DE2358759A1 - Verfahren zur herstellung einer therapeutischen zusammensetzung - Google Patents

Description

Cyhersol, Ina. ■ . - . ■ (Prio; 2?, liovember 1

■', " . ; ' ■ US 3pB OHi - 10980}

110 West Seventh Street_# Suite 1010 '

Port Worths Texas/¥♦ St,A," - '_ , Hamburg;* 2"J* Novembe3? 1975

Verfahren zuf
einei¹ the^apeutisQhen z:usairanensetzung

Bi,e Erfindung betrifft: therapeutisehe .^usairmiensetzungen. Darüber hinaus betrifft die .Erfindung, ein neues Verfahren zur -Herstellung therapeutischer Zusammensetzungen. Ebenfalls betrifft sie ein neues Verfahren zur Regelung des pH-Wertes und der "Osmolalität einer therapeutischen Lösung mit Gehalt an Bioarbonationen sowie neue Behältervorrichtungen für therapeutische Lösungen mit Gehalt an Bicarbonationen, durch die die therapeutisQhe Lösung auf einem konstanten pH-Wert und konstanter Osmolalität gehalten

Nach unfallbeddngten Verletzungen oder operativein; Eingriff 'tritt bei menschlichen Patienten eine Abnahme der Hemoglobin konzentration, erhöhte 'Erythrozytenseddmentationsgeschwindig keil; des periphären Bluts und Verlust an roten Blut körperteilen im_: wirksamen Blutvolumen auf. Diese Erscheinungen werden als Anämie bezeichnet. Ebenfalls ist unmittelbar nach

409823/11 t§

2358753

der Verletzung die weiße Blutkörperzahl normalerweise erhöht; und die Thramtrnzytenzahl erniedrigt , wodurch panzytische Mechanismen eintreten.

Die Gesamtblutübertragung ist geeignet» panzytische Veränderungen zu berichtigen. Die meisten Chirurgen sind jedoch nicht in der Lage., bei Verwendung von Gesamtblut adäquate notwendige Mengen peripheren Gesamthemoglobins, roter Blutzellen und Thrombozyten aufrecht zu erhalten, selbst dann, wenn weit größere Blutmengen übertragen werden, als die, die durch Bluten verloren wurden. Darüber hinaus ist es bekannt, daß das Sammeln und Lagern von Gesamtblut im allgemeinen zu einer hyperosmolaren, sauren wässrigen Lösung als Folge der Veränderungen in den roten Blutzellen und im Blutwasser während des Sammelns und Lagerns führt. Andere Nachteile der Verwendung von Gesamtblut sind mit seinen hohen Kosten verbunden; darüber hinaus kann es unerwünschte immunohematologische Folgen beim Empfänger begründen-

Die Anästhesisten und Chirurgen haben anstelle der Gesamtbluttransfusion bisher vier andere Möglichkeiten, um die zuvor beschriebenen Nachteile zu umgehen bzw. zu berichtigen. Hierzu zählen die Verabreichung von ("I) Plasma, (2) abgetrennte (abgepackte) Erythrozyten, (3) synthetische Wasserlösungen und (4) synthetische Wasserlösungen mit Gehalt an

409823/111$-

synthetischem Protein. Plasma besitzt einige Nachteile des Gesamtblutes. Abgetrennte Erythrozyten weisen neben ihrem hohen Preis den Nachteil auf, daß ihr funktionales und strukturelles Leben und ihre Aktivität nach der Reinfusion verringert ist. .

In den letzten Jahren wurden synthetische wässrige Lösungen mit oder ohne Protein verwendet, um das zirkulierende Blutvolumen und den Blutdruck aufrecht zu erhalten. Das wird dadurch erreicht, daß man das extrazellulare Wasser, das bei der Urinbildung, in der Wunde, mit der ausgeatmeten Luft-und durch die Haut verlorengeht, ersetzt oder zu ersetzen versucht, und darüber hinaus eine ausreichende Menge zuführt, um das ,Hervortreten der Blutvolumenkapazitanz als Folge der anäthetisehen Mittel zu kompensieren. Die.ersten bekannten synthetischen Wasserlösungen unterstreichen die Notwendigkeit ionischen Gehaltes, insbesondere an Natriumchloridionen, ohne besondere andere physiochemische Bedingungen und Anforderungen zu berücksichtigen. Die Verwendung solcher Materialien führte jedoch nicht zu einem wirksamen Blutvolumen und der Aufrechterhaltung des extrazellularen Wassers ohne exzessive Wasserverabreichung und Wasserretention. Diese Ubermengen trugen zu vielen Einflüssen bei, die die Genesungszeit des Patienten beeinflußten. Hierzu gehören gastrointestinale Wasserre'tention mit Hyptonia, ventilatorische und andere pulmonarische Probleme, Aberration im Urinvolumen, Muskelschwäche und manchmal cerebrale Desorientierung.

A09823/1116

Zu einigen dieser üblicherweise verwendeten Wasserlösüngen zählen steriles Wasser zur Injektion, normale salzhaltige Lösungen, Dextrose (5 %) in salzhaltigen Lösungen oder in Wasser und Lösungen mit Gehalt an sogenannten Bicarbonatvorstufen (-precursors) wie beispielsweise "Lactated Ringer's". Diese Lösungen enthalten Materialien, die Bicarhonatvorstufen sein sollen, indem sie dazu bestimmt sind, Natriumionen freizusetzen, nachdem sie in den Blutstrom infudiert wurden.

Kürzlich wurde eine verbesserte wässrige Wasserlösung entwickelt, die viele der Nachteile der bisher bekannten Lösungen überwandt, wobei dessen Verwendung zur Verringerung der zuvor beschriebenen abträglichen Einflüsse zur Folge hatte, die die Genesungszeit des Patienten hinausdehnen. Diese verbesserte therapeutische Lösung wird in der US-PS 3 676 553 beschrieben und beruht hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auf der Aufrechterhaltung eines geeigneten osmolalen Druckes, pH-Wertes und eines geeigneten Ionengehaltes. Da der osmolale Druck und der pH-Wert einer synthetischen Wasserlösung, die in den Blutstrom eingeführt wird, von der Gesamtzahl der aktiven löslichen Partikel, die mit verschiedenen Geschwindigkeiten sich in der Lösung bewegen, abhängt, wurde die Auswahl der gelösten Körper für die zuvor beschriebenen neuen synthetischen Wasserlösungen erreicht, indem gelöste Körper mit optimalen Aktivitätskoeffizienten, die sich in ihrer, hydra-

409823/1116

tisierten Form am schnellsten bewegten, verwendet wurden, die aber dennoch mit dem physiologischen Wasser des extrazellularen Wassers und des intrazellularen Wassers verträglich sind. Bei diesen neuen therapeutischen Zusammensetzungen wird Natrium als primäres Kation verwendet, weil Natrium im allgemeinen als das Kation mit primärer Aktivität im extrazellularen Wasser betrachtet wird. Die neue Zusammensetzung verwendet Chlorid als primäres Anion, weil Chlorid das primäre Anion im extrazellularen Wasser ist. Das Chlorid verstärkt die Retention von intrazellularem Kalium, das das führende Kation im intrazellularen Wasser ist. Darüber hinaus enthält die beschriebene therapeutische Zusammensetzung Kalium in vorzugsweise gleichen Mengen^entsprechend seiner Hauptkonzentration in extrazellularem Wasser unter Einschluß des Wassers der zirkulierenden roten Zellmasse. In dieser neuen therapeutischen Zusammensetzung werden freie Bicarbonationen verwendet, weil freies Bicarbonat ein wesentliches· Gelöstes sowohl im extrazellularen Wasser als^auch im intrazellularen Wasser ist und Kalium beeinflußt, in die Zellen zu treten. Die neue therapeutische Zusammensetzung kann andere Ionen wie Magnesium (<Mg ) und/oder Kalzium (Ca ) als wesentliche Lösungskationen, die in kleineren Mengen auftreten, und Phosphat (HPO^") und/ oder Sulfat (SOj,") als wesentliche Lösungsanionen, die in geringeren Mengen auftreten, enthalten.

409823/1 1 16 . .-

"" O

2358753

Demnach ist das Bxcarbonation, das in der zuvor beschriebenen neuen therapeutischen Zusammensetzung enthalten ist, nicht die konventionelle Bicarbonatvorstufe wie beispielsweise Natriumlactat sondern das wahre Bicarbonation. Versuche zeigen₃ daß die Ionisation von Natriumlactat in vitro, das in synthetischen Wasserlcsungen wie als "Lactated Ringer's" verwendet wird, selten 70 % überschreitet. Darüber hinaus muß das Bxcarbonat, das in den synthetischen wässrigen Lösungen enthalten ist, in Form des Bicarbonations und nicht in Form der konventionellen Vorstufe vorliegen, um die physiochemische Aufgabe zu erfüllen, das Kalium in die Zellen eintreten zu lassen. Demnach werden die physxochemischen und physiologischen Anforderungen an das Bicarbonat in der Lösung nur durch die wahren Bicarbonationen erfüllt. Wie in der oben erwähnten Patentschrift beschrieben, wird die Konzentration des Gelösten so gewählt, daß die Lösung eine Osmolalität von etwa 300 Milliosmol je Liter (mOsm/L) und einen pH-Wert von etwa 7 bis 7,6, vorzugsweise etwa 7,2 besitzt, wenn die neue therapeutische Zusammensetzung parenteral bei unfallbedingten Verletzungen oder operativen Eingriffen ver- ■ wendet werden soll. Darüber hinaus können Osinolalität und pH-Wert der zuvor beschriebenen neuen Löcung auch anderen Anforderungen angepaßt v/erden. Beispielstieise können Lösungen mit einer Osmolalität von xveniger als 290 hergestellt werden, um in die Zellen einzudringen; demnach sind solche Lösungen

409823/1116

zur Behandlung von Hitzschlag oder von Zuständen, die zu übermäßigem Schwitzen führen, verwendbar. Darüber hinaus können Lösungen mit einer Osmolalität von über 310 hergestellt werden, die Wasser aus den Zellen ziehen. Solche Lösungen sind beispielsweise geeignet, bei der Behandlung von überdosierungen von Barbituraten oder in Situationen eingesetzt zu werden, bei denen eine unübliche Akkumulation von Wasser innerhalb der Zellen auftritt. .

Im allgemeinen enthält die verbesserte therapeutische Zusammensetzung ein wässriges Medium mit Gehalt von etwa 75 bis 150 mMol Na⁺, etwa 5 bis 50 mMol K⁺, etwa 5 bis 50 mMpl HCO., , etwa 75 bis 150 mMol Cl und vorzugsxtfeise etwa 1 bis 30 mMol Mg^{+ +} und/oder Ca⁺⁺ und etwa 1 bis 30 mMol HPO₁₁ ⁼ und/

oder SOj". Die Lösungen können verschiedene pH-Werte und Osmolalitäten im -Bereich von etwa 170 bis 460, in Abhängigkeit von ihrer Verwendung, besitzen. . . .

Bei Herstellung dieser neuen Zusammensetzung muß mit großer Sorgfalt vorgegangen werden, insbesondere unter Berücksichtigung des Umständes, daß es relativ schwer ist, eine erwünschte Konsentration an wahrem Bicarbonation in Lösung wegen seiner Empfindlichkeit gegenüber Änderungen seiner Umgebung aufrechtzuerhalten. Das Bicarbonat in Lösung ist in konstantem Gleichgewicht mit Wasser und CO₂, so daß ge-

409823/1 116

ringe Änderungen der Temperatur oder des Druckes während der Herstellung'und der Lagerung der Lösung zu einer unerwünschten Verschiebung dieses Gleichgewichtes und zu einem Verlust an wahrem Bicarbonation in der Lösung führen.

Entsprechend besteht eine Aufgabe der-Erfindung in einem neuen Verfahren zur Herstellung einer wässrigen therapeutischen Zusammensetzung mit einem Gehalt an wahren Bicarbonationen.

Eine andere erfindungsgemäße Aufgabe besteht darin, ein neues Verfahren zur Stabilisierung einer wässrigen therapeutischen Zusammensetzung mit Gehalt an wahren Bicarbonationen vorzuschlagen.

Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe besteht darin, eine Behältervorrichtung vorzuschlagen, um eine wässrige therapeutische Lösung mit einem geregelten Gehalt an Bicarbonationen aufzunehmen.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Regelung der Osmolalität und des pH-Wertes einer wässrigen therapeutischen Zusammensetzung mit einer bestimmten Menge an Bicarbonationen vorgeschlagen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man über der Lösung eine gasförmige Schicht ausbildet, wobei diese gas-

£09823/1116

förinige. Schicht ^eniigend Kp|?igns/fcoff;dlpxid pntimlt,, uhi -den Verlust von BiearJbPiaationen in :der Lösung zu 1/erM.indern. gasf-püfflig^ Scliiqlit ie.nti|al1b ijif ipindestgns φ±η anderes $R^t^as ^ ■ ¥0^1 das dipxid $ri sqlphen Jfe_:n.ge.i3 .ifo^hajicig.n ist, iiia jp.y^tise Eap.tialdr.uQlt des KpIiIi.enstpff^iP-^id⁸. ^a^?^Sl#4^^en» der ixx dem Gleichgewiqiit innerhalt! d^r Lösung bei der, gegebenen

Eejiiperatur, der Lösung ausbildet.

gine erfdndungsgemäße Ausf-üarungsfpr.in besteht in §inein ¥er-JT^hren zur Aufrechterhaltung d.gs_; pH-lierte^ einer tiierapeufci s.che.n. Zus.anpen_:setz^ng, iffl Bereich |on etwa 6 biß, etwa .8,5, vrqb.^i die Zus.f,ramen_;s_;etzurig ein wässriges MgdiuiU ψ%% Qeha-Lt %ομ_ etw^ 75 bis. l^ß K^pI Ma-^, etvr§ % bis, 5Gl iriMql K^s, etwa

5 tii§ 5Q niMpl HCQ₃~i etwa· 15, bis 15Q n^Pl Gl", bis zu etwa JO i^Mpl Mg^i uricUpcler, Ga*- ψ^ |iis zu etwa 10 inMpl ^PQ^ ujqd^pder S0_;it~ ist und '§in_;e gs|np.lalität im leresich vpn etwa lip. bis_: 46:0 aufweist i in.de.^ ^ine Sa₁S₁ s^ah^ich^t; über der Lös_;ung .a.u.fiiechtei'h.ailen, wird, ^ie. e;in_;e, Mis^liuag, a.us, Kp^iler^stPff" dip_sxid; und/ einem anderen Inertgas ec|er., pasen. en.th-ä^ti, wPbe.i a\a,s_; Kpb.len^tpf fdioxid; in der, Gas.njisa^ung, in. aplci^rx. Mengen etithalten ist, daß in_? der Lösung ein pi|-Wer;t im, B^r,e,$ch. ν:ρη.

6 bis etwa 8,5. bei einer Teiaperatur. ini, ier.e;iah; ^Pn etwa. 2,5? bis etwa 5Q3c

Gemäß einer anderen Ausfuhrungsform der Erfindung wird ein neues Verfahren zur Herstellung einer wässrigen therapeutischen Zusammensetzung vorgeschlagen, wobei diese Zusammensetzung eine vorherbestimmte Menge Bicarbonationen gelöst enthält, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zunächst ein Volumen sterilen Wassers vorgibt und dann wasserlösliche Salze mit · Ionen, die Bicarbonat an die Lösung abgeben, löst, und daß man dann die Lösung mit einer Mischung aus Eohlenstoffdioxid und inertem Gas wie beispielsweise Stickstoff bedeckt, wobei das Kohlendioxid in der Gasmischung in solchen Mengen enthalten ist, daß ein Kohlendioxidpartialdruck auf der Flüssigkeit besteht, der praktisch gleich dem Partialdruck ist, der im Gleichgewicht in der Lösung bei der Lösungstemperatur vorhanden ist und daß man danach die Lösung zur völligen Auflösung aller in ihr enthaltenen wasserlöslichen Salze rührt. Die stabilisierte Lösung wird dann in Behälter, die frei von temperaturerhöhenden Stoffen sind, eingegeben, die mit der zuvor beschriebenen Gasmischung vorgespült wurden; sie wird dann mit der beschriebenen Gasmischung bedeckt und verschlossen. Die stabilisierte Lösung kann in konventioneller Weise sterilisiert werden, wenn (oder während) sie mit der Gasschicht überschichtet ist (wird). Erfindungsgemäß kann die Lösung filtriert werden, indem man sie durch Membranfilter gibt, die Poren enthalten, die im allgemeinen kleiner als 1 Mikron im Durchmesser sind, bevor man sie in die Behälter eingibt.

^09823/1116

Gemäß einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein neuer Transport- und Abgabebehälter für eine wässrige therapeutische Zusammensetzung mit Gehalt an Bicarbonationen vorgeschlagen, der aus einem verschlossenen Behälter besteht, der eine Lösung als Flüssigphase und die oben beschriebene Gasmischung als Schutzschicht oder gasförmige Schutzphase enthält.

Die erfindungsgemäße therapeutische Zusammensetzung kann oral aber vorzugsweise parenteral verabreicht werden. Sie ist vorzugsweise äquiosmolar in Bezug auf die Hauptosmolalitüt des extrazellularen Wassers (ECW) und so zusammengesetzt, daß nach operativen, nach anästhetisch oder unfallbedingten Traumata Wasserbewegungen in fixierte Zellen minimiert werden. Darüber hinaus vermindert die bevorzugte parenterale Lösung den Verlust funktionaler Dekremente in allen Körpersystemen, insbesondere in Herz und Kreislaufflüssigkeiten, Lunge, Niere, Gastrointestinaltrakt und Gehirn.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält Natrium (Na ) und Kalium (K⁺) als die hauptsächlichen gelösten Kationen und Bicarbonat (HCO, ) und Chlorid (Ci ) als primäre Anionen. Zusätzlich können andere gelöste Teile wie Magnesium (Mg ) und/oder Kalzium (Ca⁴⁺),' Phosphat (HPO₁₁ ²) und/oder Sulfat und impermeable organische Anionen in der therapeutischen Zu-

409823/1 116 .

sammensetzung gemäß der US-PS 3 676 553 enthalten sein. Darüber hinaus kann die erfindungsgemäß hergestellte therapeutische Lösung eine Osmolalität im Bereich von etwa 170 bis etwa 460, vorzugsweise von etwa 260 bis etwa 3^0,'insbesondere von bis 310 und bevorzugt von etwa 300 besitzen. Unter Osmolalität wird die spezifische Zahl an mMol verstanden, die in einem Liter Wasser gelöst sind. Die Osmolalität kann direkt mit einem konventionellen Osmometer wie beispielsweise von Advanced Instruments Inc., Newton Highlands, Massachusetts, gemessen werden. Im allgemeinen besitzen die erfindungsgemäßen Lösungen eine gemessene Osmolalität im Bereich von etwa 170 bis etwa 460 bei 37 C. Das Osmometer ist praktisch eine Vorrichtung zur Messung der Gefrierpunktserniedrigung, wobei eine standardisierte Referenzlösung verwendet wird. Standardisierte wässrige Lösungen mit Gehalt an NaCl können in konventioneller Weise hergestellt werden. Beispielsweise besteht eine 300 Milliosmol-Standard-NaCl-Lösung aus I50 mMol NaCl je Liter. Als ein anderer Standard zur Messung der Osmolalität kann normales menschliches Blutplasma verwendet werden, das bei 37°C eine Osmolalität von 298 Milliosmol je Liter aufweist.

Darüber hinaus kann der pH-Wert einer erfindungsgemäßen therapeutischen Lösung im Bereich von etwa 6,0 bis· etwa 8,5, vorzugsweise im Bereich von etwa 7,0 bis 8,0 und insbesondere im Bereich von 7,0 bis 7,6 liegen.

4 09-823/1116

Die erfindungsgemäß hergestellte und abgefüllte therapeutische Zusammensetzung kann verschiedene Mengen der Hauptkationen und Nebenkationen und -anionen enthalten und damit einen weiten Bereich der Ösmolalität und des pH-Wertes umfassen und dennoch bei solchen Konzentrationen stabil gehalten werden. Im allgemeinen sind die Ionen in der erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzung in den folgenden Konzentrationen, gemäß Tabelle 1, enthalten:

	)	(HCO3")	Tabelle 1	7	(Millimöl/Liter)	Besonders bevorzugt
	Γ)	Konzentration		Bevorzugt	128
Ion	(Mg++5	Minimum Maximum		,85-140	17
	75 150	10- 40	25
	5 50	10- 40	120
	5 50	85-130
Natrium (Na+)	75 150.
Kalium (K
Bicarbonat.
Chlorid (C
Magnesium

Kalzium (Ca⁴⁺) Phosphat (HPO^") sulfat

30

30

Z- 20.

2- 20

Die Erfindung wird anhand der Figur näher erläutert _s in der ein schematisches Diagramm aufgezeichnet ist, das eine bevorzugte Ausfuhrungsform zur Herstellung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mischung in diskontinuierlicher.Verfahrensweise wiedergibt, obwohl das Verfahren auch kontinuierlich geführt werden kann.

A09823/1T1B

Zunächst wird U.S.P.-Wasser erhalten. Vorzugswelse wird destilliertes Wasser in einen druckdichten Reaktor eingegeben und zur Entfernung von Temperatur erhöhenden Verunreinigungen sterilisiert. In einem geeigneten Sterilisationszyklus wird das destillierte Wasser für mindestens eine Stunde auf 121°C erhitzt. Auch andere Heizzyklen können durchgeführt werden, die dazu führen, daß die teraperaturerhöhenden Verunreinigungen aus dem Wasser entfernt werden. Ein geeigneter .Reaktor ist ein druckdichter Reaktor, der mit einer inneren Rührvorrichtung und geeigneten Vorrichtungen ausgerüstet ist, um den inneren Bereich zu erhitzen, wie es zum Beispiel mittels eines Dampfmanteis möglich ist.

Nach der Sterilisation wird das von temperaturerhöhenden Verunreinigungen freie Wasser auf Temperaturen im Bereich von 25 bis etwa 50⁰C und vorzugsweise auf den Bereich von etwa 25 bis etwa JJO⁰C gekühlt.

Nach Abkühlung des Wassers können vorbestimmte Salzmengen dem Reaktor zugefügt werden, um eine Lösung der erwünschten Osmolalität herzustellen* Es können bekannte wasserlösliche Salze verwendet werden, die die Ionen enthalten, die in der therapeutischen Zusammensetzung gewünscht werden. Zu solchen Salzen zählen NaGl, KCl, NaHCO,, KHCO,, MgCl₂, CaCl₂, Na₂SO₁₁, Na₂HPO₁₁, MgSO₁₁ und K₃HPO₁₁. Bei Bedarf kann ein Gelierungs-

409823/1116

mittel wie beispielsweise Dinatriumedetat (Dinatrium(äthylendinitrilo)-tetraacetat) zu diesem Zeitpunkt zugefügt werden. Es dient dazu, Metallionenspuren wie beispielsweise Zinn, Zink und Aluminiumionen abzutrennen und .die Hydroxidbildung und -abscheidung zu verhindern. Geeignete erfindungsgemäß hergestellte Lösungen können durch Zugabe von Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat, Dinatriumedetat und Natriumbicarbonat zu sterilem Wasser hergestellt werden. Vorzugsweise wird das Natriumbicarbonat dem Wasser zugefügt, nachdem die anderen Salze darin gelöst sind. Bevorzugterweise wird das Natriumbicarbonat der Lösung zugefügt, die die anderen gelösten Salze enthält. Die&e Zugabefolge hat die Wirkung, daß unerwünschte Reaktionen zwischen Magnesiumsalzen wie beispielsweise Magnesiumchlorid und Bicarbonationen verhindert werden, die beispielsweise zu Abscheidungen von Magnesiumcarbonat führen können.

Nach Zugabe des Salzes zum Wasser wird die Lösung mit einer Gasatmpsphäre aus einem Gasgemisch aus Kohlenstoffdioxid und Inertgas bedeckt (Schritt 3 gemäß Figur), wobei vorzugsweise ein Druck von einer Atmosphäre vorliegt. Im folgenden wird dann sorgfältig gerührt (Schritt 4 gemäß Figur), um die völlige Lösung aller Salze im sterilen Wasser zu gewährleisten. '

Λ09823/1116

Die schützende Gasatmosphäre enthält genügend Kohlendioxid und verhindert den Verlust von Kohlendioxid aus der Lösung, der normalerweise durch die Gleichgewichtsbedingungen des Bicarbonats in Lösung auftritt. Das Kohlenstoffdioxid ist in der gasförmigen Mischung in solchen Mengen vorhanden, daß auf der Flüssigkeit ein Partialdruck erreicht wird, der praktisch dem Partialdruck gleich ist, der sich im Gleichgewicht des Bicarbonats in der Lösung bei der Mischtemperatur einstellt.

Das Kohlenstoffdioxid ist in der gasförmigen Schutzschicht in solchen Mengen enthalten, so daß der pH-Wert der Lösung im Bereich von etwa 6 bis etwa 8,5 bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25 bis etwa 50 C (Temperatur der Lösung) gehalten wird. Die erfindungsgemäße therapeutische Lösung kann Bicarbonationen im Bereich von etwa 5 bis etwa 50 mMol je Liter enthalten. Demnach sind etwa 0,0007 bis etwa 0,92 Atmosphären Kohlenstoffdioxid notwendig, um einen pH-Wert im Bereich von etwa 6 bis etwa 8,5 in der Lösung aufrecht zu erhalten. Die Menge an Kohlenstoffdioxid in der Gasschicht kann durch einfache pnysikalisch-chemische Berechnungen bestimmt werden.

Die inerte Komponente der Gasschicht kann aus irgendeinem Inertgas bestehen, das die Lösung nicht beeinflußt. Hierunter

409823/1 116

soll verstanden werden, daß das Gas nicht mit der Lösung reagiert und weder die Osmolalität noch den pH-Wert der Lösung in irgendeiner Weise beeinflußt.

Zu geeigneten Gasen zählen Stickstoff, Argon, Helium und ähnliche. Wegen seiner pharmazeutischen Verträglichkeit und seiner leichten Verfügbarkeit wird in diesem Zusammenhang Stickstoff normalerweise bevorzugt.

Die relative Menge Kohlenstoffdioxid, die in der erfindungsgemäßen Gasschicht enthalten sein soll, entspricht dem Kohlendioxidpart ialdruck, der erwünscht ist, nachdem die Lösung gebildet ist und die Kohlendioxidschicht erzeugt'ist.

Der Partialdruck von Kohlendioxid kann demnach entweder den anfänglichen pH-Wert der Lösung stabilisieren oder zum schließlichen pH-Wert der Lösung beitragen. Beispielsweise kann zunächst eine Lösung mit einem höheren pH-Wert als erwünscht gebildet werden, wobei dann das Kohlenstoffdxoxid in der Gasphase in solchen Mengen vorhanden ist, daß tatsächlich sich ein niedrigerer pH-Wert als zuvor bildet. In jedem Fall dient das Kohlendioxid in der Gasphase dazu, das normale Gleichgewicht des Bicarbonate in Lösung bei den erwünschten pH.-Wert zu stabilisieren.

A 0 9 8 L 3 / 11 1 B

Als Beispiel für die verschiedenen Kohlendioxidmengen, die erfindungsgemäß in der gasförmigen Schutzschicht in Zusammenhang mit einer bevorzugten Lösung yorhanden sein können, die eine Osmolalität von etwa 300 gemäß Tabelle 2 aufweist, werden die Werte in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 2

Therapeutische Lösung mit einer
Osmolalität von 300

Konzentration gelöstes Ion (mMol je Liter)

Na⁺ 131

K⁺ IH

Mg⁺⁺ 5

HCO.," 18

Cl" 127

SO= 5

4 0 9 8 2 3 / Π 1 6

pH-Wert 6,0 6,1 6.2 6,3

6,5 6,6 6,7 6,8 6,9 7,0 7,1 7.2 7,3 7,4 7,5 7,6 7,7 7,8 7,9 8,0 8,1

8,2 8.3 8,11

8,5

Tabelle 3	2358759
	COp-Partialdruck in der Gasphase (Atmosphären)
Mole CO2	0J329
0,011	.·- ■ 0|299
'0,00994	;0,274 ·.
.-"■ "0,00891	- -,". 0,237
O100789	0r207
. " 0,00687	' 0,179
■ ■0,00594	0,152
'0,00505	" . 0,128
. 0,00427-	0,107
0,0035.6	"■■-■■--■ - .": 0,0887
. - "0,00295	;..■ 0,0728
Λ 0,00242	-■'. .0,0596
; - 0,00198	" '. . 0,0484
■ 0,00161	• . 0,0393
; 0,00130	-.; : .. 0,0315
\: 0,00105	0,0254
.0,000845	0,0204
%Ο,Ο00677	.;··■■ 0,0163
Λ. 0,000541	0,0130
0,000433	0,0104
■■ 0,000345	. 0,00829
0,000275.	"0,00661
'0,000219	0,00526
0,000174	0,00420
0,000140	0,00334
0,000111	0,00266
0,000088
09823/1116

Wie bereits erwähnt, kann die relative Menge Kohlendioxid in der gasförmigen Schutzschicht durch einfache physikalischchemische Berechnungen bestimmt werden. Als allgemeine Anleitung wird jedoch die Tabelle 4 wiedergegeben, in der verschiedene bevorzugte Mengen Kohlendioxid in der Gasphase wiedergegeben sind, die in Zusammenhang mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit von 5 bis 50 mMol Bicarbonat bei pH-Werten von 6 bis 8,5 verwendet werden können, wobei die Temperatur der erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen im Bereich von etwa 25°C bis etwa 50°C liegt.

409823/1 1 1 6

ω

vl

CVI '#1

xi

-P:

cn

CO

O

CO

CU

O

IVl

in

cm

O

C

t—

&

VD

tn

ι-

CO

^f

rH

ta

H

%

Ö

Ό

CVI

O

VD

O

O

O

rH

•Ο :

•Η

I

ρ

O

O

O

O

O

O

*-*

0"

Φ

iß

vo

o"

O

O

"Q

O

CVI

£Η

«r

cn

il

O

Φ

(11

- .Ef

O\

en

cn

VO

en

t—

^3-

VO

60

j-)

Ό

CO

. «Η

t~

«χι

CVl

w-i

in

O

JT

O

O

O

t—i~

CVI

O

«η

cn

- O

O

U

S

O

O

O

O

O

Ό

O

O

O

Φ

Ό

P

O

O

O

O

ο

Ό

O

O

O

O

. O

O

«3

O

•Η

C--

tn

ΟΛ

tn

tH

-». U Q)1

~

ε

O

in

O

O

cn

CVl

CO

co

Χ»

U

-P

CVI

O

VO

«H

HJ

CVI

ΪΜ

CVi

r-l

O

«3

I

Q

■<.

O

•if

O

CO

O

tr-t

VD

O

cvi

-P

ö

O

Ό

O

H

O

Hi

O*

CO

■"=3"

O

O

O

O

O

ΐ—

-=1-

CVI

Ό

cn

Φ

VD

^3*

O

ΟΛ

^~

O »

HI

«Ο

\D

rs

r-i

cn

CVl

VO

m

«r

t-

tn

Ό

VO

O

O

O

CVl

O

•Sf"

in

O

O

β)

O

O

O

O

O

O

Ό

■Ό

O

C

O

O .

O

O

O

Ό

-im

(U - *—*

O

·»

O

·"*

^^

O

O

O

ti.

Ό

φ

I rvi

-m

HI

O

*>

^4

co

CO

HI

ϋ

VO

O

■PS

C\

cn

OS

CO

co

Φ

φ

-P

CJ

o\

0\

1CPk

<3\

βο

e-

G\

β

-P

Φ

O

<3\

f~i '

Ο\

XM

■si*

ω •Η

Q

Ό

Vi

■cn

Ε-ι

ϊΟ

I

j

O

O

a.

•Ό

■*»

Ό

CJ

Ci

O

. O

O

O

P

' φ fQ

in

^

·." -

co

VD

O

in

Ό\

^r

in

«-4

H

cn

^T

VO

ca

ΟΛ

Wt

SCVl

VO

f I O

O

tn

O

VO

CO

Ό

HI -

cn

Ό

r-i

Ö

O

O

O

O

Ό

srt

O

O

cT

O

O

O

O

O

O

Ό

ο;

ο ·

O

O

ö

v£*

in

•Ρ

CO Hl

in

O

CVl

co

• φ;

XS

CT*

cn

ι«- .

C

in

cn

co

r-i

Q

O

CO

CvI

VO

«η

Wt

CM

ο

σ\

ι

O

fi

O

cn

Ό

\£>

O

pi

O

O

O

O

O

Ό

^r

O

CO

H

O

CVI

O

*n

-ST

Φ

cn

CO

CT\

CVl

CVI

CO

to

CVl

CVI

O

Hl

O

VO

O

CM

ΙΛ

Hl

rt

■jsr

O

m

O

O

O

O

r^

r-l

O

CV

CU

O

S

O

O

O

O

O

O

O

O

σ .

O

O

O

O

O

bO φ

C SS

3 m

Hi ^Q SO Φ

i-q -tiD

Φ Φ to Ϊ4 'bOi-i ο Φ XS Ο·Η

Τ3 N SiQi!

■Ρ «J C OJ

Χ3

ιη ο ο	,010	ιη ρ	,020	ΙΛ tM O	O tn 0	tn. 0	0 » 0	im 0	O in 0 ■im
ο"	ο	ο	ο	O	ö*	0	cT	O	0

409823/1111

	1	pH-Wert	Tabelle 4	Stabilisierung	8,0	der Lösung	0	8,5
		Mole	Benötigte CÖ2-Menge zur	Teil 2	Druck (Atm)		0	Druck (Atm)
	0j000l88		pH-Wert	0,00229	pH-Wert	0	,ΟΟΟ74
der Lösung T 11 ΪΤ & ΟΊΑ V* CkVTi G*	orooo37ö-	7,6	Mole	0,00462	Mole	0	,00148
£λ U.&W ij£sS U t?I ItJ Mole Bicarbonat	• 0^00056^1	Druck (Atm)	0,000076	0,00683	0,0000245	0	,00220
4^ 0,005	0,000754	0,00566	0,000153	0,00924	0,000049	P	,00296
C-) ω O1OlO α? '	0,000939	0,0103 .	0,00023	0,0115	0,000074	0	,00336
S. Or015	0,00103	0,0170	0,000307	0,0138	0,000098	0	,00442
^ 0,020	010013a	0,0227	0,000382	O'j 0161 ■!■■	0,000112	0	,00518
	OjOOlSO ·	0,0283 "';	0(000^5B	.0,0184 '	0,000147	0	,00591
0,030	0,00169	0,0339 ;	0,000536	0,0208	0,000172 ■		,0066
0,035	0,00196	0,0398	0,000611,	0,0239	0,000196		,0077
. 0,0*10		O,OÜ53 ·""	■ OjOooig		0,00022
0,045	0,0510 '	0,000794	0,000253
0,050	0,0589 .

- - 23 -

Aus den Tabellen geht hervor, daß therapeutische Lösungen verschiedener Osmolalitäten und pH-Werte erfindungsgemäß unter gasförmigen Schutzschichten hergestellt werden können, die korrespondxerende Mengen C0„ enthalten, die praktisch gleich dem Partialdruck sind, der sich im Gleichgewicht der Bicarbonatkonzentratxon in jeder der Lösungen im Temperaturbereich von 25 bis 5°°C einstellen würde.

Die Lösung wird solange gerührt bis die Salze gelöst sind. Durch das Rühren oder das Bewegen der Lösung wird die Lösung in starkem Maß mit der Atmosphäre im Gefäß in Berührung gebracht und würde normalerweise zur unerwünschten Verände-* rung des Bicarbonatgehalts in der Lösung führen. Die erf in-¹ dungsgemäße gasförmige Schutzschicht verhindert dieses jedoch und stabilisiert das Bicarbonatglexchgewxcht in der Lösung in dem gewünschten Maße.

Wird ein Gelxerungsmittel wie beispielsweise Dinatriumedetat der Lösung nicht zugeführt, und will man die Lösung von Spuren unerwünschter Metallionen wie Zinn, Zink und Aluminium befreien, sollte, nachdem in Schritt 4 gemischt wurde, die Lösung erhitzt oder bei etwa 40 C gehalten werden, so daß die unerwünschten Metallhydroxide abgeschieden werden. Die Ausfällungen werden in dem schematisch dargestellten Schritt 5 in einem Filtrierschritt abgetrennt.

409823/1 116

- 2k -

Nach dem Rührschritt wird bevorzugt der pH-Wert der Lösung festgestellt. Jetzt können geringfügige pH-Wert-Änderungen mittels bekannter Säuren oder Basen, wie beispielsweise Salzsäure , Natronlauge und ähnlichem vorgenommen werden, die keine Ionen freisetzen, die in der Lösung nicht anwesend sein sollen.

Nach Bildung der Lösung wird sie zur Entfernung von Bakterien, Pungis und anderer teilchenförmiger Verunreinigungen filtriert. Die Lösung wird durch ein Filter gegeben, dessen Porengröße im allgemeinen weniger als 1 Mikron im Durchmesser ist. Bakterien haben im allgemeinen eine Größe zwischen 1 und 2 Mikron; im Piltrierschritt sollten alle in der Lösung anwesenden Bakterien entfernt werden. Die Lösung kann durch ein oder mehrere hintereinander geschaltete Membrane gegeben werden. Normalerweise besteht ein geeignetes Filtriersystem aus einem Paar Membranfiltern, die hintereinandergeschaltet sind. Zu geeigneten Membranfiltern zählen keramische Membranfilter wie sie beispielsweise The Millipore Corporation, Bedford, Massachusetts, vertreibt. Diese Membranen besitzen eine Porosität von 0,22 Mikron.

Die filtrierte Lösung wird dann in einen geeigneten Tank (Schritt 6) geleitet. Im allgemeinen ist es wiederum bevorzugt, die gasförmige Schutzschicht aus Kohlendioxid und Inert-

409823/1116

gas über der filtrierten Lösung im Tank aufrecht zu erhalten. Die filtrierte Lösung kann noch immer instabil sein, wenn sie der Berührung mit Atmosphäre ausgesetzt wird. Setzt man beispielsweise ein Gefäß mit der Lösung einer Osmolalität von 300, gemäß Tabelle 2, bei Raumtemperatur der Berührung mit der Atmosphäre aus, würde sie etwa je Stunde ihren pH-Wert um 1/2 verändern. Darüber hinaus ändert sich die Osmolalität der Lösung entsprechend in abträglicher Weise, wenn der pH-Wert sich ändert und die Lösung an Kohlendioxid verarmt.

Die gasförmige Schutzschicht aus Kohlendioxid und Inertgas, die erfindungsgemäß während der Herstellung und während der Lagerung verwendet wird, verhindert Veränderungen im pH-Wert und der Osmolalität der therapeutischen Zusammensetzung.

Die stabilisierte sterile therapeutische Zusammensetzung kann nun in jeden bekannten geeigneten Behälter gefüllt werden. Es können beispielsweise konventionelle 500 oder 1000 ml Infusionsflaschen sein. Die Container können aus Glas oder therapeutisch verträglichem Kunststoff verschiedener Größen und Formen, wie beispielsweise flexible, taschenförmige Behälter aus Polyvinylmaterial und Polyvinylacetat einstückig mit Auslaßschlauchstück, bestehen.

Erfindungsgemäß kann jeder pharmakologisch verträgliche Behälter, der bisher bekannt ist, erfindungs gemäß verwendet

0 9 8 2 3/1 11B

werden. Diese Behälter sind luftdicht und können flüssiges und gasförmiges Material unter Atmosphärendruck aufnehmen. Natürlich sollte das Behältermaterial nicht mit der therapeutischen Zusammensetzung reagieren. Wird die therapeutische Zusammensetzung, wenn sie einen pH-Wert von 7 oder höher besitzt, in Glasflaschen abgefüllt, ist es vorteilhaft, Glasmaterial zu verwenden, das nicht mit der alkalischen Lösung reagiert. Zu den geeigneten Glasmaterialien gehören Flaschen aus Borsilikatglas.

Während der Füllung des Behälters mit der erfindungsgemäß hergestellten stabilisierten therapeutischen Lösung wird der keimfreie Behälter vorzugsweise mit der gleichen Gasmischung aus Kohlenstoffdioxid und Stickstoff gemäß Schritt 7 vorgespült , die während der Herstellung der erfindungsgemäßen Lösung verwendet wurde. Die vorgespülte Plaschn wird dann zur Füllstation befördert, in der die Flasche gemäß Schritt 8 mit der stabilisierten therapeutischen Zusammensetzung gefüllt wird. Dann wird die Flasche zu einer anderen Station weitergeführt, in der die COpN₂-Schutzgasschicht gemäß Schritt 9 über den Flüssigkeitsspiegel im Behälter gebildet wird.

Hierauf wird der Behälter sofort gemäß Schritt 10 verschlossen. Bei Verwendung einer üblichen 500 mm Infusionsflasche aus

409823/1116

Glas wird die Flasche mit einem festen Korken aus schwarzem Gummi verschlossen, der auf dem unteren Teil, der sich im Bereich des Schutzgases befindet, mit einer Epoxybeschichtung versehen ist. über das Glas und dem Stopfen wird irgendein beliebiger Deckel angeordnet, wie beispielsweise einer der bekannten feuchtigkeitsdichten Aluminiumverschlüsse, die auf diesem Anwendungsgebiet häufig Verwendung finden. Im Prinzip wird eine Aluminiumscheibe über die Spitze des Korkens gelegt und dann wird ein Aluminiumdeckel über der Aluminiumscheibe angebracht. Aber auch alle anderen konventionellen Stopfen und Verschlußvorrichtungen können verwendet werden.

Wie bereits ausgeführt, können eine ganze Reihe anderer geeigneter Behältervorrichtungen verwendet werden, wie beispielsweise flexible taschenförmige Behälter, die einstückig mit einem Schlauch zur Verabreichung des Behälterinhalts als parenterale Lösung versehen sind. Erfindungsgemäß ist es nur notwendig, daß die gasförmige Atmosphäre in dem Behälter die Mischung aus Kohlendioxid und Inertgas enthält, die, wie beschrieben, bei der Herstellung der Lösung verwendet wird. Das Verfahrensprodukt ist ein verschlossener Behälter, der als flüssige Phase die therapeutische Zusammensetzung mit. einer gegebenen Menge Bicarbonationen und eine gasförmige Phase mit Gehalt an Kohlendioxid und Inertgas enthält, wobei in dem Behälter so viel Kohlendioxid enthalten ist, daß der pH-Wert der Lösung im Temperaturbereich von 25 bis 50⁰C im

409823/1116

' - 28 -

Bereich von 6 bis 8,5 aufrecht erhalten wird. Die verschlossene Flasche kann extremen Temperaturen (oberhalb oder unterhalb der angegebenen Grenzen), denen pharmakologische Infusionsmittel während Versand und Lagerung ausgesetzt sind, ausgesetzt werden. Solche Temperaturen beeinflussen die therapeutische Zusammensetzung nicht. Es ist nur vor Verwendung notwendig, daß die Lösung bei Temperaturen im Bereich von 25 bis 5O°C und vorzugsweise von 25 bis ¹IO⁰C ihr diesen Temperaturen entsprechendes Gleichgewicht ausbilden kann. Die flüssige
therapeutische Zusammensetzung kann parenteral verabreicht werden, wobei der Arzt sicher ist, daß die Lösung wahre Bicarbonationenkonzentrationen enthält, die dem Patienten bei einem bekannten pHWert und bekannter Osmolalität zugeführt

wird.

Die beschriebene bevorzugte Verfahrensweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzung einschließlich des Filtrationsschrittes besticht durch seine
pharmazeutische Eleganz. Es sei jedoch darauf hingewiesen,
daß auch andere Sterilisationstechniken im Sinne der Erfindung angewendet werden können. Tatsächlich können alle Sterilisationsverfahren angewendet werden, die zu den U.S.P.-Sterilisationsstandardwerten führen. Hierzu zählt beispielsweise
auch die Sterilisation von Behältern mit Äthylenoxidgas,
Bestrahlen und Behandeln in Autoclaven vor der Füllung. Diese Verfahrensweisen können getrennt oder gemeinsam mit dem FiI-

409823/1116

tratlonsschritt durchgeführt werden., Wird beispielsweise die Behandlung im Autoklaven allein oder gemeinsam mit dem oben beschriebenen bevorzugten Flltratlonsschrltt durchgeführt, kann die stabilisierte therapeutische Zusammensetzung mit ihrer Schutzgasschicht In den gefüllten Flaschen im Autoklaven behandelt werden. Zu einem geeigneten Autoklavenzyklus wird beispielsweise das 2^ft-minütige Erhitzen des Materials auf 121 G gehören. Demnach ist es nicht absolut notwendig, zur Sterilisation der stabilisierten therapeutischen Zusammensetzung den: Flltratiönsschritt durchzuführen. Jedoch wird dieser Schritt In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung durchgeführt.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

T.5Q0 Infusions flaschen (500 ml, mit 2 % tiberfüllung) mit einer Injizierbaren therapeutischen Zusammensetzung einer Osmolalität von 300 und einem pH-Wert von ?,2 wurden erfindUingsgemäßr hergestellt, indem zunächst 3.-531.11? g ü.S.P.Wasser (Wässer zur Injektion) in einen 3.T&5 Mter-Mischtank eingegeben wurden. Dieser Mischtank war mit einem Rührwerk, einem verschließbaren Deckel mit Gasauslaßventil, einem Auslaufrohr auf dem Boden und-einem dampf be tr iebenen Heizmantel '-'

403823/Ή16

ausgerüstet. Nach Eingabe des Wassers wurde das Rührwerk angestellt. Dann wurde der Mischbehälter mittels des dampfbetriebenen Heizmantels auf 85 C bei geöffnetem Einlaß erhitzt. Nachdem das Wasser auf 85°C erwärmt war, wurde der Einlaßdeckel verschlossen, wobei jedoch das Gasablasventil geöffnet blieb. Dann wurde das Wasser weiter bis auf Temperaturen zwischen 95 und 98⁰C erhitzt, worauf das Ventil geschlossen wurde. Dann wurde das Wasser eine Stunde auf 121°C erhitzt.

Dann wurde der Tankinhalt auf Temperaturen zwischen 25 und 30°C gekühlt; dann wurde der Tank belüftet. Nach Abkühlung der Lösung wurden dem sterilisierten Wasser die folgenden Materialien zugefügt: 23.576 g Natriumchlorid; 3.727 g Kaliumchlorid; 4.398 g Magnesiumsulfatheptahydrat und I.785 g Dinatriumedetat. Dann wurde der Rührmechanismus abgestellt» worauf 5-397 g Natriumbicarbonat zugegeben wurden. Hierauf wurde die Lösung mit einer Schutzgasschicht bedeckt» die aus etwa 0,05 Atmosphären COp und 0,95 Atmosphären Stickstoff bestand; darauf wurde der Tank verschlossen. Das Verhältnis von Kohlenstoffdioxid zu Stickstoff lag demnach im Bereich von 1:10 bis 1:20. Dann wurde etwa 30 Minuten gerührt und mittels des Bodenabflußrohrs eine Probe entnommen, deren pH-Wert bestimmt wurde. Hierauf wurde die Lösung aus dem Tank durch zwei hintereinander geschaltete Membranfilter der Porosität von 0,22 Mikron geleitet.

409823/1116

Zu Beginn der Filtration wurde der' Stickstoff druck auf 2,11 Atü auf der Lösung erhöht, um die Durchgängigkeit der Filter zu prüfen, worauf die Filtration unter einer Atmosphäre Druck durchgeführt wurde. Das Filtrat"wurde in einem Reservoir gesammelt und mit der oben beschriebenen gasförmigen Schutzschicht überdeckt. Das Reservoir wurde mit einer Abfüllvorrichtung verbunden, durch die die Infusionsflaschen mit jeweils 500 ml (plus 2 % überfüllung) gefüllt wurden. Zuvor wurden die Flaschen mit einem gleichbleibenden Strom der zuvor beschriebenen Kohlendioxid/Stickstoff-Mischung vorgespült. Nachdem eine Flasche mit 500 ml der therapeutischen Zusammensetzung gefüllt war, wurde die Lösung in der Flasche sofort mit der zuvor beschriebenen Kohlendioxid/ Stickstoff-Mischung überschichtet und dann unmittelbar verschlossen. Zur Feststellung von Niederschlagsbildungen oder Gehalt an Partikeln wurde jede Flasche vor einem schwarzen und weißen Hintergrund belichtet. Zusätzlich wurden Probeflaschen in gleichmäßigen Intervallen aus dem Füllzyklus herausgenommen und standardisierten Qualitätskontrollen und Toxizitätsuntersuchungen unterworfen. Es wurde gefunden, daß das Material steril war.

Beispiel 2 . _ _ _r _

Die in Beispiel 1 geschilderte Verfahrensweise kann prinzipiell auch bei all den Verfahren durchgeführt werden, bei denen der

0 9 8 2 3/1116

Gehalt an Löslichem im Wasser und die Konzentration des Kohlendioxids in der Schutzschicht geändert werden. Beispielsweise kann eine solche geänderte Lösung erfindungsgemäß eine Osmolalität von 290 und den Gehalt gemäß Tabelle 5 aufweisen:

Tabelle 5	Komponenten	g je 500 ml
Natriumchlorid	3.244
Natriumbicarbonat	0,672
Kaliumchlorid	0,503
Magnesiumsulfatheptahydrat	0,554

500 ml einer anderen geeigneten Lösung einer Osmolalität von 310 enthält die in Tabelle 6 angegebenen Mengen:

Tabelle 6 Komponenten g je 500 ml

Natriumchlorid 3.360

Natriumbicarbonat 0,840

Kaliumchlorid O,54l

Magnesiumsulfatheptahydrat 0,678

500 ml Lösung einer Osmolalität von 200 enthalten gemäß Tabelle 7:

409823/1116

	Komponenten	g'le	500 ml	514	2351
■•Tabelle 7	Natriumchlorid ■ -■		0,245	355
Natriumbiearbonat			,418
Kaliumchlorid	o,
Mägnesiümsulfatheptahydrät	0
5759

Die in den Tabellen 5 bis 7 aufgeführten Lösungen können auf einem geeigneten pH-Wert im Bereich von 6 bis 8,5, gehalten Werden, indem das geeignete Verhältnis C0₂*-Gas zu Inertgas in der Schutzgasschicht über der Lösung während des Beschichtungsschrittes, gemäß Beispiel 1, aufrechterhalten, wird*

Natürlich können .im Rahmen ,der Erfindung den, .aufgeführten Lösungen Dinatriumedetat (0,05 % W/V) bei Bedarf zugefügt werden.

403823/111B

Claims (1)

1. Patentansprüche

   (I/. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren wässrigen Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man a) in sterilem Wasser etwa 75 bis etwa 150 mMol je Liter Natriumkationen, etwa 5 bis etwa 50 mMol je Liter Kaliumkationen, etwa 5 bis etwa 50 mMol je Liter Bicarbonationen und etwa 75 bis etwa 150 mMol je Liter Chloridionen zu einer Lösung löst, die eine Osmolalität im Bereich von etwa 170 bis etwa 460 und einen pH-Wert im Bereich von etwa 6 bis etwa 8,5 aufweist; daß man b) die Lösung mit einer Gasmischung aus Kohlendioxid und einem anderen Inertgas überschichtet, wobei das Kohlendioxid in der Gasmischung in einer solchen Menge vorhanden ist, daß der Partialdruck auf der Flüssigkeit praktisch gleich dem Partialdruck des Kohlendioxids ist, der im Gleichgewicht in der Lösung gebildet wird, wodurch die Lösung stabilisiert wird; und daß man c) die Lösung in mindestens einen sterilen Behälter eingibt, den man, während die Lösung mit der Schutzgasschieht überlagert ist, hermetisch verschließt.

   2, Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung während der Bildung der Schutzgasschieht auf Temperaturen von etwa 25°C bis etwa 50⁰C gehalten wird.

   409823/T1 16

   ' - 35 -

   3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Gasschicht einen Druck von einer Atmosphäre aufrechterhält, wobei der Partialdruck des Kohlendioxids in der Gasschicht im Bereich von 0,0007 .bis 0,92 Atmosphären liegt.

   4. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 3₃ dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Gas Stickstoff verwendet.

   5· Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die stabilisierte Lösung sterilisiert.

   6. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Sterilisation durchführt, indem man die Lösung gemäß Schritt (b) unter der Schutzgasschicht zur Entfernung der Verunreinigungen filtriert.

   7· Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Filtration durchführt, indem man die Lösung durch' ein Membranfilter einer Porenweite unter ein Mikron leitet.

   8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Filter der Porenweite von 0,22 Mikron verwendet.

   409823/11 16

   9· Verfahren gemäß Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung durch zwei hintereinander geschaltete Filter leitet.

   10. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man den sterilen Behälter" mit einem Gas vorspült, das die gleiche Zusammensetzung der Gasmischung aufweist, die beim Einfüllen in die Behälter verwendet wird.

   11. Verfahren zur Regelung des pH-Wertes einer wässrigen therapeutischen Lösung auf einen erwünschten pH-Wert, wobei die Lösung eine bekannte Menge Bicarbonationen enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man eine gasförmige Mischung aus Kohlendioxid und einem Inertgas als Schutzschicht über die Lösung einbringt, wobei die gasförmige Mischung Kohlendioxid in einer Menge enthält,

   - die praktisch gleich dem Partialdruck des Kohlenstoffdioxids ist, das im Gleichgewicht in der Lösung bei der Lösungstemperatur ausgebildet wird.

   12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösungstemperatur von etwa 25⁰C bis etwa 50⁰C einhält, wenn man die gasförmige Mischung einbringt.

   13· Verfahren gemäß Anspruch 11 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung mit einem Gehalt von etwa 5 bis etwa 50 mMol je Liter bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 6 bis etwa 8,5 verwendet.

   409823/1116

   14. Verfahren - gemäß Anspruch 11 bis .13, dadurch gekennzeichnet-, ■daß man den Gasdruck der gasförmigen' Mischung bei einer. Atmosphäre und den Partialdruck des darin enthaltenen Kohlendioxids im Bereich von etwa 0,0007 bis etwa

   0,92 Atmosphären;· hält. . · -■-. ·

   15. Verfahren zur Stabilisierung der Osnolalität einer wässrigen therapeutischen- Lösung auf einen erwünschten Wert,-wobei die Lösung.eine bekannte Menge Bicarbonationen enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man über der Lösung

   -eine; gasförmige Schicht aufrechterhält, die. so .viel Kohlendioxid enthält, daß der Verlust von Bicarbonationen in der--Lösung durch das Gleichgewicht in der Lösung bei der Lösungstemperatur verhindert wird.

   16. Verfahren gemäß Anspruch 12j dadurch gekennzeichnet, daß .man-eine wässrige; Lösung verwendet, die etwa 75 bis etwa ISO mMol je Liter .Natriumkationen, von etwa 5 bis etwa 50 mMol je Liter Kaliumkationen, etwa 5 bis etwa 50 mMol je Liter Bicarbonationen und etwa 75 bis etwa 15O mMol je. Liter .Chloridionen enthält, wobei man eine Osmolalität im „Bereich von etwa 170 bis- etwa 460 und^: einen --pH-Wert im Bereich, von etwa 6 bis: "etwa 8,5 mittels der Gasschutzschicht aufrechterhält.

   17. Verfahren gemäß Anspruch 12 und 13,-dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung bei Bedeckung mit der Schutsgasschicht bei Temperaturen von etwa 25⁰C bis etxfa 5O°C hält.

   4 0 9823/ΠW

   l8. Verfahren gemäß Anspruch 12. bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Schutzgasschicht eine Mischung von Kohlendioxid und mindestens einem anderen Inertgas verwendet.

   19· Verfahren gemäß Anspruch 12 bis 15> dadurch gekennzeichnet, . daß man die Gasmischung bei einem Druck von einer Atmo sphäre hält, in der der Partialdruck des Kohlendioxids im Bereich von etwa 0,0007 bis etwa 0,92 Atmosphären beträgt.

   20. Behälter mit einer darin hermetisch eingeschlossenen gasförmigen und flüssigen Phase, dadurch gekennzeichnet, daß die flüssige Phase eine injizierbare wässrige Lösung mit Gehalt an etwa 75 bis etwa 150 mMol Natriumkationen, etwa 5 bis etwa 50 mMol Kaliumkationen, etwa 5 bis etwa 50 mMol Bicarbonationen und etwa 75 bis etwa 150 Chloridionen enthält, die eine Osmolalität im Bereich von etwa 170 bis etwa 460 und einen pH-Wert im Bereich von etwa 6 bis etwa 8,5 aufweist, und daß die in Berührung mit der flüssigen Phase stehende Gasphase aus einer Mischung von Kohlendioxid und Inertgas besteht, deren Kohlendioxidpartialdruck praktisch gleich dem Gleichgewichtspartialdruck des Kohlendioxids in der Lösung bei Lösungstemperaturen von etwa 25°C bis etwa 50⁰C ist.

   21. Behälter gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die. Gasphase unter einem Druck von einer Atmosphäre steht, und daß der Kohlendioxidpartialdruck im Bereich

   von etwa 0,0007 bis etwa 0,92 Atmosphären liegt.

   4 0 9 8 2 3 / 1 1 1 B

   22. Behälter gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet,, daß er als Inertgas Stickstoff enthält.

   23. Behälter gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigphase einen pH-Wert von etwa 7 bis etwa 7,6 aufweist.

   24. Behälter gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Osmolalität der Flüssigphase etwa 300 beträgt.

   25· Behälter gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigphase zusätzlich etwa 1 bis etwa 30 mMol Magnesium und/oder Kalziumkationen und/oder etwa 1 bis etwa 30 mMol Phosphat- und/oder Sulfätionen enthält.

   26. Behälter gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die mit der Flüssigphase in. Berührung stehende Gasphase soviel Kohlendioxid enthält, daß der Verlust von Biearbonationen in der Lösung wegen des Gleichgewichts bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25°C bis etwa 50⁰C- verhindert wird.

   ugs:rew:kö

   409823/1 1 16

   L e e r s e

   ite