CN109464673A - 利福霉素-喹嗪酮偶联分子及其盐的应用和制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种利福霉素‑喹嗪酮偶联分子及其药学上可接受的盐在制备治疗生物膜感染的药物中的应用，该利福霉素‑喹嗪酮偶联分子具有式I所示结构：本发明还提供了一种用于治疗生物膜感染的药物制剂，其药用组分包括式I所示的利福霉素‑喹嗪酮偶联分子及其药学上可接受的盐。本发明的利福霉素‑喹嗪酮偶联分子及其药学上可接受的盐，尤其是双钠盐，以及制备得到的药物制剂能够有效治疗人体包括静脉导管、人工心脏瓣膜、人造血管、整形外科植入物、骨折固定和人工关节感染相关的生物膜感染。

Description

利福霉素-喹嗪酮偶联分子及其盐的应用和制剂
技术领域
本发明涉及一种利福霉素-喹嗪酮偶联分子及其盐的应用和制剂，属于医药技术领域。
背景技术
医疗器械相关生物膜感染是当前抗感染领域最迫切的未满足的需求之一。随着人口的老龄化和假体植入手术的增加，与之相关的生物膜感染的发病率正处于快速增长阶段。据统计，美国在2010年进行了约100万例髋关节或膝关节植入手术，预计2030年这类手术将增加到400万例，加强感染预防措施并未明显降低发病率，相反从2001年到2009年髋关节植入术感染率反而从1.99％升高到2.18％，膝关节植入术感染率从2.05％增加到2.18％。在中国，人工关节植入手术也从2013年的28万例增加至2014年的40万例，处于快速增长阶段。生物膜感染的治疗非常困难，一般需要通过手术取出假体并伴随长期抗菌素治疗，导致患者的巨大痛苦和庞大的医疗费用。在美国，每例人工关节感染的平均治疗费用高达10万美元以上。对于早期感染(关节植入后30天内或感染症状出现3周内)，如果是无窦道并且人工关节稳固的患者，美国感染病协会(Infectious Diseases Society of America，IDSA)发表的诊治指南建议对患者实施清创、抗菌素治疗和人工关节保留(Debridement，Antibiotics and Implant Retention，DAIR)的策略，然而这一策略的有效率目前只有30-50％；而其他的患者则必需进行一步或两步人工关节的置换(修复)手术。对于某些病人，置换手术已经无法实施，截肢则成为了最后的治疗手段。除了人工关节外，还有许多其它类型医疗器械相关的生物膜感染如中心静脉导管、人工心脏瓣膜、骨折修复固定、人造血管植入和心脏起搏器感染等，目前均缺乏有效的治疗手段。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷和临床治疗上存在的尚未满足的重大需求，本发明的目的是提供一种利福霉素-喹嗪酮偶联分子及其盐的应用和制剂，利福霉素-喹嗪酮偶联分子及其药学上可接受的盐的制剂能够有效治疗生物膜感染。
本发明的目的是通过如下方案实现的：
一种利福霉素-喹嗪酮偶联分子及其药学上可接受的盐在制备治疗生物膜感染的药物中的应用，该利福霉素-喹嗪酮偶联分子具有式I所示结构：
上述的应用中，所述利福霉素-喹嗪酮偶联分子的药学上可接受的盐可以是其碱金属盐或碱土金属盐，如钾盐、钠盐、双钾盐、双钠盐、钠钾盐等；优选的，所述利福霉素-喹嗪酮偶联分子的药学上可接受的盐为利福霉素-喹嗪酮偶联分子的双钠盐。
上述的应用中，优选的，所述利福霉素-喹嗪酮偶联分子的双钠盐为式I所示的利福霉素-喹嗪酮偶联分子与碳酸钠或氢氧化钠反应后、加入甲醛次硫酸钠反应制备得到的。
上述的应用中，将碳酸钠或氢氧化钠替换成其他金属的对应的盐或碱，甲醛次硫酸钠替换成其他金属的有机盐，可以得到其他利福霉素-喹嗪酮偶联分子的药学上可接受的盐。
上述的应用中，优选的，在制备得到利福霉素-喹嗪酮偶联分子的盐时，控制反应液的pH值为7-11。在制备过程中，用NaOH原位形成双钠盐的这种转化是缓慢的溶出过程，可能导致杂质的增加。降解产物是由碱诱导并且是pH依赖性的，pH值越高，降解的量越大。所以这里的PH值的设定能够最大限度地合成双钠盐、又能够最大限度地降低降解。
上述的应用中，优选的，所述生物膜感染包括使用医疗器械、由细菌引起的生物膜感染。
上述的应用中，优选的，所述生物膜感染包括静脉导管感染、人工心脏瓣膜感染、人造血管感染、整形外科植入物感染、骨折固定感染和人工关节感染中的一种或几种的组合。
上述的应用中，优选的，所述细菌包括凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、短小棒状杆菌、大消化链球菌、梭形杆菌、梭状芽孢杆菌、类杆菌、甲氧西林敏感和/或甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌中的一种或几种的组合。
根据上述的应用，本发明还提供一种具体的应用形式，即一种用于治疗生物膜感染的药物制剂，其药用组分包括式I所示的利福霉素-喹嗪酮偶联分子及其药学上可接受的盐。
这里的生物膜感染包括静脉导管感染、人工心脏瓣膜感染、人造血管感染、整形外科植入物感染、骨折固定感染和人工关节感染中的一种或几种的组合。引起这里的生物膜感染的细菌包括甲氧西林敏感和/或甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌或凝固酶阴性葡萄球菌，链球菌属，肠球菌属，厌氧菌例如短小棒状杆菌、大消化链球菌、梭形杆菌属、梭状芽孢杆菌属和类杆菌属。
上述的药物制剂中，优选的，该药物制剂制剂类型包括喷剂、气雾剂、注射剂、酊剂、膏剂、粉针剂或贴剂。
上述的药物制剂中，优选的，每单位的所述药物制剂中包含如下原料组分：
式I所示的利福霉素-喹嗪酮偶联分子及其药学上可接受的盐100-105mg，甘露醇60-80mg，甲醛次硫酸钠2-6mg，聚山梨酯80 0.1-1mg，无水乙醇4-10μL，氢氧化钠调节PH9.5-10，水3-10.5mL。
本发明还提供一种用于治疗人体生物膜感染的药物组合，其有效组分包括式I所示的利福霉素-喹嗪酮偶联分子及其药学上可接受的盐。
上述的药物组合中，有效组分还可以是抗菌药物，例如利福平、左氧氟沙星、氟喹诺酮和加替沙星等。
本发明的突出效果为：
本发明的利福霉素-喹嗪酮偶联分子及其药学上可接受的盐，尤其是双钠盐，以及制备得到的药物制剂能够有效治疗人体包括静脉导管、人工心脏瓣膜、人造血管、整形外科植入物、骨折固定和人工关节感染相关的生物膜感染。
附图说明
图1是实施例5中，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I对检测的野生菌，利福平耐药菌和氟喹诺酮耐药金葡菌生物膜感染的量效关系对比图；
图2是实施例5中，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和参照试剂处理四种金黄色葡萄球菌24小时造成的平均log10 CFU的减少对比图；
图3a是实施例5中，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和利福平+替加环素混合物造成的金葡菌CB969株生物膜平均log10 CFU的减少对比图；
图3b是实施例5中，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和利福平+替加环素混合物造成的金葡菌CB969株生物膜平均log10耐药CFU的对比图；
图4是实施例6中，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和对照试剂对表皮葡萄球菌CB191菌落生物膜处理24小时生成的平均Log10 CFU变化图；
图5是实施例6中，4μg/mL利福霉素-喹嗪酮偶联分子I或对照试剂对表皮葡萄球菌CB191菌落生物膜处理24小时生成的平均Log10 CFU的减少对比图；
图6是实施例6中，4μg/mL利福霉素-喹嗪酮偶联分子I或对照试剂对表皮葡萄球菌CB191菌落生物膜处理24小时生成的平均Log10耐药CFU对比图。
图7是实施例7中，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和对照抗生素对大鼠野生金葡菌CVC感染模型治疗4天后的log10CFU变化对比图；
图8是实施例9中，在恒流量反应系统中利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和对照药物治疗野生型表皮葡萄球菌CB191(ATCC#35984)，24小时的结果比较图；
图9是实施例9中，在恒流量反应系统中利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和对照药物治疗野生型表皮葡萄球菌CB191(ATCC#35984)，24小时的耐药性的发展对比图；
图10a是实施例9中，在恒流量反应系统中利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和对照药物治疗野生型表皮葡萄球菌CB191(ATCC#35984)72小时试验周期中反弹生长对比图；
图10b是实施例9中，在恒流量反应系统中利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和对照药物治疗野生型表皮葡萄球菌CB191(ATCC#35984)72小时试验周期中耐药发展对比图；
图11a是实施例9中，在恒流量反应系统中利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和对照药物治疗表皮葡萄球菌CB1103(ParCS80F)72小时试验周期中反弹生长对比图；
图11b是实施例9中，在恒流量反应系统中利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和对照药物治疗表皮葡萄球菌CB1103(ParCS80F)72小时试验周期中耐药发展对比图；
图12是实施例10的利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和对照药物处理野生型金黄色葡萄球菌CB192 14天结果对比图；
图13是实施例10利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和对照药物处理野生型金黄色葡萄球菌CB192的时间曲线对比图；
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
本实施例提供一种利福霉素-喹嗪酮偶联分子的双钠盐及其制备方法。该利福霉素-喹嗪酮偶联分子的双钠盐的制备方法如下：
将式I所示的利福霉素-喹嗪酮偶联分子(游离酸，丙酮结晶)(115mg，0.095mmol)置于圆底烧瓶中，在室温下加入乙醇(0.2mL，无水或USP级)混合均匀，加入0.22mL 1M碳酸钠溶液，混合物搅拌5分钟，用4.5mL HPLC水(或USP级无菌水)稀释，搅拌30分钟或直至搅拌均匀，加入甲醛次硫酸钠(HOCH2SO2Na·2H2O)(1.2mg)，搅拌5分钟，过滤均相溶液。滤液放置在干冰/丙酮浴中，于氮气下放置30分钟。冷冻固体用真空冷冻干燥器在33×10e-3mBar，温度-52℃下过夜冻干，得到蓬松的橙色固体(约137mg，收率＞98％，含量为82.7％)。即为利福霉素-喹嗪酮偶联分子的双钠盐。该双钠盐在无菌水中的溶解度大于20mg/mL。水溶液的pH值为10.3。(注意：2.2当量的碳酸钠是必需的，较低的量不足以完全转化为利福霉素-喹嗪酮偶联分子的双钠盐。碳酸氢钠是副产物，可以保持高的pH值。)
实施例2
本实施例提供一种利福霉素-喹嗪酮偶联分子的双钠盐及其制备方法。该利福霉素-喹嗪酮偶联分子的双钠盐的制备方法如下：
将式I所示的利福霉素-喹嗪酮偶联分子(游离酸，丙酮结晶)(172mg，0.14mmol)置于圆底烧瓶中，在室温下加入乙醇(0.4mL，无水或USP级)，搅拌混合均匀，搅拌下缓慢加入0.1N氢氧化钠溶液2.8mL，将溶液pH值控制在9.5-10.5之间，混合物搅拌15分钟，并用2.3mLHPLC水(或USP级无菌水)稀释，搅拌15分钟或直至搅拌均匀，加入甲醛次硫酸钠(HOCH2SO2Na·2H2O)(1.7mg)，搅拌5分钟，过滤均相溶液。滤液放置在干燥的干冰/丙酮浴中，在氮气下放置30分钟。冷冻固体用真空冷冻干燥器在33×10e-3mBar，温度-52℃下过夜冻干，得到蓬松的橙色固体(约165mg，回收率90％，含量为96％)。即为利福霉素-喹嗪酮偶联分子的双钠盐。由此制备的钠盐在无菌水中的溶解度大于20mg/mL。
对实施例1、2得到的利福霉素-喹嗪酮偶联分子的双钠盐进行稳定性分析。
利福霉素-喹嗪酮偶联分子是一种几乎不溶于水的酸。在制剂制备过程中，用1NNaOH原位形成双钠盐。结晶原料药很难转化为双钠盐，因为这种转化是缓慢的溶出过程，可能导致杂质的增加。降解产物是由碱诱导并且是pH依赖性的，pH值越高，降解的量越大。根据配方中添加的NaOH的速率和用量，对增强原料药的溶解性并限制降解量进行研究。同时需要进行pH值与降解的研究。利福霉素-喹嗪酮偶联分子光稳定，在温度大于60℃时，热不稳定；当暴露于空气中，利福霉素-喹嗪酮偶联分子被缓慢氧化，抗坏血酸和甲醛次硫酸钠可以抑制其在溶液中的氧化。在高湿度45℃下加热时，利福霉素-喹嗪酮偶联分子的双钠盐在6天内有20％的分解。但用1％甲醛次硫酸钠稳定时，其分解受到很大抑制。降解是空气氧化的结果，主要降解物为醌型。利福霉素-喹嗪酮偶联分子的双钠盐在室温下贮存6天，分解率为2％；在4℃储存6天，分解率为1％。
实施例3
本实施例提供利福霉素-喹嗪酮偶联分子及其药学上可接受的盐在制备治疗生物膜感染的药物中的应用，作为一种制剂的有效成分，该制剂为注射或输液用粉针剂。
该粉针剂在静脉输液给药前，向该粉针剂中的内容物加入5毫升注射用水溶解，可用于注射；或者再用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释，进行输液。
本实施例的粉针剂为10mL冻干小瓶(利福霉素-喹嗪酮偶联分子100mg/瓶)，小瓶单元包含如下原料组分：
利福霉素-喹嗪酮偶联分子的双钠盐100mg(利福霉素-喹嗪酮偶联分子的双钠盐为实施例1或2所制得；填充重量为95％-105％的理论填充重量)，甘露醇65-70mg，甲醛次硫酸钠2.1-2.3mg(甲醛次硫酸钠以二水合形式存在，该配方含有0.5mg/mL的甲醛次硫酸钠)，聚山梨酯80 0.30-0.35mg，无水乙醇0-7μL(无水乙醇用以溶解聚山梨酯80，可以不使用无水乙醇，根据生产设备进行调整)，氢氧化钠调节pH 9.5-10.5，注射用水3.5mL(3.5mL的理论填充体积包括5％的过量，实际填充体积可以根据生产过程中利福霉素-喹嗪酮偶联分子的含量进行调整)。
本实施例的利福霉素-喹嗪酮偶联分子的冻干粉针剂，用于抗感染，是通过如下工艺步骤制备得到的：
在符合规范的洁净区内将甘露醇溶解于注射用水中，加入甲醛次硫酸钠，再加入用无水乙醇溶解的聚山梨酯80，加入利福霉素-喹嗪酮偶联分子I，混合搅拌10分钟，得到第一溶液；
将第一反应液用氢氧化钠调节pH 9.5-10.5，然后搅拌直到完全溶解，定容到10mL，得到第二溶液；
将第二溶液过滤，测定利福霉素-喹嗪酮偶联分子的浓度，调整其含量为100mg/10mL，低压冻干，即得到利福霉素-喹嗪酮偶联分子的冻干粉针剂。
实施例4
本实施例提供利福霉素-喹嗪酮偶联分子的制剂在制备治疗体外形成的菌落生物膜感染的抗菌药物中的应用。
材料和方法：研究药物为式I所示的利福霉素-喹嗪酮偶联分子按实施例3的方法得到的制剂(简称利福霉素-喹嗪酮偶联分子I)。由丹诺医药提供，并在-20℃下储存。对照化合物由商业途径采购得到。将金黄色葡萄球菌CB192(ATCC#6538)菌落生物膜预培养24小时之后，用试验药物处理24小时，用常规方法进行菌落生物膜分析。并通过处理后的生物膜在含相同浓度试验药物的琼脂上的生长情况，来跟踪生物膜对药物耐药性的发展。
结果：在对已经形成的金黄色葡萄球菌CB192菌落生物膜的24小时处理中，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I在4和16μg/mL浓度时分别造成1.6和1.9 log10CFU的减少(表1)，与参比试剂比具有更好的抗生物膜药效。在处理期间，即使是在4和16μg/mL时，利福平仍产生大量利福平耐药突变菌(表2)。相反，在相同条件下没有观察到对利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和其他对照试剂耐药性的发展。因此，与利福平不同，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I在其杀伤细菌的有效浓度范围内可抑制细菌耐药性的发展。
根据所检测的抗生素杀死在生物膜状态下金黄色葡萄球菌的相对药效，本发明实施例中的利福平、利奈唑胺、苯唑西林、万古霉素、阿奇霉素和环丙沙星的数据与其它体外抗葡萄球菌生物膜活性的试验结果基本一致。大多数研究中得出的一致结论是，利福霉素类抗生素对比其他抗生素类具有更优异的抗生物膜活性。这些活性可能反映了在体外生物膜的发育、维持和/或成熟中DNA持续转录的关键作用，以及其中RNA聚合酶的重要作用。此外，利福霉素类抗生素对预先形成的生物膜中的高效渗透也有助于其活性的提高。将利福平与二级抗生素联合给药提供了对某些类型的留置医疗设备生物膜相关感染的有效治疗方案，其中利福平组分可能是主要功效成分，而二级抗生素可用于消除利福平耐药菌株。
综上所述，在本实施例所用的实验条件下，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I优于分别作用于单独靶向(RNA聚合酶或II型DNA拓扑异构酶)的利福霉素或氟喹诺酮类抗生素，其在杀灭药效和预防细菌耐药性方面提供了更好的综合效果。这些数据为利福霉素-喹嗪酮偶联分子I在治疗金黄色葡萄球菌引起的生物膜相关感染中的潜在用途提供了证据。
表1使用利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和参比试剂处理24小时的金黄色葡萄球菌CB192菌落生物膜(预培养24小时)的平均Log10减少值
表2使用利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和参比试剂处理24小时的金黄色葡萄球菌CB192菌落生物膜(预培养24小时)的平均Log10耐药CFU
实施例5
本实施例提供利福霉素-喹嗪酮偶联分子在治疗人体生物膜感染中的应用。
本实施例使用式I所示利福霉素-喹嗪酮偶联分子对金黄色葡萄球菌CB192(ATCC#6538)衍生的具有特异性利福霉素和/或氟喹诺酮耐药突变菌株体外形成的菌落生物膜的抗菌活性。
材料和方法：研究药物为利福霉素-喹嗪酮偶联分子I或实施例1-3中制备的制剂。实验显示实施例1-3中利福霉素-喹嗪酮偶联分子的药学上可接受的盐制备的制剂，尤其是双钠盐的制剂在体内会先蜕变成分子形式I所示的利福霉素-喹嗪酮偶联分子。
对照化合物由商业途径采购得到。四个等基因金黄色葡萄球菌菌株包括野生型菌株CB0192(ATCC#6538)、利福霉素耐药株CB0785(rpoBHis481Tyr变异)，氟喹诺酮耐药株CB0969(parCSer80Phe和gyrASer84Leu变异)和利福霉素和氟喹诺酮双耐药株CB0974(rpoBHis481Tyr，parCSer80Phe和gyrASer84Leu变异)。
培养24小时使金黄色葡萄球菌CB0785、CB0969或CB0974菌落形成生物膜，并用试验试剂处理24小时，进行菌落生物膜分析。将处理过的生物膜样品置于含有相同试剂和浓度的琼脂上，得到耐药性的发展。野生型菌株CB0192(ATCC#6538)的数据来自实施例4。对所有四株菌株进行检测的试剂包括利福霉素-喹嗪酮偶联分子I、环丙沙星、加替沙星和利福平。为研究CB0969菌株，利福平+加替沙星和利福平+环丙沙星混合物均以1∶1重量比混合(例如，4g/mL利福平+4g/mL加替沙星)。
结果：分别对四个等基因耐药金黄色葡萄球菌菌株进行了对利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和利福霉素(利福平)和氟喹诺酮(环丙沙星和加替沙星)的抗生物膜药效测定。结果显示利福霉素-喹嗪酮偶联分子I对检测的野生菌，利福平耐药菌和氟喹诺酮耐药金葡菌生物膜有良好的量效关系(见图1，表3)。在4g/mL治疗浓度下，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I对每个等基因菌株都造成了比对照药物更多的log10CFU减少(图2)。即使在4和16g/mL下，利福平也会导致耐药突变体的快速增长，而利福霉素-喹嗪酮偶联分子I没有发生这种情况。与利福平不同而与其他测试的对照试剂一样，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I在有效的浓度下可以防止细菌耐药性产生(图3、图4所示)。
表3：检测试剂对四种金葡菌的平均log10CFU减少量
实施例6
本实施例提供利福霉素-喹嗪酮偶联分子在治疗细菌生物膜感染中的应用。
本实施例揭示了利福霉素-喹嗪酮偶联分子和相关试剂对表皮葡萄球菌ATCC#35984形成的体外菌落生物膜的抗菌活性。
材料和方法：研究药物为利福霉素-喹嗪酮偶联分子I或实施例1-3中制备的制剂。由丹诺医药提供，并在-20℃下储存。对照化合物由商业途径采购得到。实验显示实施例1-3中利福霉素-喹嗪酮偶联分子的药学上可接受的盐制备的制剂，尤其是双钠盐的制剂在体内会先蜕变成分子形式I所示的利福霉素-喹嗪酮偶联分子。
表皮葡萄球菌ATCC#35984菌株，即本实施例中的CB191，用于本实施例中的生物膜研究。将CB191预培养24小时形成菌落生物膜，然后用试验试剂处理24小时。在含有相同浓度的试验试剂琼脂上，通过跟踪处理过的生物膜样品得到处理后耐药性的发展。
结果：在对已经形成的表皮葡萄球菌CB191菌落生物膜的24小时处理中，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I显示出比对照试剂更强的量效关系(表4，图4)。在4μg/mL浓度时造成3.2log10CFU的减少，抗生物膜药效上明显强于于与参比试剂(表4，图5)。在处理期间，即使是在4和16μg/mL时，利福平仍产生大量(＞4.6log10 CFU)的利福平耐药突变体(表5，图6)。相反，在相同条件下没有观察到对利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和其他对照试剂耐药性的发展。因此，与利福平不同，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I在其杀伤细菌的有效浓度范围内可抑制表面金葡菌耐药性的发展。
表4：利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和对照试剂对表皮葡萄球菌CB291菌落生物膜处理24小时造成的平均Log10 CFU的减少
表5：利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和对照试剂对表皮葡萄球菌CB191菌落生物膜处理24小时生成的平均Logl0耐药CFU
实施例7
本实施例提供了利福霉素-喹嗪酮偶联分子在治疗生物膜感染中的应用。
本实施例使用大鼠静脉导管模型，验证利福霉素-喹嗪酮偶联分子I对大鼠中心静脉导管(Central Venous Catheter，CVC)感染模型的疗效。
本实施例建立了一种稳定的慢性中心静脉导管感染和药效大鼠模型，用于评价抗菌药物对医疗器械相关血管内细菌感染的体内疗效。所使用的细菌是可形成生物膜上的等基因金黄色葡萄球菌组。野生型菌株为CB192(ATCC#6538)，其两个等基因衍生物为耐利福平菌株的CB785株(rpoBH481Y)和耐氟喹诺酮菌株的CB969株(gyrAs84L，parCs80F)。
结果：在感染后3天开始每日两次静脉注射。对野生型菌株CB192，每日两次10mg/kg静脉注射7天后的平均log减少量分别为利福平3.3和利福霉素-喹嗪酮偶联分子I 3.5，而同时进行的其他6种对照抗生素(加替沙星、万古霉素、达托霉素、环丙沙星、阿奇霉素和利奈唑胺)的治疗效果均很低(log减少量＜0.8)(如表6所示)。值得注意的是，在4天、每天两次的静脉注射处理后，只有利福平或利福霉素-喹嗪酮偶联分子I治疗可以减少导管相关的细菌量达到或接近2.09log10CFU/导管的检出低限(图7)。虽然在10mg/kg静脉注射利福平处理后2天和4天内检测到自发的体内利福平耐药变异体(如表7所示)，但在利福霉素-喹嗪酮偶联分子I处理利福平敏感菌感染后没有检测到利福平耐药菌。与利福平耐药菌株CB785相应升高的MIC一致，10mg/kg的利福平和利福霉素-喹嗪酮偶联分子I对利福平耐药菌株CB785形成的CVC感染无效(log减少＜0.3)。对高度氟喹诺酮类耐药菌株CB969形成的CVC感染，10mg/kg的利福平和利福霉素-喹嗪酮偶联分子I处理仍然有效(log减少2.8-3.1)，而10mg/kg加替沙星是无效的。
总之，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I对野生型和氟喹诺酮耐药的金黄色葡萄球菌导管相关感染的体内药效在该模型中与利福平相似，但在利福霉素-喹嗪酮偶联分子I处理后未检测到利福平耐药变异体。这些结果表明，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I处理血管内装置相关葡萄球菌感染具有的应用潜力。
表6：利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和对照抗生素7天治疗对大鼠中心静脉导管金黄色葡萄球菌感染模型的平均log10CFU减少
a通过尾静脉每天两次注射给药，*为口服给药。
表7：10mg/mL利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和对照抗生素治疗大鼠中心静脉导管野生和耐药金葡菌感染的平均log10 CFU的变化
*：通过尾静脉每天两次注射给药。
实施例8
本实施例提供利福霉素-喹嗪酮偶联分子I与临床使用的氟喹诺酮+利福平治疗耐甲氧西林和氟喹诺酮耐药金黄色葡萄球菌实验性心内膜炎的疗效比较。
菌株：金黄色葡萄球菌MRSA 67/0用于本实施例心内膜炎模型的建立。
动物模型：本实施例所述实验性主动脉瓣细菌性心内膜炎模型是在新西兰白兔中建立
研究药物：为利福霉素-喹嗪酮偶联分子I或实施例1-3中制备的制剂。由丹诺医药提供，并在-20℃下储存。对照化合物或制剂由商业途径采购得到。
结果：与未经处理的对照相比，在治疗结束后和3天复发后，用利福霉素-喹嗪酮偶联分子I(40mg/kg，静脉注射，每天两次共3天)治疗均降低了三种组织中金黄色葡萄球菌密度。利福霉素-喹嗪酮偶联分子I在心脏组织产生＞5log减少，肾脏3-4log减少和脾脏2.4-2.9log减少(如表8所示)。结果与对照动物的细菌密度相比有统计学意义(p＝0.002-0.04)，特别是对复发组。
表8：利福霉素-喹嗪酮偶联分子I与氟喹诺酮+利福平治疗对耐甲氧西林和氟喹诺酮耐药金黄色葡萄球菌实验性心内膜炎各个组织平均CFU的影响
这些结果表明，与左氧氟沙星+利福平或环丙沙星+利福平相比，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I在所有三种组织中均有最佳的降低金黄色葡萄球菌密度的效果。在本模型中使用的当前剂量方案中，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I在心脏组织中对甲氧西林耐药和氟喹诺酮耐药金黄色葡萄球菌的滴度产生＞5log减少。利福霉素-喹嗪酮偶联分子I、利福平、环丙沙星和左氧氟沙星对金黄色葡萄球菌(CB1834)的最低抑菌浓度分别为0.03、0.015、8和2μg/mL(数据未显示)。除了观察到利福霉素-喹嗪酮偶联分子I对心脏组织的疗效外，治疗的动物肾脏和脾脏中的细菌计数减少了3-4log。
MRSA的患病率和这些对氟喹诺酮类耐药的菌株的比例对单剂使用或与另一种药物联合治疗葡萄球菌心内膜炎有直接的影响。利福霉素-喹嗪酮偶联分子I已被证明对氟喹诺酮类药物敏感或耐药的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的心内膜炎有效。
实施例9
本实施例提供利福霉素-喹嗪酮偶联分子在滴流反应器模型中的抗生物膜药效研究。
研究药物：为利福霉素-喹嗪酮偶联分子I或实施例1-3中制备的制剂。由丹诺医药提供，并在-20℃下储存。对照化合物或制剂由商业途径采购得到。
菌株：所用菌株包括表皮葡萄球菌CB191(ATCC#35984)，表皮葡萄球菌CB1038(利福平耐药，rpoB H481Y变异)，表皮葡萄球菌CB1106(氟喹诺酮耐药，grlAS80F和gyrAS84Y变异)。最低抑菌浓度(MIC)测试依据CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute)推荐指南进行操作。
静态或恒定滴流装置：采用本领域常用的20格滴流反应器。
结果：用恒定滴流生物膜系统研究了利福霉素-喹嗪酮偶联分子I、利福平、两种氟喹诺酮类药物和利福平+环丙沙星鸡尾酒方案对表皮葡萄球菌生物膜的药效。评估包括生物膜的48小时生长，然后用研究药物进行24小时治疗，或者用48小时无药物反弹阶段进行72小时疗程治疗。用野生型表皮葡萄球菌CB191和含有对一些喹诺酮类药物敏感性降低的在ParCS80F核苷酸取代的等基因耐药衍生物进行了72小时的时间杀菌实验。
对于野生型表皮葡萄球菌CB191的24小时治疗，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I优于所有对照药物，包括利福平+环丙沙星鸡尾酒疗法。特别在利福霉素-喹嗪酮偶联分子1分别以1μg/mL和4μg/mL剂量给药时，总的Log10CFU/cm2减少分别为3.33和4.84。相比之下，其他单一治疗包括利福平(剂量为4μg/mL)、环丙沙星(剂量为4μg/mL)或加替沙星(剂量为2μg/mL)导致log10CFU/cm2降低1.9至2.7范围。此外，利福平处理导致利福平耐药变异体的快速选择和生长，使得在处理结束时，基本上100％的生物膜群体对测试药物具有耐药性。相反，其它测试药物没有观察到明显的耐药发展。当以鸡尾酒形式进行试验时，利福平(4μg/mL)加环丙沙星(4μg/mL)比单独使用利福平或环丙沙星更能减少生物膜的活菌数，可能反映了该混合物抗耐药性的改善。在剂量为4μg/mL时，利福平+环丙沙星鸡尾酒疗法的总体抗生物膜药效(平均CFU/cm2减少3.18)仍低于利福霉素-喹嗪酮偶联分子I(平均CFU/cm2减少4.84)(如表9，图8和图9所示)。
在72h对野生型表皮葡萄球菌CB191时间-杀菌研究中，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I优于利福平，并且显示出与环丙沙星、加替沙星或由利福平加环丙沙星组成的鸡尾酒等同或更好的整体抗生物膜药效。利福霉素-喹嗪酮偶联分子I、环丙沙星和加替沙星治疗第3天(24h治疗)的CFU/cm2减少分别为6.08、5.16和6.21。当在利福霉素-喹嗪酮偶联分子I、环丙沙星或加替沙星处理的样品各自的CLSI耐药折点进行筛选时，未检测到显著的治疗耐药性(如表10，图10所示)。
在治疗结束时，用利福霉素-喹嗪酮偶联分子I处理72小时或利福平加环丙沙星鸡尾酒处理的生物膜在无药物试验中恢复(反弹)48小时，然后再次取样，以观察其耐药性和存活性。在这些研究中，用利福平加环丙沙星鸡尾酒处理的生物膜在除去抗生素后显示出活性计数的快速和显著增加，而利福霉素-喹嗪酮偶联分子I处理的样品没有显示出活性计数的任何显著增加。在任何反弹样品中未观察到对利福霉素-喹嗪酮偶联分子I、利福平或环丙沙星的耐药性(如图11所示)。
总的来说，这些组合的滴流生物膜数据表明，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I处理的生物膜显示出延长的后抗生素效应，这于单剂量利福霉素和喹诺酮类药物所观察到的不同，这种影响不能简单地用良好的耐药特性来解释。
这些研究证实了多功能药物利福霉素-喹嗪酮偶联分子I在治疗临床葡萄球菌生物膜感染中具有的潜在应用。
表9：在恒流量反应系统中利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和对照药物治疗野生型表皮葡萄球菌CB191(ATCC#35984)72小时实验期(包括48小时无药期)造成的平均log10总数，log10减少数和耐药CFU/cm2
表10：在恒流量反应系统中利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和对照药物治疗喹诺酮耐药表皮葡萄球菌CB1103(ParCS80F)72小时实验期(包括48小时无药期)造成的平均log10总数，log10减少数和耐药CFU/cm2
实施例10
本实施例提供利福霉素-喹嗪酮偶联分子在治疗生物膜感染中的应用。
本实施例检测利福霉素-喹嗪酮偶联分子I对皮下生物膜植入感染小鼠模型的药效。
研究药物和材料：为利福霉素-喹嗪酮偶联分子I或实施例1-3中制备的制剂。由丹诺医药提供，并在-20℃下储存。对照化合物或制剂由商业途径采购得到。
菌株：所用细菌为金黄色葡萄球菌菌株。野生型CB192(ATCC#6538)，其两个等基因耐药衍生物CB785(利福平耐药rpoBH481Y)和CB969(氟喹诺酮耐药gyrAS84L/parCS80F)。
试验动物：本实施例使用5-6周龄BALB/c小鼠。试验期间小鼠可以自由进食/饮水，所有操作符合研究动物使用和护理委员会(IACUC)指南。
结果：所使用的细菌是形成生物膜的等基因金黄色葡萄球菌。野生型菌株为CB192(ATCC#6538)，其两个等基因耐药衍生物为利福平耐药菌株CB785(rpoBH481Y)和氟喹诺酮耐药菌株CB969(gyrAS84L，parCS80F)。三株菌株在体内均表现出非常相似的生长动力学，特氟隆植入物相关平均值在感染后7天和21天分别为6.6-6.7和7.1-7.2log10 CFU/植入物。
通过在感染后7天每日两次腹腔注射给药来评估利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和4种对照抗生素的药效。针对野生型菌株CB192，以25mg/kg每天两次腹腔注射利福平给药至少7天，观察到皮下感染部位的细菌细胞的显著减少。25mg/kg单药治疗14天后，Log减少分别为万古霉素-0.1、达托霉素0.7、加替沙星1.7、利福平2.1、利福霉素-喹嗪酮偶联分子I5.0。25mg/kg利福平+25mg/kg加替沙星的联合治疗也显示Log下降5.0。对于野生型菌株，只有利福平+加替沙星的联合治疗或利福霉素-喹嗪酮偶联分子I的单一治疗将细菌量降低到或接近检测低限(表11，图12)。在时间-杀菌研究中，加替沙星治疗7天后的Log减少为0.8，利福平为2.2，利福平+加替沙星联合治疗为2.6，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I为4.0(图13所示)。然而，在长期的利福平单药治疗后，大量自发耐药利福平细菌持续出现，从而限制了其有效性。相比之下，在25mg/kg利福霉素-喹嗪酮偶联分子I单药治疗以及25+25mg/kg利福平+加替沙星联合治疗后，未检测到利福平耐药变异体。对CB192感染的14天治疗的量效关系研究进一步表明，加替沙星需要25mg/kg，利福平需要10mg/kg，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I需要10mg/kg，利福平+加替沙星联合治疗需要10+10mg/kg。同时，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I需要10mg/kg来显著抑制体内利福平耐药性出现，而利福平+加替沙星联合治疗需要10+10mg/kg来抑制。此外，利福霉素-喹嗪酮偶联分子I单药治疗或利福平+加替沙星联合治疗是清除大多数植入物中细菌的唯一方法(16个利福霉素-喹嗪酮偶联分子I治疗的植入物中15个检测到＜2.09log10 CFU，30个利福平+加替沙星治疗植入物中18个检测到＜2.09log10 CFU)。
对耐药细菌感染的治疗研究中，对利福平耐药株CB785，利福平单药治疗无效，而单用利福霉素-喹嗪酮偶联分子I和利福平+加替沙星的联合治疗效果比野生型菌株活性低(CB785 LogCFU分别降低2.5和3.6)。对氟喹诺酮耐药菌株CB969单用加替沙星治疗无效，而单用利福霉素-喹嗪酮偶联分子I治疗和利福平+加替沙星联合治疗有效(CB969Log分别减少4.0和2.0)。虽然利福平明显能有效地降低该模型中的敏感细菌的CFU，但其疗效受到长期治疗期间自发性利福平耐药变异体的持续出现和扩增的限制。总体而言利福霉素-喹嗪酮偶联分子I对野生型、利福平耐药和氟喹诺酮类耐药金黄色葡萄球菌植入感染的体内药效一般与两倍剂量的利福平+加替沙星的联合治疗相媲美。这些结果表明利福霉素-喹嗪酮偶联分子I治疗周围组织器械相关葡萄球菌感染的具有应用潜力。
表11：14天处理野生型金黄色葡萄球菌CB192的药效和耐药性的出现
实施例11
本实施例提供利福霉素-喹嗪酮偶联分子在治疗生物膜感染中的应用。
本实施例实验利福霉素-喹嗪酮偶联分子I对小鼠假体关节感染(ProstheticJoint Infection，PJI)模型的药效。
研究药物和材料：为利福霉素-喹嗪酮偶联分子I或实施例1-3中制备的制剂。由丹诺医药提供，并在-20℃下储存。对照化合物或制剂由商业途径采购得到。
菌株：金黄色葡萄球菌NT111-3(NRS249或HT 20020341)，先天性瓣膜心内膜炎分离株，对环丙沙星，克林霉素，红霉素，庆大霉素，苯唑青霉素，青霉素耐药。
试验动物：本实施例使用8-10周龄C57BL/6雌性小鼠。试验期间小鼠可以自由进食/饮水，所有操作符合研究动物使用和护理委员会(IACUC)指南。
结果：利福平或万古霉素处理对感染动物的钢丝或股骨的细菌总滴度几乎没有影响。利福霉素-喹嗪酮偶联分子I(25mg/kg BID×7或14天)对钢丝和股骨均有疗效。7天方案中，在所有的样本内，钢丝细菌滴度降低到两种处理方案的检测低限。在第14天，股骨的细菌滴度降低到2.99log10 CFU，但在第21天恢复到4.73log10 CFU。利福霉素-喹嗪酮偶联分子I给药14天的方案中，第21天时钢丝和股骨的金黄色葡萄球菌滴度分别减少到2.05和2.72log10 CFU(如表12所示)。
表12：利福霉素-喹嗪酮偶联分子I、利福平和万古霉素在小鼠PJI感染模型中的药效
由上可见，本发明实施例的利福霉素-喹嗪酮偶联分子及其药物制剂或组合物能够有效治疗或预防医疗器械包括人工关节、静脉导管、骨折固定、心脏瓣膜或人造血管相关生物膜感染。

Claims (10)

1.一种利福霉素-喹嗪酮偶联分子及其药学上可接受的盐在制备治疗生物膜感染的药物中的应用，该利福霉素-喹嗪酮偶联分子具有式I所示结构：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述利福霉素-喹嗪酮偶联分子的药学上可接受的盐为利福霉素-喹嗪酮偶联分子的双钠盐。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述利福霉素-喹嗪酮偶联分子的双钠盐为式I所示的利福霉素-喹嗪酮偶联分子与碳酸钠或氢氧化钠反应后、加入甲醛次硫酸钠反应制备得到的。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于：所述生物膜感染包括使用医疗器械、由细菌引起的生物膜感染。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述生物膜感染包括静脉导管感染、人工心脏瓣膜感染、人造血管感染、整形外科植入物感染、骨折固定感染和人工关节感染中的一种或几种的组合。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述细菌包括凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、短小棒状杆菌、大消化链球菌、梭形杆菌、梭状芽孢杆菌、类杆菌、甲氧西林敏感和/或甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌中的一种或几种的组合。
7.一种用于治疗生物膜感染的药物制剂，其药用组分包括式I所示的利福霉素-喹嗪酮偶联分子及其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，该药物制剂制剂类型包括喷剂、气雾剂、注射剂、酊剂、膏剂、粉针剂或贴剂。
9.根据权利要求7或8所述的药物制剂，其特征在于，每单位的所述药物制剂中包含如下原料组分：
式I所示的利福霉素-喹嗪酮偶联分子及其药学上可接受的盐100-105mg，甘露醇60-80mg，甲醛次硫酸钠2-6mg，聚山梨酯800.1-1mg，无水乙醇4-10μL，氢氧化钠调节PH9.5-10，水3-10.5mL。
10.一种用于治疗人体生物膜感染的药物组合，其有效组分包括式I所示的利福霉素-喹嗪酮偶联分子及其药学上可接受的盐。
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