最为多见，2009/2012年中国CHINET对碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌的分离率分别为2.1％、6.2％、9.3％和10.8％。
通过对含有利福霉素和/或喹诺酮耐药基因突变并同时包含有IpxC和TolC基因突变(包括单独和组合)的大肠杆菌D21的等基因菌株的研究显示，影响TNP-2092抗菌活性的因素包括：(1)以TolC为外膜通道的药物外排机制；(2)由IpxC变异引起的细胞内药物富集。基于这些结果可以假设，如果与一个能提高TNP-2092细胞内富集，或者能抑制TNP-2092外排的增效剂联合使用，TNP-2092对常见革兰氏阴性细菌的抗菌活性可以得到提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗革兰氏阴性菌感染的抗菌药物组合物。
本发明通过如下技术方案实现上述目的：
一种用于治疗革兰氏阴性菌感染的抗菌药物组合物，所述组合物包括：TNP-2092和细胞膜渗透剂；
其中，所述TNP-2092的化学名为：
(R)-3-[[[4-[1-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-8-喹嗪基)-3-吡咯烷基]环丙基](甲基)氨基]-1-哌啶基]亚氨基]甲基]-利福霉素SV(英文名：(R)-3-(((4-((1-(1-(3-carboxy-1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolizin-8-yl)pyrrolidin-3-yl)cyclopropyl)(methyl)amino)piperidin-1-yl)imino)methyl)-rifamyc in SV)，其结构式如下：
进一步的，所述组合物包括重量比为3:400-125:4的TNP-2092和细胞膜渗透剂。
进一步的，所述细胞膜渗透剂为多粘菌素B或多粘菌素E，包括这两个药物的各种可能的晶型、盐型和制剂。
进一步的，所述组合物包括重量比为3:400-125:4的TNP-2092和多粘菌素B。
进一步的，所述组合物包括重量比为3:400-25:3的TNP-2092和多粘菌素E。
上述的抗菌药物组合物在对抗革兰氏阴性菌中的应用。
进一步的，所述组合物为TNP-2092和细胞膜渗透剂的联合使用，或者为TNP-2092和细胞膜渗透剂的混合制剂。
进一步的，所述革兰氏阴性菌包括大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、伤寒沙门菌、非伤寒沙门菌和志贺菌属。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的一种用于治疗革兰氏阴性菌感染的抗菌药物组合物，通过TNP-2092和细胞膜渗透剂联合使用，治疗革兰氏阴性菌感染，其抗菌活性较单独使用TNP-2092或细胞膜渗透剂时增强，具有抗菌的协同作用，可用于治疗革兰氏阴性菌感染，包括耐药菌感染。
附图说明
图1是本发明实施例的TNP-2092和多粘菌素B药物组合物针对大肠杆菌ATCC25922菌株的棋盘法最低杀菌浓度(MBC)试验结果图；
图2是本发明实施例的TNP-2092和多粘菌素E药物组合物针对大肠杆菌ATCC25922菌株的棋盘法最低杀菌浓度(MBC)试验结果图。
具体实施方式
本发明的药物组合体外抗菌活性的测试使用的是测定最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)为终点的标准96孔板棋盘法检验平台。最初的研究主要使用大肠杆菌ATCC25922作为革兰氏阴性代表菌株。所观察到的结果与医院内的主要革兰氏阴性菌——铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍氏不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌——的相关性用类似的方法进行评估。
大肠杆菌ATCC 25922是由临床实验室标准协会(CLSI)推荐的用于MIC测试的质量控制菌株，最初是从美国品种组织培养(ATTC)存储库获得，作为革兰氏阴性致病菌的模型使用。其它的革兰氏阴性菌株，包括两株铜绿假单胞菌，两株肺炎克雷伯菌、一株鲍氏不动杆菌和一株嗜麦芽窄食单胞菌，也来自ATCC。
TNP-2092和多粘菌素B或E药物组合的最低抑菌浓度(MIC)由双试剂棋盘稀释法遵照CLSI微量肉汤稀释法药敏试验标准进行测定。为了获得每个药物组合的96孔板，需根据以下描述准备两个过度稀释板。在含0.002％(体积：体积)吐温80的经阳离子校正的Mueller Hintonation肉汤中，使用直接菌落悬液法制备足够量的含有约5×105CFU/ml细菌的培养液。加入0.2ml的上述悬液到第一块96孔板(ID-1)的第一列孔中，加0.1ml到所有剩下的孔中。加入0.2ml同样的细胞培养悬液至第二块96孔板(ID-2)的第1行孔中，加0.1ml到所有剩下的孔中。加入适当浓度的药品“化合物-1”(代表组合测试的两个药物之一)至板ID-1的第1列的每个孔。然后做整板的二倍连续稀释，每次转移换加样头，直到达到第11列孔。从第11列孔中吸出0.1ml并丢弃，第12列孔中只含细胞培养液而没有药物。接下来，适当浓度的药品“化合物-2”(代表组合测试的两个药物之二)被稀释加入至板ID-2的第1行的每个孔。然后沿板下行做二倍连续稀释，每次转移换加样头，直到第7行孔。从第7行孔中吸出0.1ml并丢弃，第8行只包含细胞培养液而没有药物。最后，从ID-1和ID-2中均转移0.05ml至第三块96孔板作为“最终MIC测试板”。这将导致2个化合物的进一步的二倍稀释，并产生两种药物的77个不同的测试组合。而由第12列孔可得到单独化合物-2的MIC，第8行孔可得到单独化合物-1的MIC。第8行和第12列的交叉处不包含药物，可作为细菌的正常生长参比。“最终MIC测试板”在35℃下静态培养18-24小时，可直观读出每个单独药物或药物组合物的MIC值。
为了测定最低杀菌浓度(MBC)，当MIC测定后，通过自动加样器将每孔的0.008ml从MIC测试板转移到加有木炭的琼脂板。转移液体小滴在生物柜中风干，然后琼脂板在35℃培养18-24小时。MBC数值定义为在18-24h内杀死99.9％以上的试验菌株，或在每0.008ml液滴中含有少于5个菌落形成单位(CFU)的最低药物浓度。
体外药物相互作用的分级抑制浓度(FIC)使用以下公式计算：
FIC＝化合物X的最低MIC(混合)/化合物X的最低MIC(单用)+化合物Y的最低MIC(混合)/化合物Y的最低MIC(单用)
分级抑菌浓度(FIC)或分级杀菌浓度(FBC)的结果可被定义为协同，叠加，无区别，或拮抗几种情况。如果没有观察到终点而不能确定MIC/MBC，为了运算目的，终点假设为大于测试范围的下一稀释度的浓度。
FIC或FBC值 解释
≤0.5 协同
＞0.5-1.0 叠加
＞1.0-≤4.0 无区别
p＞0.4 拮抗
实施例：
用两种药物组合棋盘法试验对MIC和MBC终点进行平行测定。TNP-2092、多粘菌素B和多粘菌素E在单独进行测试时对大肠杆菌ATCC 25922具有一定抗菌活性(见表1)。通过棋盘法对不同比例的TNP-2092与多粘菌素B或多粘菌素E进行药物组合测试时，若以MIC为测试终点，TNP-2092与多粘菌素B或多粘菌素E具有叠加和协同作用，若以MBC为测试终点，TNP-2092与多粘菌素B或多粘菌素E均具有明显协同作用(见表2和图1、图2)。由图1可知，TNP-2092的测试浓度区间为0.03-2μg/mL，多粘菌素B的测试区间为0.008-8μg/mL，在TNP-2092与多粘菌素B的重量比0.25:0.008至0.03:4间均观察到二者的叠加或协同作用。由图2可知，TNP-2092的测试浓度区间为0.03-2μg/mL，多粘菌素E的测试区间为0.03-32μg/mL，在TNP-2092与多粘菌素E的重量比0.25:0.03至0.03:4间均观察到二者的叠加或协同作用。因而多粘菌素B或多粘菌素E可以增强TNP-2092对大肠杆菌的活性，从而达到更好的治疗效果。
表1 TNP-2092、多粘菌素B和多粘菌素E单独使用对抗大肠杆菌ATCC 25922的MIC和MBC(μg/mL)以及MBC99.9/MIC比值
菌株 TNP-2029 多粘菌素B 多粘菌素E
大肠杆菌ATCC 25922(MIC) 0.25 2 1
大肠杆菌ATCC 25922(MBC99.9) 0.25 8 8
MBC99.9/MIC比值 1 4 8
表2 TNP-2092与多粘菌素B或多粘菌素E药物组合物对抗大肠杆菌ATCC 25922的FIC和FBC值
化合物 细胞膜渗透剂 FIC(说明) FBC(说明)
TNP-2092 多粘菌素B 0.564(叠加) 0.189(协同)
TNP-2092 多粘菌素E 0.500(协同) 0.280(协同)
针对其它革兰氏阴性菌中，多粘菌素B和多粘菌素E对TNP-2092的杀菌活性也有增效作用，结果见表3和表4。根据以MIC或MBC为终点得到的FIC或FBC数据表明，多粘菌素B和多粘菌素E与TNP-2092存在叠加或协同的杀菌作用。特别是在以MBC为终点时，TNP-2092与多粘菌素E存在明显的药物协同作用(见表4)。
表3 TNP-2092与多粘菌素B或多粘菌素E对抗多种菌株的FIC值
表4 TNP-2092与多粘菌素B或多粘菌素E对抗多种菌株的FBC值
由此可见，细胞渗透剂多粘菌素B或多粘菌素E与TNP-2092对多种革兰氏阴性菌具有协同抗菌活性，通过与多粘菌素B或多粘菌素E联合使用，TNP-2092对革兰氏阴性菌的抑菌和杀菌活性明显提高，从而达到治疗革兰氏阴性菌感染的目的。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种用于治疗革兰氏阴性菌感染的抗菌药物组合物，所述组合物包括：TNP-2092和细胞膜渗透剂；
其中，所述TNP-2092的化学名为：
(R)-3-[[[4-[1-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-8-喹嗪基)-3-吡咯烷基]环丙基](甲基)氨基]-1-哌啶基]亚氨基]甲基]-利福霉素SV，其结构式如下：
2.根据权利要求1所述的一种用于治疗革兰氏阴性菌感染的抗菌药物组合物，其特征在于：所述组合物包括重量比为3:400-125:4的TNP-2092和细胞膜渗透剂。
3.根据权利要求1所述的一种用于治疗革兰氏阴性菌感染的抗菌药物组合物，其特征在于：所述细胞膜渗透剂为多粘菌素B或多粘菌素E。
4.根据权利要求3所述的一种用于治疗革兰氏阴性菌感染的抗菌药物组合物，其特征在于：所述组合物包括重量比为3:400-125:4的TNP-2092和多粘菌素B。
5.根据权利要求3所述的一种用于治疗革兰氏阴性菌感染的抗菌药物组合物，其特征在于：所述组合物包括重量比为3:400-25:3的TNP-2092和多粘菌素E。
6.权利要求1-5任一项所述的抗菌药物组合物在对抗革兰氏阴性菌中的应用。
7.根据权利要求6所述的抗菌药物组合物在对抗革兰氏阴性菌中的应用，其特征在于：所述组合物为TNP-2092和细胞膜渗透剂的联合使用，或者为TNP-2092和细胞膜渗透剂的混合制剂。
8.根据权利要求6所述的抗菌药物组合物在对抗革兰氏阴性菌中的应用，其特征在于：所述革兰氏阴性菌包括大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、伤寒沙门菌、非伤寒沙门菌和志贺菌属。
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