DE69123569T2 - Medium zur aufbewahrung von blutplättchen - Google Patents
Medium zur aufbewahrung von blutplättchenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen die Lagerung von Blutbestandteilen. Noch genauer betrifft die vorliegende Erfindung die Lagerung von Blutbestandteilen, wie rote Blutkörperchen und Blutplättchen.
- Blut enthält zwei Grundbestandteile. Wenn Blut gesammelt und zentrifugiert wird, trennt sich das Blut in: Plasma; und Erythrozytenkonzentrat.
- Plasma enthält Wasser und anorganische und organische Substanzen, sowie gelöste Gase und verschiedenartige Fremdbestandteile. Die in Plasma enthaltenen anorganischen Substanzen sind vor allem Elektrolyte. Zu den Elektrolyten gehören: Natrium; Kalium; Kalzium; Magnesium; Chlorid; Bikarbonat; Phosphat und Sulfat. Die wesentlichsten organischen Substanzen, die in Plasma gefunden werden, sind: Milchsäure; Harnstoff; Aminosäuren; Kreatinin; Glucose; Hormone; Proteine; Albumine und Globuline.
- Bei bestimmten Erkrankungszuständen und Traumata ist es notwendig rote Blutkörperchen und/oder Blutplättchen in einen Patienten zu infundieren. Wenn zum Beispiel die Blutplättchenzahl im Blutkreislauf unter eine Untergrenze von etwa 70.000 pro Kubikmillimeter fällt, kann sich Thrombozytopenie ergeben. Thrombozytopenie hat eine Neigung zu bluten zur Folge, ähnlich wie Bluter, nur daß die Blutung üblicherweise eher aus vielen kleinen Kapillaren als aus großen Gefäßen, wie bei der Hämophilie, erfolgt. Eine Person, die an Thrombozytophenie leidet, erleidet üblicherweise überall in ihrem Körpergewebe kleine Blutungen. Die Infusion von Blutplättchen ist besonders wichtig, um die winzigen Bruchstellen in den Kapillaren und anderen kleinen Gefäßen auszubessern.
- Blutplättchen können als Nebenprodukt aus Vollblutspenden und aus Thrombozytopherese erhalten werden. Üblicherweise werden Blutplättchen in ihrem eigenen Plasma in einem Kunststoffbehälter gelagert. Normalerweise enthält das Plasma alle Inhaltsstoffe, die in physiologischem Plasma gefunden werden, und ein Antikoagulationsmittel, üblicherweise ein Citrat. Außerdem ist Dextrose in einer Menge vorhanden, die größer ist wie der physiologische Gehalt, zum Beispiel fünfmal (5) der physiologische Gehalt, im Interesse der roten Blutkörperchen, die sie während der Lagerung benötigen, und es ist allgemein anerkannt, daß sie auch für die Lagerung der Blutplättchen benötigt wird.
- Es gibt bekannte Verfahren zur Lagerung von Blutplättchen und roten Blutkörperchen. Bei einer Verfahrensart werden die Blutplättchen in Plasma suspendiert; es gibt mehrere Nachteile Blutplättchen oder rote Blutkörperchen in großen Plasmavolumina zu lagern, und dann die Blutplättchen oder roten Blutkörperchen in einen Empfänger zu infundieren.
- Einer der Hauptnachteile ist die Übertragung von Erkrankungen aufgrund der Infusion von Plasma. Bestimmte Erkrankungszustände, einschließlich Hepatitis-B und Nichta und NichtB-Hepatitis und erworbenes Immundefektsyndrom (AIDS), können durch Plasmainfusion übertragen werden. Des weiteren können Patienten auch allergische Reaktionen gegen Plasma zeigen. Außerdem ist Plasma wertvoll, weil es in seine verschiedenen Bestandteile, wie Albumin und Blutgerinnungsfaktoren, zur Behandlung bestimmter Erkrankungszustände fraktioniert werden kann. Die Verwendung von Plasma als Lagermedium für Blutplättchen und rote Blutkörperchen verschwendet wertvolles Plasma.
- Es hat viele Versuche gegeben, ein plasmafreies Lagermedium für Blutplättchen und rote Blutkörperchen zu schaffen.
- Beispiele solcher Versuche ein Blutplättchen-Lagermedium zu schaffen sind in den U.S. Patenten Nr. 4,695,460, Re. 32,874 und der Europäischen Patentanmeldung Nr. EP 0 142 339 angegeben. Außerdem werden verschiedene Konservierungsmittel in Kultursubstraten als nützlich in Verbindung mit der Lagerung von Blutplättchen beschrieben. EP 0 142 339 bemerkt, daß Beispiele solcher Konservierungsmittel in den U.S. Patenten Nr. 2,786,014; 3,629,071; 3,753,357; 3,814,687; 3,850,174; 4,152,208; 4,205,126; 4,267,269 und 4,390,619 sowie in GB-A- 1,283,273 angegeben sind.
- Lagerlösungen für Bestandteile von Blutkörperchen werden auch in den U.S. Patenten Nr. 4,704,352; 4,675,185; 4,585,735 und EP 0 044 864 offenbart.
- Um die Bestandteile von menschlichem Blut, wie rote Blutkörperchen und Blutplättchen, zu lagern, muß das Lagermedium Zellnährstoffe, einfache Zucker, wie Glucose, bereitstellen. Es ist bekannt, daß sich Glucose unter Sterilisierungsbedingungen im Autoklaven (Hitze) abbaut, wenn das erhitze Medium sauer ist, d.h. einen pH-Wert von weniger als 7 hat. Wenn die Lösung nicht sauer ist, wenn sie erhitzt wird, karamellisiert Glucose.
- Um lebensfähig zu bleiben, muß eine Zelle ATP (Adenosintriphosphat) erzeugen, um ihren notwendigen Energiebedarf zu erfüllen. ATP kann auf zwei Wegen erzeugt werden, Glycolyse und oxidative Phosphorylierung. Zellglycolyse (glycolytischer Stoffwechselweg) hat die Herstellung von größeren Milchsäuremengen zur Folge (ein Mol Glucose wird in zwei Mol Milchsäure umgewandelt, woraus zwei Moleküle ATP erschaffen werden). Milchsäure (mit einem pKa-Wert = 3) wird sofort durch Plasma-Bikarbonatpuffer (pKa-Wert = 6.3) neutralisiert, um Natriumlactat und Kohlensäure (H&sub2;CO&sub3;) herzustellen. Kohlensäure steht im Gleichgewicht mit Kohlendioxid und Wasser (H&sub2;CO&sub3; CO&sub2; + H&sub2;O).
- Bei der Lagerung von Blutbestandteilen, insbesondere bei der Lagerung von Blutplättchen, wird Kohlensäure (H&sub2;CO&sub3;) durch Diffusion von CO&sub2; durch einen durchlassigen Behälter entfernt. Ein Puffersystem bietet deshalb das Potential der Säureentfernung durch Gasdiffusion. Das Puffersystem ist jedoch bei niedrigen pH-Bedingungen, aufgrund des hohen Gehaltes an H&sub2;CO&sub3; und der damit verbundenen hohen CO&sub2;-Spannungen, nicht stabil, außer wenn es in einen undurchlässigen Behälter, wie Glas, abgepackt wird.
- Des weiteren, zusätzlich zu den Problemen der Herstellung und Lagerung eines gepufferten Lagermediums für Nährstoff-Blutbestandteile, muß auch bemerkt werden, daß das Medium zur Lagerung von plasmaverarmten Zellen, wie Blutplättchen und rote Blutkörperchen, den richtigen physiologischen pH-Wert haben muß.
- EP-A-313808 offenbart ein Lagermedium für Blutbestandteile (z.B. rote Blutkörperchen), das Dextrose und Bikarbonat bei einem pH-Wert von 6,8 bis 7,4 enthält. Dieses Dokument offenbart, daß die Dextrose getrennt von dem Bikarbonat sterilisiert werden kann, weil Dextrose oberhalb von einem pH-Wert von 6,4 nicht ohne weiteres sterilisiert werden kann.
- Kürzlich wurden weiße Blutkörperchen aus einer Anzahl von Gründen, z.B. Genübertragungstherapie, als getrennter Bestandteil gesammelt. Die weißen Blutkörperchen werden für solche Zwecke konserviert und/oder behandelt. Üblicherweise wurden die weißen Blutkörperchen in komplexen Lagerlösungen gelagert.
- EP-A-76658 offenbart eine ophthalmische Ausspülungslösung (pH-Wert 6,8 bis 8,0), die unmittelbar vor der Abwendung durch Zusammengeben einer ersten Bikarbonatlösung (pH-Wert 7,2 bis 7,8) mit einer zweiten Dextroselösung (pH- Wert < 5) hergestellt wird. Die erste und die zweite Lösung werden in einem Autoklaven behandelt und getrennt gelagert.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung zur Lagerung von Blutkomponenten zur Verfügung, wie in Anspruch 1 dargelegt.
- Der Oberbegriff von Anspruch 1 basiert auf EP-A- 313808, und die unterscheidenden Merkmale der vorliegenden Erfindung sind in dem kennzeichnenden Teil von Anspruch 1 dargelegt.
- Zusätzliche Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden in der genauen Beschreibung der vorliegenden bevorzugten Ausführungsformen beschrieben, und gehen aus ihr und aus den Zeichnungen hervor.
- Figur 1 veranschaulicht eine perspektivische Ansicht eines ersten und zweiten Behälters, die die erste und zweite Lösung enthalten, und einen dritten Behälter, der einen plasmaverarmten Blutbestandteil enthält.
- Figur 2 veranschaulicht eine perspektivische Ansicht eines ersten und zweiten Behälters nach der Umverteilung des Lagermediums und des resuspendierten plasmaverarmten Blutbestandteus in die ersten und zweiten Behälter.
- Es wird ein Lagermedium für Blutkomponenten zur Verfügung gestellt, das verbesserte Lagereigenschaften hat und zwei getrennte Lösungen aufweist. Dadurch daß zwei getrennte Lösungen zur Verfügung gestellt werden, werden verbesserte Herstellungs- und Lagereigenschaften erreicht. Die zwei Lösungen haben eine Lagerzeit von wenigsten etwa drei (3) Jahren, wenn sie getrennt gelagert werden.
- Wie in Figur 1 veranschaulicht, wird ein erster und zweiter Behälter, 10 bzw. 12, bereitgestellt. Die Behälter 10 und 12 sind aus einem gasdurchlässigen Kunststoffmaterial hergestellt, wie zum Beispiel Ethylenvinylacetat. Die Durchlässigkeit der Kunststoffbehälter 10 und 12 ermöglicht es CO&sub2; durch die Behälter zu diffundieren, wodurch Kohlensäure (H&sub2;CO&sub3;) aus der Lösung entfernt wird, die in dem Behälter untergebracht ist. Dies ist besonders kritisch, wenn der Blutbestandteil in dem Lagermedium suspendiert ist.
- Der erste Behälter 10 enthält eine erste Lösung 11, die eine Nährstoffquelle für den Blutbestandteil enthält. Obwohl die Nährstoffquelle vorzugsweise ein einfacher Zucker ist, stellt jeder Zucker, der metabolisiert werden kann, die Nährstoffquelle zur Verfügung. In einer Ausführungsform ist die Nährstoffquelle Dextrose (Glucose). Die Dextrose stellt eine Energiequelle für die Zellen des Blutbestandteils zur Verfügung und ermöglicht es den Zellen, das notwendige ATP zu erzeugen, um die notwendigen Energieanforderungen des Blutbestandteils zu erfüllen.
- Vorzugsweise enthält die erste Lösung auch notwendige Elektrolyte und Antikoagulationsmittel und andere Bestandteile, die für die Lagerung der Blutbestandteile notwendig sind. In einer Ausführungsform enthält die erste Lösung zum Beispiel: Zitronensäure; Natriumcitrat; Dextrose; Adenin; Natriumchlorid; Kaliumchlorid; Kalziumchlorid und Magnesiumchlorid.
- Aufgrund ihrer Bestandteile muß die erste Lösung 11 während ihrer Sterilisierung und Lagerung unter sauren Bedingungen gehalten werden. Aus diesem Grund wird die erste Lösung bei einem pH-Wert von weniger als 7 gehalten, vorzugsweise ist der pH-Wert der Lösung weniger als 6. Es wurde gefunden, daß die erste Lösung 11 einen pH-Wert von ungefähr 5 bis etwa 6 haben sollte.
- Die zweite Lösung 13, die als ein Puffer wirkt, ist auch in einem gasdurchlässigen Behälter 12 untergebracht. In einer Ausführungsform enthält die zweite Lösung vorzugsweise einen Bikarbonatpuffer. In einer Ausführungsform enthält die Lösung 13 Natriumphosphat und Natriumbikarbonat.
- Die zweite Lösung 13 wird bei einem basischen pH-Wert gehalten und hat dementsprechend einen pH-Wert mehr als 7. Vorzugsweise ist der pH-Wert des Puffers größer als 8. Es wurde gefunden, daß ein pH-Wert von ungefähr 8 bis etwa 9 zufriedenstellend funktioniert.
- Bei der Anwendung werden die erste und zweite Lösung getrennt gelagert und miteinander vermischt, um das Blutbestandteil-Lagermedium zu erschaffen. Das Lagermedium wird zu dem plasmaverarmten Blutkörperchenbestandteil gegeben.
- Aus diesem Grund wird die erste Lösung 11 unter Verwendung eines Schlauches 18 in einen zweiten Behälter 12 drainiert, oder umgekehrt, der eine Übertragung zwischen den Behältern 10 und 12 verhindert. Wie auf dem Fachgebiet bekannt ist, sind in dem Schlauch 18 zerbrechliche Elemente angebracht, die zerbrochen werden können, um einen Flüssigkeitsstrom zwischen dem ersten Behälter 10 und dem zweiten Behälter 12 und schließlich einem dritten Behälter 14 einzurichten.
- Die so erhaltene Lösung aus dem Vermischen der ersten und zweiten Lösung, wird dann in einen dritten Behälter 14 gegeben, der den plasmaverarmten Blutkörperchenbestandteil 15 enthält. Der dritte Behälter 14 kann zum Beispiel ein Blutplättchen-, ein weißes Blutkörperchen- oder rotes Blutkörperchen-Konzentrat enthalten. Die Blutkörperchenbestandteile 15 werden dann in der so erhalten Lösung durch sanfte Bewegung des dritten Behälters 14 resuspendiert. Die Lösung 17, die die Blutkörperchenbestandteile enthält, wird dann wieder in den ersten und zweiten Behälter 10 bzw. 12 verteilt.
- Wie in Figur 2 veranschaulicht, werden, nachdem die Lösung 17 wieder verteilt ist, dann der erste und der zweite Behälter 10 und 12 verschlossen, indem der Schlauch 18 durchschnitten und verschlossen wird, wodurch zwei Behälter mit Lösungen und Blutkörperchenbestandteilen gebildet werden, zum Beispiel Blutplättchen in einem Lagermedium. Da der erste und zweite Behälter gasdurchlässig sind, können sie verwendet werden, um den Blutkörperchenbestandteil und das Lagermedium zu verwahren.
- Die erste und zweite Lösung sind so eingerichtet, daß sie, wenn sie zusammengegeben werden, einen physiologisch verträglichen pH-Wert haben. Aus diesem Grund haben die zwei Lösungen, wenn sie zusammengegeben werden, einen pH-Wert von ungefähr 6,8 bis etwa 7,4. Am meisten bevorzugt haben die zwei Lösungen, wenn sie zusammengegeben werden, einen pH-Wert von ungefähr 7,0 bis etwa 7,2.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Lagerung von Blutbestandteilen zur Verfügung. Das Verfahren weist die Schritte der Bereitstellung eines ersten Behälters 10 auf, der eine erste Lösung 11 mit einem Zuckernährstoff und einem pH-Wert von weniger als 7 enthält. Ein zweiter Behälter 12 wird bereitgestellt, der als zweite Lösung eine Pufferlösung 13 enthält, und einen pH-Wert von mehr als 7 aufweist. Die erste und die zweite Lösung 11 und 13 werden miteinander vermischt, um ein Lagermedium zu erschaffen. Das Lagermedium wird zu einer plasmaverarmten Ansammlung von Blutbestandteilen 15, wie Blutplättchen, gegeben. Der Blutbestandteil und das Lagermedium können dann wieder auf die Behälter verteilt werden, die dann verschlossen werden. Die Behälter können dann den Blutbestandteil verwahren, bis er in einen Patienten infundiert wird.
- In einer Ausführungsform kann die Lösung verwendet werden, um weiße Blutkörperchen zu lagern. Weiße Blutkörperchen können für eine Anzahl von Zwecken gesammelt werden. Zum Beispiel können die weißen Blutkörperchen zur Genübertragungstherapie gesammelt und verändert werden. Aus diesem Grund kann ein Gen in die weißen Blutkörperchen unter Verwendung eines Retrovirus eingeführt werden.
- Nachstehend ist ein Beispiel der vorliegenden Erfindung beispielhaft, und nicht als Einschränkung, angegeben.
- Es wird ein erster 1000 ml Behälter, erhältlich von Baxter Healthcare International unter der Bezeichnung P1 732 Plastic, bereitgestellt, der eine erste Lösung A enthält. Ein zweiter 1000 ml Behälter, der gleichen Behälterart, wie der erste Behälter wird bereitgestellt, der eine zweite Lösung B enthält. Die Lösungen A und B sind wie folgt: LÖSUNG A LÖSUNG B
- In dem ersten Behälter sind 100 ml von Lösung A vorhanden, und in dem zweiten Behälter sind 100 ml von Lösung B vorhanden.
- Plasmaverarmte Blutplättchen werden aus Vollblut erhalten und in einem Behälter, zum Beispiel einem Behälter, der von Baxter Healthcare unter der Bezeichnung P1 732 Plastic erhältlich ist, als Blutplättchenkonzentrat verwahrt. Das Blutplättchenkonzentrat kann durch Thrombozytopherese des Vollbluts erhalten werden. Ungefähr 3 x 10¹¹ bis etwa 6 x 10¹¹ Blutplättchenzellen sind in dem Konzentrat vorhanden.
- Die erste und die zweite Lösung werden miteinander vermischt und dann in den dritten Behälter gegeben. Die Blutplättchen sind dann in der Lösung resuspendiert, und die Blutplättchen und die Lösung werden auf den ersten und den zweiten Behälter verteilt, wodurch zwei Behälter geschaffen werden, die 100 ml Blutplättchen in Lagermedium verwahren. Die Blutplättchen können im Durchschnitt ungefähr fünf (5) Tage gelagert werden.
Claims (10)
1. Verfahren zur Lagerung von Blutbestandteilen, welches
folgende Schritte aufweist:
- es wird ein erster, für Kohlendioxid durchlässiger
Lagerbehälter mit einer ersten Lösung bereitgestellt, die
einen Zuckernährstoff enthält und einen pH-Wert unter 7
aufweist;
- es wird ein zweiter, für Kohlendioxid durchlässiger
Lagerbehälter bereitgestellt, der als zweite Lösung eine
Pufferlösung enthält und einen pH-Wert über 7 aufweist;
- die erste und die zweite Lösung werden zur Bildung eines
Lagermediums miteinander vermischt;
- dem Lagermedium wird ein Blutbestandteil zugefügt;
und
- eine erste und eine zweite Menge des Blutbestandteils und
des das Lagermedium bildenden Gemisches werden jeweils in
einem der Behälter (10, 12) gelagert.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
welches den Schritt umfaßt, daß der erste und der zweite
Behälter (10, 12), welche die Lösungen enthalten, in einem
Autoklaven behandelt werden, um den ersten und den zweiten
Behälter vor dem Mischen der Lösungen zu sterilisieren, um
das Lagermedium zu erzeugen.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,
wobei der Blutbestandteil aus plasmaverarmten
Blutplättchen, plasmaverarmten roten Blutkörperchen oder
plasmaverarmten weißen Blutkörperchen besteht.
4. Vorrichtung zur Lagerung von Blutkomponenten zur Verwendung
bei dem Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Vorrichtung
folgendes aufweist:
- einen ersten Behälter (10), der eine Lösung enthält, die
mindestens einen Zuckernährstoff enthält und einen pH-
Wert von weniger als 7 aufweist; und
- einen zweiten Behälter (12), der eine zweite Lösung
enthält, die einen Bikarbonatpuffer enthält und einen pH-
Wert von mehr als 7 aufweist, wobei die beiden Lösungen
vor der Verwendung miteinander vermischt werden, um ein
Lagermedium zu bilden,
dadurch gekennzeichnet,
daß jeder Behälter (10, 12) ein für Kohlendioxid
durchlässiger Lagerbehälter zur Lagerung von Lösungen ist.
5. Vorrichtung nach Anspruch 4,
wobei die erste Lösung Dextrose enthält.
6. Vorrichtung nach Anspruch 4,
wobei die erste Lösung folgendes enthält: Zitronensäure;
Natriumcitrat; Dextrose; Adenin; Natriumchlorid;
Kaliumchlorid; Kalziumchlorid; und Magnesiumchlorid.
7. Vorrichtung nach Anspruch 4, 5 oder 6,
wobei die zweite Lösung Natriumphosphat und
Natriumbicarbonat enthält.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 7,
wobei der pH-Wert der ersten Lösung weniger als 6 beträgt
und vorzugsweise zwischen 5 und 6 liegt.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüch 4 bis 8,
wobei der pH-Wert der zweiten Lösung mindestens 8 beträgt
und vorzugsweise zwischen 8 und 9 liegt.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 9,
wobei die Lösungen, wenn sie miteinander vermischt sind,
ein Lagermedium mit einem pH-Wert von 6,8 bis 7,4 bilden.
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