KR20030044045A - 항생제 화합물의 제형화 방법 - Google Patents

항생제 화합물의 제형화 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 적합한 이산화탄소 공급원을 카바페넴 항생제 화합물의 불안정한 일나트륨 부가물에 혼입시킴으로써, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 안정한 최종 제형 생성물을 제조하는 방법을 포함한다.

Description

항생제 화합물의 제형화 방법{Process for formulation of antibiotic compounds}
관련 출원에 관한 상호 참조문헌
본원은 2000년 10월 27일에 출원한 미국 특허원 제09/698,808호의 부분 연속출원이다.
발명의 분야
본 발명은 항생제 화합물, 특히 카바페넴 항생제 조성물의 안정화된 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
카바페넴으로도 정의되는 광범위한 부류의 항생제인 베타락탐은 그램 양성 및 음성 세균, 및 호기성 및 혐기성 세균을 포함하여 전염성 질환을 치료하는데 유용하다. 카바페넴은 1974년 발효 배지로부터 최초로 분리되었고 광역적 범위의 항균 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견으로, 실질적인 연구로 신규한 카바페넴 유도체가 제조되었으며, 수백편의 특허와 과학 논문이 발표되었다. 시판중인 카바페넴은 광범위한 범위의 항균 활성을 갖는 이미페넴(N-포름이미도일 티엔아미신)이다. 상기 화합물은 항생제로 통상적으로 치료되는 모든 질환 치료, 예를 들면, 사람을 포함하여 포유동물의 세균 감염 치료에 사용될 수 있다.
카바페넴의 이량체화는 하기에 나타낸 바와 같이 카바페넴 화합물의 이산화탄소 및 일나트륨 염 사이의 가역성 평형 부가물의 형성을 통해 억제된다고 보고되고 있다.
(여기서, Ka및 Keq는 반응의 평형상수이다)
카바페넴 항생 물질과 같은 벌크 항생 생성물의 제조 동안, 약제학적 화합물은 원료로부터 화학적 합성에 의해 다량 제조된다. 약한 결정성 고체이며 주위 조건에서 흡습성이고 실온 및 냉동 온도에서 불안정한 카바페넴 항생제 화합물은 상기한 바와 같이 염 형태인 일나트륨 염으로서 대형 뱃치로 제조된다. 당해 화합물이 약 -20℃ 이상의 온도에서 불안정하기 때문에, 벌크 화합물은 이량체로 분해되거나 환 부산물이 개방되는 것을 방지하기 위해 저온(약 -20℃)에서 저장해야한다. 대량의 제조 후에 불안정한 카바페넴 화합물을 저온에서 장시간 동안 저장할 수 있을지라도, 정맥내(IV) 또는 근육내(IM) 투여를 위해 1일 1회 항균제로서 사용하기 전에 안정한 제형으로 전환시켜야 한다.
카바페넴 항생제 화합물을 제조하기 위한 몇몇 보고된 경우는 카바페넴 항생제의 최종 제형에서 이의 안정한 형태를 어떻게 성취하는지와 제조방법을 교시하는데 있어서 단점을 갖고 있다. 특히, 염 함유 카바페넴 화합물을 환자에게 투여하기 위한 고체 상태 및 재구성 안정성에 필요한 정도로 허용가능한 수준의 분해물을 나타내는 제형으로 어떻게 전환시키는지를 교시하지는 못했다.
예를 들면, 알마르슨(Almarsson) 등(국제 공개공보 제WO 98/18800호)에는 피롤리디닐 아미노산을 이산화탄소 공급원으로 카복실화시킴으로써 카바페넴 항생제를 안정화시키기 위한 방법이 기재되어 있으나, 이의 제형 공정 동안 카바페넴의 안정한 형태를 수득하기 위해 필요한 단계를 교시하지는 못한다.
짐머만(Zimmerman) 등(미국 특허 제5,952,323호)은 이산화탄소 공급원을 혼입시킴으로써 카바페넴 화합물을 안정화시키기 위한 방법을 언급하고 있으나, 이의 최종 조성물에서 이산화탄소 부가물의 안정화된 형태를 어떻게 성취하는지를 제공하지 않는다.
상기한 면에서, 본 발명의 목적은 안정한 항생제 화합물, 특히 그램 양성 및 음성 세균, 및 호기성 및 혐기성 세균을 포함하여 감염성 질환을 치료하기 위한 카바페넴 항생 물질의 최종 생성물을 제형화시키는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 허용가능한 수준의 분해물, 투여를 위한 고체 상태 안정성 및 용액 안정성을 갖는 카바페넴 항생제의 최종 제형 생성물을 제조하기 위한 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
발명의 요지
본 발명은 pH 범위가 약 6.0 내지 약 12.0인 이산화탄소 공급원 용액을 반응 용액에 충전시키는 단계(1),
유효 몰비를 갖는 염기 및 활성 성분을 이산화탄소 공급원 용액을 함유하는 반응 용기내에 첨가하여 pH를 약 6.0 내지 약 9.0으로 유지시키고 온도 범위를 약 -3 내지 약 15℃에서 유지시키는 단계(2) 및
단계(2)의 용액을 동결건조시켜 수분 함량이 약 10% 미만인 화학식 I의 화합물의 최종 제형 생성물을 수득하는 단계(3)를 포함하여, 화학식 I의 화합물또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최종 제형 생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
R1은 (a) 1-하이드록시에틸, (b) 1-플루오로에틸 또는 (c) 하이드록시메틸이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) (C1-C6)-알킬이며,
R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) (C1-C6)-알킬 또는 (c) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(여기서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속은 나트륨, 칼륨, 리튬, 세슘, 루비듐, 바륨, 칼슘 또는 마그네슘이다)이고,
R7및 R8은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로, (c) 시아노, (d) (C1-C6)-알킬, (e) 니트로, (f) 하이드록시, (g) 카복시, (h) (C1-C6)-알콕시, (i) (C1-C6)-알콕시카보닐, (j) 아미노설포닐, (k) (C1-C6)-알킬아미노설포닐, (l) 디-(C1-C6)-알킬아미노설포닐, (m) 카바모일, (n) (C1-C6)-알킬카바모일, (o) 디-(C1-C6)-알킬카바모일, (p) 트리플루오로메틸, (q) 설폰산, (r) 아미노, (s) (C1-C6)-알킬아미노,(t) 디-(C1-C6)-알킬아미노, (u) (C1-C6)-알카노일아미노, (v) (C1-C6)-알카노일(N-(C1-C6)-알킬)아미노, (w) (C1-C6)-알칸설폰아미도 또는 (x) (C1-C6)-알킬-S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다)이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 카바페넴 화합물의 제형에 있어서 이의 안정한 형태를 제조하는 방법 및 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 적합한 이산화탄소 공급원을 적합한 반응 조건하에 카바페넴 항생제의 불안정한 염 형태, 특히 카바페넴의 일나트륨 염에 혼입시킴으로써 카바페넴 항생 물질의 안정화된 이산화탄소 부가물을 제조하는 방법에 관련된다. 카바페넴 항생제 제형의 안정한 이산화탄소 부가물은 정맥내 또는 근육내에 투여할 수 있는 포유동물 환자의 세균 감염 치료에 유용하다.
본 발명은 pH 범위가 약 6.0 내지 약 12.0인 이산화탄소 공급원 용액을 반응 용기내에 충전시키는 단계(1),
유효 몰비를 갖는 염기 및 활성 성분을 이산화탄소 공급원 용액을 함유하는 반응 용기내에 첨가하여 pH를 약 6.0 내지 약 9.0으로 유지시키고 온도 범위를 약 -3 내지 약 15℃에서 유지시키는 단계(2) 및
단계(2)의 용액을 동결건조시켜 수분 함량이 약 10% 미만인 화학식 I의 화합물의 최종 제형 생성물을 수득하는 단계(3)를 포함하여, 화학식 I의 화합물 또는이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최종 제형 생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은 (a) 1-하이드록시에틸, (b) 1-플루오로에틸 또는 (c) 하이드록시메틸이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) (C1-C6)-알킬이며,
R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) (C1-C6)-알킬 또는 (c) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(여기서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속은 나트륨, 칼륨, 리튬, 세슘, 루비듐, 바륨, 칼슘 또는 마그네슘이다)이고,
R7및 R8은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로, (c) 시아노, (d) (C1-C6)-알킬, (e) 니트로, (f) 하이드록시, (g) 카복시, (h) (C1-C6)-알콕시, (i) (C1-C6)-알콕시카보닐, (j) 아미노설포닐, (k) (C1-C6)-알킬아미노설포닐, (l) 디-(C1-C6)-알킬아미노설포닐, (m) 카바모일, (n) (C1-C6)-알킬카바모일, (o) 디-(C1-C6)-알킬카바모일, (p) 트리플루오로메틸, (q) 설폰산, (r) 아미노, (s) (C1-C6)-알킬아미노, (t) 디-(C1-C6)-알킬아미노, (u) (C1-C6)-알카노일아미노, (v) (C1-C6)-알카노일(N-(C1-C6)-알킬)아미노, (w) (C1-C6)-알칸설폰아미도 또는 (x) (C1-C6)-알킬-S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다)이다.
본 발명의 바람직한 양태는 pH 범위가 약 6.0 내지 약 12.0인 이산화탄소 용액을 반응 용기내에 충전시키는 단계(1),
유효 몰비를 갖는 염기 및 활성 성분을 이산화탄소 공급원 용액을 함유하는 반응 용기내에 첨가하여 pH를 약 6.0 내지 약 9.0으로 유지시키고 온도 범위를 약 -3 내지 약 15℃에서 유지시키는 단계(2) 및
단계(2)의 용액을 동결건조시켜 수분 함량이 약 10% 미만인 화학식 I의 화합물의 최종 제형 생성물을 수득하는 단계(3)를 포함하여, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 Ia에서,
R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) (C1-C6)-알킬 또는 (c) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(여기서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속은 나트륨, 칼륨, 리튬, 세슘, 루비듐, 바륨, 칼슘 또는 마그네슘이다)이다.
상술한 방법의 양태는 이산화탄소 공급원이 이산화탄소, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 탄산마그네슘, 탄산리튬 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우이다. 바람직한 이산화탄소 공급원은 중탄산나트륨이다.
상술한 방법의 또다른 양태는 단계(1)에서 이산화탄소 공급원이 활성 성분의 양에 비례하는 양으로 존재한다는 것으로, 이산화탄소 공급원 대 활성 성분의 몰비는 약 0.5 내지 약 1.5, 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1.2이다.
상술한 방법의 다른 양태는 단계(1)에서의 pH 범위가 약 7.0 내지 약 9.0인 경우이다.
상술한 방법의 다른 양태는 단계(1)에서의 온도 범위가 약 -3 내지 약 15℃인 경우이다.
상술한 방법의 다른 양태는 활성 성분이 화학식 a의 화합물인 경우이다.
상기 화학식 a에서,
R1, R2, R3, R4, R7및 R8은 위에서 정의한 바와 같다.
상술한 방법의 다른 양태는 바람직한 활성 성분이 화학식 a1의 화합물인 경우이다.
상술한 방법의 또다른 양태는, 염기가 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화마그네슘, 리튬 메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼슘 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 리튬 t-부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우이다.
상술한 방법의 다른 양태는 염기가 약 1 내지 약 3N의 농도 범위에서 수산화나트륨인 경우이다.
상술한 방법의 다른 양태는 단계(2)에서, 염기 대 활성 성분의 유효 몰비가 약 0.7 내지 약 1.0인 경우이다.
상술한 방법의 다른 양태는 단계(2)에서의 염기 대 활성 성분의 몰비가 약 0.8 내지 약 0.9인 경우이다.
상술한 방법의 다른 양태는 단계(2)에서의 pH 범위가 약 7.0 내지 약 8.0인 경우이다.
상술한 방법의 다른 양태는 단계(2)에서의 온도 범위가 약 -1 내지 약 5℃인 경우이다.
상술한 방법의 다른 양태는 단계(2)에서, 염기를 첨가한 다음, 활성 성분을 첨가한 경우이다.
상술한 방법의 다른 양태는 단계(2)에서의 온도 범위가 약 -1 내지 약 5℃인 경우이다.
상술한 방법의 다른 양태는 단계(2)가, 용액의 pH를 약 6.5 내지 약 8.5의 범위로 유지하기 위해 적정제를 사용하여 용액을 적정함을 추가로 포함하는 경우이다.
상술한 방법의 다른 양태는 적정제가 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화마그네슘, 리튬 메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼슘 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 리튬 t-부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우이다.
상술한 방법의 다른 양태는 최종 제형 생성물의 수분 함량이 약 5% 미만인 경우이다.
상술한 방법의 다른 양태는 단계(3)가, 초기에, 최종 제형 생성물을 살균 여과기를 사용하여 수집 용기로 여과시키는 단계(a), 여과된 최종 제형 생성물을 살균 바이알내로 무균 충전시키는 단계(b) 및 최종 제형 생성물을 함유하는 충전된 살균 바이알에 동결건조 마개를 장착시키는 단계(c)를 추가로 포함하는 경우이다.
또한, 상술한 방법의 치환체는 하기 상술한 정의를 포함할 것이며, 달리 언급하거나 나타내지 않는 한, 정의는 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐 적용될 것으로 이해된다.
본원에 사용한 바와 같이, "알킬"이라는 용어는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 형태로 이루어진 소정의 탄소수를 갖는 알킬을 포함한다. "알킬"의 예로 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노나닐, 데실, 운데실, 도데실, 및 이소프로필(i-Pr), 이소부틸(i-Bu), 2차-부틸(s-Bu), 3차 부틸(t-Bu), 이소펜탄, 이소헥산 등과 같은 이들의 이성체를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
"알콕시"라는 용어는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등과 같이 산소 결합을 통해 결합되어 있는 소정의 탄소수를 갖는 알킬 그룹을 나타낸다.
"할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
본원에 사용한 바와 같이, "1몰 당량"이라는 용어는 활성 성분(또는 활성 약물) 1몰당 이산화탄소 공급원 1몰로서 정의되는데, 여기서 이산화탄소 공급원은 이산화탄소, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 탄산마그네슘, 탄산리튬 및 이들의 혼합물을 포함한다.
"벌크 약물", "벌크 활성 약물", "벌크 활성 β-락탐" 또는 "벌크 활성 카바페넴"으로서도 나타내는 "활성 성분"이라는 용어는 특정 양의 실질적으로 불안정한 양의 β-락탐, 카바페넴 및/또는 냉장 저장으로부터 제거된 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염 함유 카바페넴을 나타낸다. 바람직한 활성 성분은 화학식 a의 화합물이다.
화학식 a
상기 화학식 a에서,
R1은 (a) 1-하이드록시에틸, (b) 1-플루오로에틸 또는 (c) 하이드록시메틸이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) (C1-C6)-알킬이며,
R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) (C1-C6)-알킬 또는 (c) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(여기서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속은 나트륨, 칼륨, 리튬, 세슘, 루비듐, 바륨, 칼슘 또는 마그네슘이다)이고,
R7및 R8은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로, (c) 시아노, (d) (C1-C6)-알킬, (e) 니트로, (f) 하이드록시, (g) 카복시, (h) (C1-C6)-알콕시, (i) (C1-C6)-알콕시카보닐, (j) 아미노설포닐, (k) (C1-C6)-알킬아미노설포닐, (l) 디-(C1-C6)-알킬아미노설포닐, (m) 카바모일, (n) (C1-C6)-알킬카바모일, (o) 디-(C1-C6)-알킬카바모일, (p) 트리플루오로메틸, (q) 설폰산, (r) 아미노, (s) (C1-C6)-알킬아미노, (t) 디-(C1-C6)-알킬아미노, (u) (C1-C6)-알카노일아미노, (v) (C1-C6)-알카노일(N-(C1-C6)-알킬)아미노, (w) (C1-C6)-알칸설폰아미도 또는 (x) (C1-C6)-알킬-S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다)이다.
가장 바람직한 활성 성분은 화학식 a1의 화합물이다.
화학식 a1
본원에 사용한 바와 같이, "활성 약물"이라는 용어는 실질적인 양의 β-락탐, 불안정화 및 안정화 카바페넴, 및 알칼리 금속 염 함유 카바페넴 및 이산화탄소 함유 카바페넴으로서 정의된다.
본원에 사용한 바와 같이, "충분량"("q.s.")이라는 용어는 뱃치 중량 또는 용적을 상술한 총합으로 증가시키기 위해 필요한 시약의 양으로서 정의된다. 예를 들면, 충분량 95중량%라는 것은 총 중량 100%를 기준으로 하여 95중량% 이하의 중량%로 되게 하는데 필요한 시약의 양을 의미한다.
"고체 상태 안정성"이라는 용어는 처방되고 라벨링된 투여량의 활성 약물을 약 만 2년 후에 운반하도록 가공된 고체 및 동결건조된 제형(다공성의 회백색 케이크)의 능력으로서 정의된다.
"재구성 안정성"이라는 용어는 처방되고 라벨링된 투여량의 활성 약물을 운반하기 위해, 적합한 희석액(즉, 주사용 식염수 0.9%, 1% 리도카인 등)에서 가공된 고체 및 동결건조된 제형에 의해 제조된 용액의 능력으로서 정의된다.
본 발명의 뱃치식 공정은 무균 조건하에 수행되며, 약제학적 품질이 높은 제형을 제조하기 위해 몇몇 시약 및 가공 장치를 필요로 한다. 본 발명의 방법은 카바페넴의 일나트륨 염과 같은 알칼리 금속 염으로부터 이산화탄소 부가물, 및 이량체 및 개방 환 화합물과 같은 저분자량 부산물 형성으로의 전환율이 높다. 이산화탄소 공급원 및 활성 성분의 몰비, 염기 및 활성 성분(활성 벌크 카바페넴)의 몰비, 반응 온도, 용액의 pH, 적절한 혼합과 같은 반응 파라미터 및 조건, 및 적절한 동결건조 파라미터는 약제학적 품질이 높은 최종 제형 생성물을 수득하는데 중요하다.
카바페넴의 이산화탄소 부가물의 안정한 정맥내 제형을 제조하는 방법은 약 -3 내지 약 15℃, 바람직하게는 약 -1 내지 약 5℃의 가공 온도를 필요로 하고, 예비 동결건조된 활성액의 pH는 약 6.0 내지 약 12.0, 바람직하게는 약 7.0 내지 약 9.0이 된다. 당해 방법은 무균 조건하에 수행된다. 본 발명의 방법 동안 사용된 모든 시약은 달리 언급하지 않는 한, 미국 약전 및 국가 처방 기준을 충족시킨다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 다음 방법 및 실시예에 설명되어 있다.이는 목적을 설명하기 위해 제공되며, 본원에 나타낸 발명을 한정하지는 않는다.
방법
약 1 내지 약 3N의 수산화나트륨 용액은 충분량의 주사용수(WFI)에 충분량의 수산화나트륨 NF 펠릿을 용해시킴으로써 제조한다. 수산화나트륨을 첨가하면서, 용액을 계속해서 혼합하여 완전히 용해시킨다. 공정 동안 벌크 약물 분해를 방지하기 위해 배합기/반응기(200L들이 스테인레스 강으로 에워싼 용기)를 에워싸고, 저온에서 유지시킨다. 가변성 교반 시스템을 배합기/반응기에 부착시켜 벌크 약물을 용액으로 완전히 용해시킨다. 일반적으로, 약 40중량% 또는 60용적%의 WFI를 배합기/반응기에 충전시켜 반응을 개시시키고, 물을 약 -3 내지 약 15℃, 바람직하게는 약 -1 내지 약 5℃의 온도 범위로 냉각시킨다. 배합기/반응기내의 용액의 pH를 측정하기 위해, 적절한 pH 및 온도 장치를 사용한다. pH 계측기는 통상적으로 pH 7.0 및 10.0의 완충액으로 보정한다. 배치식 공정 동안 필요한 범위내에서 용액의 pH를 유지하기 위해, 펌프를 갖춘 적절한 pH 제어기 시스템을 사용하여 배합기/반응기에서 수산화나트륨 용액을 계측한다.
배합기/반응기에서 WFI를 냉각시킨 후에, 혼합을 개시하여 pH, 온도, 및 시약 및 벌크 항생제 약물의 농도가 집중되는 것을 방지한다. 중탄산나트륨 및/또는 탄산나트륨과 같은 충분량의 이산화탄소 공급원을 WFI의 연속 혼합하에 배합기/반응기에 첨가하여 약 1몰 당량(이산화탄소 공급원 대 활성 성분의 몰비는 약 0.5 내지 약 1.5, 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1.2이다)의 최종 제형 농도를 제공한다.탄산염과 같은 이산화탄소 공급원이 완전히 용해될 때까지 용액을 혼합한다. 용액의 pH는 약 -3 내지 약 15℃의 온도 범위에서 약 6.0 내지 약 12.0, 바람직하게는 약 7.0 내지 약 9.0일 때 측정한다. 벌크 약물의 첨가를 개시하기 전에 용액의 온도 및 pH를 확인하는 것이 바람직하다. 불안정한 벌크 카바페넴 약물을 약 -20℃ 이하에서 유지되는 냉동 장치로부터 제거하고, 약 5 내지 약 25℃의 온도로 약 1시간 동안 해동시킬 것이다. 충분량의 벌크 약물을 칭량하여 제형 1L당 활성 약물(유리산으로서)이 약 200g인 카바페넴의 최종 제형 농도를 제공한다.
벌크 활성 카바페넴을 배합기/반응기에 첨가하는 동안, 탄산염 용액을 계속해서 혼합한다. 일반적으로, 벌크 약물을 용액에 초기에 첨가하는 동안 저속 교반으로 혼합을 개시하고, 용액내의 벌크의 양이 증가함에 따라, 혼합도 점차적으로 증가할 것이다. 혼합하는 주목적은 벌크 약물을 용액에 완전히 용해시키는 것이다. 경우에 따라, 용액의 pH를 약 6.0 내지 약 9.0, 바람직하게는 약 7.0 내지 약 8.0으로 유지하기 위해, 수산화나트륨 용액을 벌크 약물을 첨가하는 동안 배합기/반응기에 첨가한다. 벌크 약물은 용해를 개선시키기 위해 일반적으로 약 30 내지 약 90분 동안 일정한 속도에서 배합기/반응기에 서서히 첨가한다. 벌크 약물 첨가의 말기에, 용액의 추가의 수분 동안 혼합하여 완전히 용해시킨다. 충분량의 뱃치 중량은, 경우에 따라, 약 -1℃ 및 약 5℃에서 온도를 유지하면서 WFI를 갖는 제형의 최종 중량의 약 95중량%로 조절한다. 또한, 수산화나트륨을 사용하는 적정은 염기(NaOH) 및 벌크 활성 약물의 몰비가 약 0.7 내지 약 1.0, 바람직하게는 약 0.8 내지 약 0.9의 범위가 되도록 10 내지 20분에 걸쳐 수행할 수 있다. 최종적으로,뱃치는 적당히 혼합하면서 WFI를 사용하여 이의 최종 중량의 100중량%로 조절한다.
이 후, 용액을 약 0.2 내지 약 0.25㎛인 살균 여과기를 통해 여과한다. 배합기/반응기에서 일반적으로 약 10 내지 약 200L로 뱃치를 더 크게 제조할 경우, 배합 용기를 밀봉하고 가압하여 여과를 개시한다. 배합 용기의 부재하에 적절한 펌프를 갖춘 살균 여과기를 통해 용액을 펌핑하여 여과시킬 수 있거나 적합한 기체를 가압하여 여과시킬 수 있다. 수집 용기는 살균해야 하고, 약 -3 내지 약 15℃의 온도 범위로 냉각시킨다. 여과된 제형액의 밀도는 약 0 내지 약 5℃에서 일반적으로 약 1.0 내지 약 1.2g/mL, 통상적으로 약 1.1g/mL이다. 완결된 제형의 동결건조는 간단한 제조가 바람직하다. 그러나, 용액을 벌크 동결건조시킬 수 있었고, 생성된 분말은 사용하기 위한 패키지에 충전시킨다. 바이알내에서 동결건조에 의해 가공되는 경우, 여과된 제형을 바이알 내에 충전시킬 수 있으며, 무수 살균 실리콘화된 동결건조 마개를 사용하여 부분적으로 밀봉시킬 수 있다. 다음 실시예에서, 통상적인 20mL 바이알 및 15mL ADD-밴티지(Vantage)TM바이알이 사용된다. 바이알을 특정 목적의 충전시 충전시킨 다음, 약 -40 내지 약 -45℃, 통상적으로 약 -40℃의 온도로 예비 냉각시킨 동결건조기 선반에 장착시킨다. 이 후, 적합한 동결건조 주기를 바이알을 사용하여 구동시킨다.
상이한 바이알에 대해 본원에서 사용한 동결건조 주기는 하기 실시예에 기재되어 있다. 일반적으로, 주기는 바이알을 약 -40℃에서 약 2시간 동안 침지시킨 다음, 약 0.5℃/분의 속도에서 약 -25 내지 약 -15℃의 선반 온도의 온도 범위로가열시킬 필요가 있다. 온도는 일반적으로 약 -25 내지 약 -15℃에서 유지되고, 동결건조기 챔버의 압력은 약 80mTorr에서 약 48 내지 약 60시간 동안 유지된다. 바이알을 약 0.1℃/분의 속도에서 약 10℃의 선반 온도로 가열시키고, 약 0.5℃/분의 속도에서 약 40℃의 선반 온도로 가열시킨 다음, 약 80mTorr 이하의 압력하의 40℃에서 약 3시간 이하 동안 유지한다. 이어서, 바이알을 약 0.5℃/분의 속도에서 약 60℃의 선반 온도로 가열한 다음, 약 80mTorr 이하의 압력하에 약 3 내지 약 10시간 동안 유지한다. 이어서, 선반을 주위 온도(약 20 내지 30℃)로 냉각시킨다. 바이알을 동결건조기로부터 제거하기 전에 약 0.9bar/700Torr 이하의 부분 진공하에 완전히 밀봉시킨다. 바이알은 필요할 때까지 약 25℃를 초과하지 않는 온도에서 저장한다.
실시예 1
주위 온도 및 압력하에 주사용수(WFI) 250mL에 수산화나트륨 NF 펠릿 20g을 혼합하면서 용해시킴으로써 2N 수산화나트륨 용액을 제조한다. 베크만(Bechman) pH 탐침은 pH 7 및 pH 10 완충액을 사용하여 보정한다. 콘테스(Kontes) 317000-1000인 1L들이 유리로 에워싼 냉각기 및 교반기를 갖춘 배합기/반응기 용기를 약 5℃로 냉각시킨 WFI 400mL(총 뱃치 용적의 약 50%)로 충전시킨다. 이 후, 중탄산나트륨 28.0g을 배합기/반응기에 용해시키고, 배합기/반응기를 약 1 내지 약 5℃의 온도 및 약 8.1 내지 약 8.5의 pH에서 유지시킨다.
카바페넴의 일나트륨 염으로부터 측정하였으며 수분 함량이 약 17.0중량%인유리산 약 160g은 약 30분 동안 -20℃로부터 실온으로 따뜻해졌다. 벌크 약물을 10개의 동일한 부분으로 나누고, 완전히 용해시키기 위해 약 60분 동안 2N NaOH 용액과 함께 중탄산나트륨 용액에 점진적으로 첨가한다. pH가 국한되는 것을 감소시키기 위해, 2N의 수산화나트륨 용액을 크기 16의 튜빙 및 1피트 길이 ×1/16inch 직경의 스테인레스 강 딥 튜브를 통해 마스터플렉스(Masterflex) 연동 펌프를 사용하여 배합기/반응기내에서 표면하 측정한다. 벌크 약물 및 NaOH를 첨가하는 동안, 제형 용액은 계속해서 교반시킨다. 용액 온도는 약 1 내지 약 6℃를 유지하고, pH는 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 약 7.8의 고정점에서 유지한다. 이어서, 벌크 약물을 첨가한 다음, 뱃치 중량을 약 -1 내지 5℃의 온도에서 유지한 WFI를 사용하여 최종 중량의 95%로 조절하여, 벌크 약물-중탄산나트륨 용액을 제조한다. 벌크 약물-중탄산나트륨 용액을 추가의 20분 동안 교반시키면서, 2N 수산화나트륨 적정을 수행하면 수산화나트륨 대 벌크 약물의 몰비는 약 0.93이 된다. 뱃치의 최종 중량은 약 5분 동안 추가로 교반하면서 약 -1 내지 약 5℃에서 냉각된 WFI를 사용하여 총 100%로 조절한다. 총 약물 첨가 및 배합 시간은 약 102분이고, 최종 뱃치 중량은 약 888.0g이다.
약 -1 내지 약 5℃의 온도 범위에서 용액을 유지하면서, 벌크 약물-중탄산나트륨 용액을 0.22㎛의 여과기를 갖춘 스터리벡스(Sterivex) GV 여과기를 사용하여 연동 펌프를 사용하는 살균 플라스틱 용기내로 여과시킨다. 직후, 용액 약 6.33g을 수동 충전기를 사용하여 통상적인 20mL들이 바이알에 넣고, 바이알은 약 -70℃로 동결시킨다. 바이알을 부분적으로 막은 다음, 약 -40℃로 예비 냉각된버티스(Virtis) 동결건조기의 선반에 위치시킨다. 이 후, 동결건조기를 다음 주기에 따라 작동시킨다:
약 -40℃의 선반 온도에서 약 2시간 동안 침지시키는 단계(a);
약 0.5℃/분의 속도에서 약 -20℃의 선반 온도로 가열하는 단계(b);
약 -20℃ 및 약 80mTorr의 압력에서 약 48시간 동안 선반 온도를 유지시키는 단계(c);
약 0.1℃/분의 속도에서 약 10℃의 선반 온도로 가열하는 단계(d);
약 0.5℃/분의 속도에서 약 40℃의 선반 온도로 가열하는 단계(e);
약 40℃ 및 약 80mTorr에서 약 3시간 동안 유지시키는 단계(f);
약 0.5℃/분의 속도에서 약 60℃의 선반 온도로 가열하는 단계(g);
약 60℃ 및 약 80mTorr에서 약 3시간 동안 유지시키는 단계(h);
선반을 주위 온도(약 20 내지 30℃)로 냉각시키는 단계(i) 및
약 0.9bar/700Torr의 부분 진공하에 마개를 막는 단계(j).
최종적으로, 바이알을 최종 제형으로서 동결건조기로부터 제거한다. 표 1은 최종 제형 생성물의 분석 결과를 제공한다.
제형 생성물의 분석
성분 g/L g/0.8L
카바페넴 200.0a 160.0a
중탄산나트륨 35.0 28.0
수산화나트륨b pH 7.8로 조절함 pH 7.8로 조절함
주사용수c 1.00L까지 첨가 0.8L까지 첨가d
a유리산b주사용수에 희석시키고, pH 조절을 위해 2N 용액으로서 사용함c동결건조 동안 제거됨d1.11g/mL의 용액 밀도를 기준으로 하여 0.89Kg까지 첨가
최종 생성물은 약 1.91%w/w의 수분 함량을 나타낸다.
표 2는 당해 실시예의 안정화된 카바페넴 항생제의 제조 동안 수집된 제조 과정에 있는 샘플의 면적%로 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 결과를 보여준다.
제조 과정에 있는 샘플의 HPLC 분석
카바페넴 총 분해 총 이량체 개환
HPLC(면적%)
벌크 약물 98.6 1.4 0.5 0.7
예비 여과액 97.6 2.3 1.1 1.0
바이알 충전 말기 96.8 3.0 1.5 1.4
동결건조된 생성물 95.6 4.4 1.6 2.5
실시예 2
실시예 1에 기재되어 있는 일반적인 과정을 사용하여 당해 실시예의 제형을 제조한다. 표 3에 제공된 파라미터 값을 제외하고는, 동일한 조건을 실시예 둘다에 적용하였다. 최종 생성물은 수분 함량이 약 1.9gw/w이다. 표 4는 당해 실시예에 대해 안정화된 카바페넴 항생제의 제조 동안 수집된 제조 과정에 있는 샘플의 면적%로 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 결과를 보여준다.
배합 조건
약물 첨가 시간(분) 30
총 배합 시간(분) 68
배합 동안 pH 고정점 7.4
NaOH/약물의 몰비 0.83
제조 과정에 있는 샘플의 HPLC 분석
카바페넴 총 분해 총 이량체 개환
HPLC(면적%)
카바페넴 98.5 1.5 0.7 0.7
예비 여과액 98 1.9 0.9 0.9
충전 말기 97.3 2.5 1.2 1.2
동결건조된 생성물 95.9 4.1 1.5 2.3
실시예 3 및 4
실시예 3 및 4는 표 5에 제공된 파라미터를 제외하고는, 하기한 동일한 기본 과정에 따라 수행된다. 실시예 3에서 사용한 바이알은 통상적인 20mL들이 바이알인 반면, 실시예 4에 사용된 바이알은 ADD-밴티지TM15mL들이 바이알이다.
반응 조건
상 실시예 3 실시예 4
약물 첨가 시간(분) 45 66
총 배합 시간(분) 114 134
약물 첨가 동안 pH 조절기 고정점 7.6 7.6
pH 조절 동안 pH 조절기 고정점 7.7 7.7
첨가한 NaOH 대 활성 약물의 몰비 0.85 0.87
여과 시간(분) 30 31
바이알 충전 시간(분) 203 157
동결건조기 주기 시간(분) 65 78
제형의 시험 설비 뱃치를 제조하기 위해, 2N의 수산화나트륨 용액은 WFI 약 2000g중에 수산화나트륨 NF 펠릿 약 250g을 용해시킴으로써 제조한다. 혼합하면서, 용액을 주위 온도로 냉각시키고, WFI를 첨가하여 최종 용액 약 3406g을 제조한다. 이 후, 수산화나트륨 용액은 이소템프(Isotemp) 1028S 냉각기를 사용하여 약 4℃의 온도로 냉각시킨다. 20L들이 스테인레스 강으로 에워싼 배합기/반응기내에 WFI 약 6.42kg을 충전시키고, 용액을 약 -1 내지 약 5℃의 목표 온도로 냉각시킨다. HDPH-P pH 조절기에 부착된 pH 탐침은 pH 7.0 및 pH 10.0의 완충액을 사용하여 표준화시킨다.
중탄산나트륨 약 448g을 배합기/반응기에 완전히 용해시키고, 용액의 pH를 약 8.3에서 측정한다. (유리산과 같은) 불안정한 벌크 약물 약 2560g을 대략 1시간 동안 -20℃로부터 주위 온도로 따뜻하게 한 다음, 10개의 동일한 부분으로 나눈다. 약 7.6에서 벌크 약물 용액의 pH를 유지하기 위해 pH 조절기를 통해 수산화나트륨 용액을 첨가하면서 벌크 약물 10개 부분을 약 60분 동안 배합기/반응기에 첨가한다. 벌크 약물 첨가 말기에, 용액을 추가의 15분 동안 혼합하고, 2N NaOH 적정을 수행하여 벌크 약물을 완전히 용해시킨다. 추가의 15분 동안 다시 혼합한 후에, 약 0 내지 약 8℃의 온도에서 주사용수를 첨가하여, 용액이 총 100중량%를 기준으로 하여 총 중량의 약 97%가 되게 한다. 여전히 용액을 혼합하면서, 2N NaOH 용액을 사용하여 pH를 약 7.7로 조절하여, 염기(NaOH) 대 벌크 약물의 몰비가 약 0.8 내지 0.9의 범위 내에 있도록 한다. 용액의 중량은 추가의 5분 동안 혼합하면서 약 0 내지 약 8℃에서 WFI를 첨가함으로써 최종 뱃치 중량의 100중량%로 조절한다. 이 후, 배합기/반응기를 여과를 개시하기 위해 밀봉시킨 다음, 약 15psig로 가압시킨다. 이 후, 용액을 밀리팩(Millipak) 0.22㎛ 살균 여과기를 통해 살균 수집 용기내로 여과시킨 다음, 약 -1 내지 약 5℃의 온도로 계속해서 냉각시킨다. 여과된 제형액의 밀도는 약 5℃에서 약 1.11g/mL이다.
살균 제형을 살균 유리 바이알(20mL들이 통상적인 바이알내에 6.33g 및 15mL들이 ADD 밴티지TM내에 5.77g)에 넣는다. 충전된 바이알은 무수 살균 실리콘화된 동결건조 마개를 사용하여 부분적으로 막은 다음, 약 -45 내지 약 -40℃의 온도로 예비 냉각시킨 동결건조기 선반에 둔다. 동결건조 과정은 다음과 같이 수행된다:
20mL들이 통상적인 바이알
약 -40℃(약 -45 내지 -40℃)의 동결건조기 선반 온도에서 2시간 이상 동안 침지시키는 단계(a);
약 0.5℃/분에서 약 -20℃의 선반 온도로 가열하는 단계(b);
약 -20℃ 및 약 80mTorr의 압력에서 약 48시간 동안 선반 온도를 유지시키는 단계(c);
약 0.1℃/분에서 약 10℃의 선반 온도로 가열하는 단계(d);
약 0.5℃/분에서 약 40℃의 선반 온도로 가열한 다음, 약 40℃ 및 약 80mTorr에서 약 3시간 동안 유지하는 단계(e);
약 0.5℃/분에서 약 60℃의 선반 온도로 가열한 다음, 약 60℃ 및 약 80mTorr에서 약 3시간 동안 유지시키는 단계(f);
하중제거 전에 선반을 주위 온도(약 20 내지 30℃)로 냉각시키는 단계(g) 및
부분 진공(목표: 약 0.9bar/700Torr)하에 마개를 막는 단계(h).
ADD-밴티지 TM 바이알
약 -40℃(약 -45 내지 -40℃)의 동결건조기 선반 온도에서 2시간 이상 동안 침지시키는 단계(a);
약 0.5℃/분에서 약 -20℃의 선반 온도로 가열하는 단계(b);
약 -20℃ 및 약 80mTorr의 압력에서 약 54시간 동안 선반 온도를 유지시키는 단계(c);
약 0.1℃/분에서 약 -10℃의 선반 온도로 가열한 다음, 약 0.1℃ 및 약 80mTorr에서 약 4시간 동안 유지시키는 단계(d);
약 0.1℃/분에서 약 10℃의 선반 온도로 가열하는 단계(e);
약 0.5℃/분에서 약 40℃의 선반 온도로 가열한 다음, 약 40℃ 및 약 80mTorr에서 약 3시간 동안 유지시키는 단계(f);
약 0.5℃/분에서 약 60℃의 선반 온도로 가열한 다음, 약 60℃ 및 약 80mTorr에서 약 3시간 동안 유지시키는 단계(g);
하중제거 전에 선반을 주위 온도(약 20 내지 30℃)로 냉각시키는 단계(h) 및
부분 진공(목표: 약 0.9bar/700Torr)하에 마개를 막는 단계(i).
동결건조 단계를 완결한 후에, 제형을 함유하는 바이알을 동결건조기로부터 제거한 다음, 캡핑시킨다(통상적인 바이알용 플립-오프 캡 및 ADD-밴티지 바이알용 ADD-밴티지 캡). 이 후, 바이알을 약 25℃ 이하의 온도에서 저장한다. 표 6은 최종 안정화된 카바페넴 항생제 제형의 분석 결과를 제공한다.
안정화된 카바페넴 항생제의 분석 결과
성분 g/L g/12.8L
카바페넴 200.0 2560
중탄산나트륨 35.0 448
수산화나트륨 pH 7.5로 조절함 pH 7.5로 조절함
WFI 1.00L까지 첨가 12.8L까지 첨가
표 7에는 실시예 3의 뱃치의 제조 동안 수집한 제조 과정에 있는 샘플의 명적%의 HPLC 결과가 요약되어 있다.
제조 과정에 있는 샘플의 HPLC 분석
카바페넴 총 분해 총 이량체 개환
HPLC(면적%)
벌크 카바페넴 99.2 0.7 0.4 0.3
예비 여과액 97.6 2.2 1.0 1.2
바이알 충전 초기 96.9 3.0 1.6 1.4
바이알 충전 중기 96.3 3.0 1.6 1.4
바이알 충전 말기 95.7 4.3 2.5 1.7
동결건조 초기 95.5 4.4 1.7 2.5
동결건조 중기 95.2 4.6 1.9 2.5
동결건조 말기 94.7 5.2 2.3 2.7
실시예 3 및 4에 있어서 NIR을 사용하여 측정한 최종 생성물 수분은 각각 약 1.8% 및 약 2.1%이다.

Claims (40)

  1. pH 범위가 약 6.0 내지 약 12.0인 이산화탄소 공급원 용액을 반응 용기내에 충전시키는 단계(1),
    유효 몰비를 갖는 염기 및 활성 성분을 이산화탄소 공급원 용액을 함유하는 반응 용기내에 첨가하여 pH를 약 6.0 내지 약 9.0으로 유지시키고 온도 범위를 약 -3 내지 약 15℃에서 유지시키는 단계(2) 및
    단계(2)의 용액을 동결건조시켜 수분 함량이 약 10% 미만인 화학식 I의 화합물의 최종 제형 생성물을 수득하는 단계(3)를 포함하여, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최종 제형 생성물을 제조하는 방법.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R1은 (a) 1-하이드록시에틸, (b) 1-플루오로에틸 또는 (c) 하이드록시메틸이고,
    R2및 R3은 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) (C1-C6)-알킬이며,
    R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) (C1-C6)-알킬 또는 (c) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(여기서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속은 나트륨, 칼륨, 리튬, 세슘, 루비듐, 바륨, 칼슘 또는 마그네슘이다)이고,
    R7및 R8은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로, (c) 시아노, (d) (C1-C6)-알킬, (e) 니트로, (f) 하이드록시, (g) 카복시, (h) (C1-C6)-알콕시, (i) (C1-C6)-알콕시카보닐, (j) 아미노설포닐, (k) (C1-C6)-알킬아미노설포닐, (l) 디-(C1-C6)-알킬아미노설포닐, (m) 카바모일, (n) (C1-C6)-알킬카바모일, (o) 디-(C1-C6)-알킬카바모일, (p) 트리플루오로메틸, (q) 설폰산, (r) 아미노, (s) (C1-C6)-알킬아미노, (t) 디-(C1-C6)-알킬아미노, (u) (C1-C6)-알카노일아미노, (v) (C1-C6)-알카노일(N-(C1-C6)-알킬)아미노, (w) (C1-C6)-알칸설폰아미도 또는 (x) (C1-C6)-알킬-S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, 이산화탄소 공급원이 이산화탄소, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 탄산마그네슘, 탄산리튬 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 이산화탄소 공급원이 중탄산나트륨인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 이산화탄소 공급원 대 활성 성분의 몰비가 약 0.5 내지 약 1.5임을 특징으로 하여, 단계(1)에서 이산화탄소 공급원이 활성 성분의 양에 비례하는 양으로 존재하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 이산화탄소 공급원 대 활성 성분의 몰비가 약 0.8 내지 약 1.2임을 특징으로 하여, 단계(1)에서 이산화탄소 공급원이 활성 성분의 양에 비례하는 양으로 존재하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 단계(1)에서의 pH 범위가 약 7.0 내지 약 9.0인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 단계(1)에서의 온도 범위가 약 -3 내지 약 15℃인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 활성 성분이 화학식 a의 화합물인 방법.
    화학식 a
    상기 화학식 a에서,
    R1, R2, R3, R4, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제8항에 있어서, 염기가 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화마그네슘, 리튬 메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼슘 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 리튬 t-부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 염기가 약 1 내지 약 3N의 농도 범위에서 수산화나트륨인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 단계(2)에서 염기 대 활성 성분의 유효 몰비가 약 0.7 내지 약 1.0인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 단계(2)에서 염기 대 활성 성분의 몰비가 약 0.8 내지 약 0.9인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 단계(2)에서의 pH 범위가 약 7.0 내지 약 8.0인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 단계(2)에서의 온도 범위가 약 -1 내지 약 5℃인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 단계(2)에서 염기를 첨가한 다음, 활성 성분을 첨가하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 단계(2)에서의 온도 범위가 약 -1 내지 약 5℃인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 단계(2)가, 용액의 pH를 약 6.5 내지 약 8.5의 범위로 유지하기 위해 적정제를 사용하여 용액을 적정함을 추가로 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 적정제가 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화마그네슘, 리튬 메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼슘 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 리튬 t-부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 최종 제형 생성물의 수분 함량이 약 5% 미만인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 단계(3)가, 초기에, 최종 제형 생성물을 살균 여과기를 사용하여 수집 용기로 여과시키는 단계(a), 여과된 최종 제형 생성물을 살균 바이알내로 무균 충전시키는 단계(b) 및 최종 제형 생성물을 함유하는 충전된 살균 바이알에 동결건조 마개를 장착시키는 단계(c)를 추가로 포함하는 방법.
  21. pH 범위가 약 6.0 내지 약 12.0인 이산화탄소 공급원 용액을 반응 용기내에 충전시키는 단계(1),
    유효 몰비를 갖는 염기 및 활성 성분을 이산화탄소 공급원 용액을 함유하는 반응 용기내에 첨가하여 pH를 약 6.0 내지 약 9.0으로 유지시키고 온도 범위를 약 -3 내지 약 15℃에서 유지시키는 단계(2) 및
    단계(2)의 용액을 동결건조시켜 수분 함량이 약 10% 미만인 화학식 Ia의 화합물의 최종 제형 생성물을 수득하는 단계(3)를 포함하여, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 최종 제형 생성물을 제조하는 방법.
    화학식 Ia
    상기 화학식 Ia에서,
    R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) (C1-C6)-알킬 또는 (c) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(여기서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속은 나트륨, 칼륨, 리튬, 세슘, 루비듐, 바륨, 칼슘 또는 마그네슘이다)이다.
  22. 제21항에 있어서, 이산화탄소 공급원이 이산화탄소, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 탄산마그네슘, 탄산리튬 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 이산화탄소 공급원이 중탄산나트륨인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 이산화탄소 공급원 대 활성 성분의 몰비가 약 0.5 내지 약 1.5임을 특징으로 하여, 단계(1)에서의 이산화탄소 공급원이 활성 성분의 양에 비례하는 양으로 존재하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 이산화탄소 공급원 대 활성 성분의 몰비가 약 0.8 내지 약 1.2임을 특징으로 하여, 단계(1)에서의 이산화탄소 공급원이 활성 성분의 양에 비례하는 양으로 존재하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 단계(1)에서의 pH 범위가 약 7.0 내지 약 9.0인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 단계(1)에서의 온도 범위가 약 -3 내지 약 15℃인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 활성 성분이 화학식 a1의 화합물인 방법.
    화학식 a1
  29. 제28항에 있어서, 염기가 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화마그네슘, 리튬 메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼슘 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 리튬 t-부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 염기가 약 1 내지 약 3N의 농도 범위의 수산화나트륨인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 단계(2)에서의 염기 대 활성 성분의 유효 몰비가 약 0.7 내지 약 1.0인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 단계(2)에서의 염기 대 활성 성분의 몰비가 약 0.8 내지 약 0.9인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 단계(2)에서의 pH 범위가 약 7.0 내지 약 8.0인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 단계(2)에서의 온도 범위가 약 -1 내지 약 5℃인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 단계(2)에서, 염기를 첨가한 다음, 활성 성분을 첨가하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 단계(2)에서의 온도 범위가 약 -1 내지 약 5℃인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 단계(2)가, 용액의 pH를 약 6.5 내지 약 8.5의 범위로 유지하기 위해 적정제를 사용하여 용액을 적정함을 추가로 포함하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 적정제가 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화마그네슘, 리튬 메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼슘 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 리튬 t-부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 최종 제형 생성물의 수분 함량이 약 5% 미만인 방법.
  40. 제21항에 있어서, 단계(3)가, 초기에, 최종 제형 생성물을 살균 여과기를 사용하여 수집 용기로 여과시키는 단계(a), 여과된 최종 제형 생성물을 살균 바이알내로 무균 충전시키는 단계(b) 및 최종 제형 생성물을 함유하는 충전된 살균 바이알에 동결건조 마개를 장착시키는 단계(c)를 추가로 포함하는 방법.
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