DE69632709T2

DE69632709T2 - Methode für die herstellung und lagerung von lösungen

Info

Publication number: DE69632709T2
Application number: DE69632709T
Authority: DE
Inventors: A. Joseph GIERTYCH
Original assignee: Baxter International Inc
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 1995-03-23
Filing date: 1996-03-20
Publication date: 2005-06-23
Anticipated expiration: 2016-03-21
Also published as: WO1996029103A1; AU697149B2; JP2007181715A; US5605934A; EP0760689B1; JP2008229353A; DE69632709D1; JP2008212695A; AU5317796A; CN1148814A; EP0760689A1; US5840252A; KR970703175A; JPH10501443A; CA2190451A1; JP2004154590A; BR9605888A; ATE269115T1

Description

ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Herstellung, Aufbewahrung und Erzeugung von Lösungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung in einem Ausführungsbeispiel die Herstellung, Aufbewahrung und Erzeugung von medizinischen Lösungen, die Patienten verabreicht werden.
Die Verabreichung einer medizinischen Lösung ist bei der Behandlung vieler Erkrankungen und sogar für den Erhalt der Gesundheit eines Säugers bekannt. Diese medizinischen Lösungen können entweder enteral, parenteral oder über das Peritoneum verabreicht werden. Zu Beispielen solcher Lösungen gehören Medikamente und Pharmazeutika, Formulierungen für die Ernährung und Dialyselösungen.
Insbesondere bei Lösungen, die intravenös oder über das Peritoneum verabreicht werden, stellt der pH-Wert der Lösung einen besonders wichtigen Faktor dar. Wenn der pH-Wert der Lösung dem physiologischen pH-Wert nicht im wesentlichen ähnelt, können Probleme auftreten.
Es ist z. B. bekannt, die Dialyse anzuwenden, um Patienten zu unterstützen, deren Nierenfunktion so weit abgenommen hat, daß die Nieren nicht mehr ausreichend funktionieren. Es werden zwei grundsätzliche Dialyseverfahren angewendet: die Hämodialyse und die Peritonealdialyse.
Bei der Hämodialyse wird das Blut des Patienten durch eine künstliche Niere geleitet. Eine Membran in diesem Gerät wirkt als künstliche Niere, um das Blut zu spülen.
Bei der Peritonealdialyse dient das eigene Peritoneum des Patienten als semipermeable Membran. Das Peritoneum ist eine Membranschicht im Körperraum, die aufgrund ihrer großen Anzahl von Blutgefäßen und Kapillaren als natürliche semipermeable Membran wirken kann.
Bei der Peritonealdialyse wird eine Dialyselösung unter Verwendung eines Katheters in den Peritonealraum eingeführt. Nach einem ausreichendem Zeitraum wird ein Aus tausch der gelösten Stoffe zwischen dem Dialysat und dem Blut erreicht. Das Entfernen des Fluids erreicht man, indem ein geeigneter osmotischer Gradient zwischen dem Blut und dem Dialysat eingestellt wird, damit das Wasser aus dem Blut herausfließen kann. Damit kann sich im Blut wieder ein geeignetes Säure-Base-Gleichgewicht von Elektrolyt und Fluid einstellen. Die Dialyselösung wird einfach durch den Katheter aus dem Körperraum abgelassen.
Damit ein osmotischer Gradient erzeug wird, weist die Dialyselösung ein osmotisches Mittel auf. Obwohl eine Vielzahl von osmotischen Mitteln verwendet und in Betracht gezogen wurde, weist eine typische Dialyselösung als osmotisches Mittel Dextrose auf.
Es ist auch bekannt, in Dialyselösungen einen Puffer zu verwenden. Übliche Puffer, die in Dialyselösungen verwendet werden, sind Bicarbonat, Lactat und Acetat. Obwohl Bicarbonat anfänglich der hauptsächliche Puffer war, der für die Verwendung in Dialyselösungen in Betracht gezogen wurde, haben Lactat und Acetat Bicarbonat allmählich ersetzt. Das beruhte auf den Problemen bei der Herstellung von mit Bicarbonat gepufferten Lösungen. Es hat sich gezeigt, daß Lactat- und Acetat-Puffer gegenüber den bisherigen mit Bicarbonat gepufferten Lösungen eine bessere Stabilität bei der Verwendung zeigen, vgl. Europäische Patentanmeldung Nr. 90 109 963.0.
Bicarbonationen bieten jedoch Vorteile gegenüber Lactat- oder Acetationen. Außerdem zeigen Versuche, daß Patienten eine bessere Toleranz gegenüber Bicarbonat-Dialyselösungen zeigen. Tatsächlich können bestimmte Behandlungen sterile Dialyselösungen erfordern, die Bicarbonat enthalten. Patienten, die z. B. an Hypotonie und Lactatazidose leiden, sollten eine mit Bicarbonat gepufferte Dialyselösung erhalten. Siehe beispielsweise T. S. Ing. et al., "Bicarbonate-Buffered Peritoneal Dialyses", The International Journal of Artificial Organs, Bd. 8, Nr. 3, S. 121 (1985).
Obwohl Bicarbonat als Puffer wirkt, entstehen bei dessen Verwendung bestimmte Probleme. In Lösung befindet sich Bicarbonat im Gleichgewicht mit gasförmigem CO₂, das leicht aus der Lösung entweicht. Wenn gasförmiges CO₂ aus der Lösung entweicht, entsteht Carbonat, und der pH-Wert der Lösung nimmt zu.
Um dieses Phänomen zu vermeiden, wurde vorgeschlagen, Bicarbonat bis kurz vor der Verwendung in Pulverform aufzubewahren, siehe US-Patent Nr. 4,489,535. Für die maschinell gesteuerte Dialyse siehe auch die Europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. 0 278 100.
Andererseits wurde eine impermeable Sperre vorgeschlagen, um die Lösung zu schützen. In ähnlicher Weise wurden Verfahren und Behälter zur Stabilisierung von Bicarbonatlösungen entwickelt. Siehe US-Patent Nr. 5,383,324 (Aktenzeichen. 08/052,260) mit dem Titel "Method for Manufacturing and storing stable Bicarbonate Solutions", das am 23. April 1993 angemeldet worden ist.
Ein weiteres Problem besteht darin, daß in Dialyselösungen als osmotisches Mittel typischerweise Dextrose verwendet wird. Wie bei anderen medizinischen Lösungen müssen Dialyselösungen jedoch sterilisiert werden, bevor sie einem Patienten verabreicht werden. Wenn Dextrose nicht bei einem sauren pH-Wert gehalten wird, karamelisiert sie, wenn sie sterilisiert wird. Andererseits muß Bicarbonat jedoch bei einem basischen pH-Wert gehalten werden.
Folglich wurden auf diesem Fachgebiet viele Versuche unternommen, um Bicarbonat und Dextrose zu trennen, so daß die beiden Lösungen beim Sterilisieren bei einem geeigneten pH-Wert gehalten werden können, z. B. die eine bei einem basischen pH-Wert und die andere bei einem sauren pH-Wert. Siehe z. B. US-Patent Nr. 5,431,496 (Aktenzeichen der Anmeldung 08/006,339) mit dem Titel "Multiple Chamber Container".
Die EP-A-0 437 274 beschreibt eine Bicarbonat und Calcium enthaltende Infusions- und Dialyselösung und ein Verfahren zum Herstellen einer solchen Lösung.
Die vorstehend aufgeführten Probleme existieren nicht nur bei Dialyselösungen, sondern auch bei anderen medizinischen Lösungen und tatsächlich sogar in der Nahrungsmittelindustrie. Bei vielen Lösungen wäre es z. B. erwünscht, wenn die Lösung für die Sterilisation anfangs bei einem niedrigen pH-Wert gehalten wird und die Lösung dann auf einen höheren, physiologisch besseren pH-Wert eingestellt wird, bevor die Lösung einem Patienten infundiert wird.
Bisher gibt es jedoch kein einfaches Verfahren, um eine einzelne Lösung für die Sterilisation bei einem geringeren pH-Wert zu halten und den pH-Wert dann vor der Infusion ohne die Zugabe einer Zusammensetzung zu erhöhen.
Kurze Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung gibt verbesserte Verfahren zur Herstellung von flüssigen Produkten (Lösungen) an.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen von flüssigen Produkten gemäß Anspruch 1 angegeben.
In einem Ausführungsbeispiel weist das Verfahren die folgenden Schritte auf: Bereitstellen einer Lösung mit einem pH-Wert von weniger als 7,0 und Zugeben einer Komponente zur Erhöhung des pH-Wertes der Lösung auf zumindest den gewünschten Endwert vor dem Schritt der Verringerung des pH-Wertes.
In einem Ausführungsbeispiel weist der Schritt der Verringerung des pH-Wertes der Lösung einen Schritt auf, bei dem der Lösung Kohlendioxid zugesetzt wird.
In einem Ausführungsbeispiel ist die Lösung eine medizinische Lösung.
In einem Ausführungsbeispiel dient die Lösung der Verwendung in der Nahrungsmittelindustrie.
In einem Ausführungsbeispiel wird ein Verfahren zum Erzeugen einer medizinischen Lösung angegeben, das die folgenden Schritte aufweist: Erzeugen einer medizinischen Lösung, die einen pH-Wert von weniger als 7 hat, Zugeben einer Kohlendioxid erzeugenden Zusammensetzung zu dieser Lösung, die den pH-Wert der Lösung erhöht, Zugeben einer Zusammensetzung, die den pH-Wert der Lösung verringert, und Aufnehmen der entstehenden Lösung in einem gasdurchlässigen Behälter.
In einem Ausführungsbeispiel ist die Kohlendioxid erzeugende Zusammensetzung Natriumbicarbonat.
In einem Ausführungsbeispiel ist die Zusammensetzung zur Verringerung des pH-Wertes eine Säure.
In einem Ausführungsbeispiel wird die entstandene Lösung ausreichend lange im gasdurchlässigen Behälter aufbewahrt, damit ausreichend Kohlendioxid aus dem Behälter entweichen kann, so daß der pH-Wert der Lösung steigt.
In einem Ausführungsbeispiel hat die entstandene Lösung einen pH-Wert von weniger als 6,0.
In einem Ausführungsbeispiel nimmt der pH-Wert der Lösung auf mindestens 7,0 zu.
In einem Ausführungsbeispiel ist die medizinische Lösung eine Dialyselösung. In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Dialyselösung als osmotisches Mittel Dextrose auf.
In einem Ausführungsbeispiel wird der Behälter, der die Lösung enthält, beschallt, um die Zeit zu verkürzen, die erforderlich ist, um den gewünschten pH-Wert zu erreichen.
In einem Ausführungsbeispiel wird der Behälter, der die Lösung enthält, in eine reduzierte Atmosphäre gegeben, um die Zeit zu verringern, die erforderlich ist, um den gewünschten pH-Wert zu erreichen.
In einem Ausführungsbeispiel wird um den Behälter eine äußere Umhüllung gegeben. In einem weiteren Ausführungsbeispiel wird zwischen den Behälter und der äußeren Umhüllung ein Absorptionsmittel für Kohlendioxid angeordnet.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel wird ein Verfahren zum Herstellen einer medizinischen Lösung angegeben, das die folgenden Schritte aufweist: Bereitstellen einer medizinischen Lösung, die einen pH-Wert von weniger als 7 aufweist, Zugeben einer Komponente zu dieser Lösung, die den pH-Wert der Lösung erhöht, Zusetzen von Kohlendioxid zu dieser Lösung, um den pH-Wert zu verringern, und Aufnehmen der Lösung in einem gasdurchlässigen Behälter.
In einem Ausführungsbeispiel ist die Komponente, die den pH-Wert der Lösung erhöht Natriumbicarbonat.
In einem Ausführungsbeispiel ist die medizinische Lösung eine Dialyselösung.
In einem Ausführungsbeispiel wird der Behälter in eine äußere Umhüllung gegeben.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel wird ein Verfahren zum Erzeugen einer Peritonealdialyselösung angegeben, das die folgenden Schritte aufweist: Herstellen einer Dialyselösung, die ein osmotisches Mittel, Elektrolyte und Natriumbicarbonat aufweist, wobei die Lösung einen pH-Wert von weniger als oder gleich 6 hat, Einbringen der Dialyselösung in einen gasdurchlässigen Behälter, und Ermöglichen, daß ausreichend Kohlendioxid aus dem Behälter austreten kann, so daß der pH-Wert der Lösung auf mindestens 7,0 steigen kann.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel wird ein Verfahren zum Erzeugen einer Peritonaldialyselösung angegeben, das die folgenden Schritte aufweist: Herstellen einer Dialyselösung, die ein osmotisches Mittel, Elektrolyte und Natriumbicarbonat aufweist, wobei die Lösung einen pH-Wert von weniger als oder gleich 6 hat, Einbringen der Dialyselösung in einen gasdurchlässigen Behälter, Sterilisieren der Dextrose aufweisenden Lösung, und Ermöglichen, daß ausreichend Kohlendioxid aus dem Behälter austreten kann, so daß der pH-Wert der Lösung auf mindestens 7,0 steigt.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß ein verbessertes Verfahren zum Herstellen von flüssigen Produkten angegeben wird.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß ein verbessertes Verfahren zum Herstellen von medizinischen Lösungen angegeben wird.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß sie bessere medizinische Lösungen bereitstellt.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß eine bessere Peritonealdialyselösung bereitgestellt wird.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß ein verbessertes Verfahren zum Herstellen von Peritonealdialyselösungen angegeben wird.
Und ein Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß sie eine Peritonealdialyselösung bereitstellt, wobei diese Lösung bei einem geringeren pH-Wert sterilisiert werden kann.
Außerdem besteht ein Vorteil vorliegenden Erfindung darin, daß sie eine Peritonealdialyselösung angibt, die beim Sterilisieren nicht als zwei getrennte Teile bleiben werden muß.
Außerdem besteht ein Vorteil vorliegenden Erfindung darin, daß ein Verfahren zum Herstellen und Aufbewahren einer Dialyselösung angegeben wird, die Bicarbonat und Dextrose aufweist.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß sie verbesserte Verfahren zum Herstellen von Produkten für die Nahrungsmittelindustrie angibt.
Weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind in der ausführlichen Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele der Erfindung beschrieben und werden anhand dieser deutlich.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele der Erfindung
Die vorliegende Erfindung gibt verbesserte Verfahren zum Erzeugen, Herstellen und Bewahren von flüssigen Produkten an. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel, das nachstehend aufgeführt ist, betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zum Herstellen von medizinischen Lösungen und insbesondere von Peritonealdialyselösungen. Es sollte jedoch selbstverständlich sein, daß die vorliegende Erfindung bei der Herstellung und Aufbewahrung von irgendeiner medizinischen Lösung, einschließlich einer Peritonealdialyselösung, Hämodialyselösung, parenteralen und enteralen Lösung, sowie auch bei der Herstellung und Aufbewahrung von flüssigen Nahrungsmittelprodukten, wie Säften, verwendet werden kann.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Flüssigkeit (Lösung) erzeugt, die Kohlendioxid aufweist. Das Kohlendioxid kann entweder als gasförmiges Kohlendioxid in der Flüssigkeit vorliegen oder durch eine Kohlendioxid erzeugende Verbindung darin erzeugt werden. Der pH-Wert der Flüssigkeit nimmt aufgrund der Freisetzung von Kohlendioxid aus der Lösung mit der Zeit zu. Das erhöht den pH-Wert der Flüssigkeit, so daß die Flüssigkeit anfangs bei einem geringeren pH-Wert aufbewahrt werden kann, der mit der Zeit bis zum gewünschten pH-Wert steigt.
Wie vorstehend festgestellt, wird Kohlendioxid der Lösung entweder während deren Herstellung zugesetzt, oder es wird eine Kohlendioxid erzeugende Komponente zugegeben. In einem Ausführungsbeispiel verwendet die vorliegenden Erfindung eine Chemikalie, die in Lösung Kohlendioxid erzeugt.
Es kann jede derartige Chemikalie verwendet werden, die physiologisch akzeptabel ist, einschließlich Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Diethylmalonsäure, Diethylcarbonat, gasförmiges Kohlendioxid selbst oder andere Kohlendioxid erzeugende Zusammensetzungen. Da die Lösung gemäß der vorliegenden Erfindung in einem für Kohlendioxid (CO₂) permeablen Behälter aufbewahrt wird, nimmt der pH-Wert der Lösung aufgrund des Verlustes von Kohlendioxid mit der Zeit zu.
In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Lösung Natriumbicarbonat verwendet. Natriumbicarbonat verliert CO₂ durch den gasdurchlässigen Behälter. In diesem Zusammenhang ist das Gleichgewicht von Bicarbonat wie folgt: CO₂ + H₂O = H₂CO₃ = HCO_3¯ + [H⁺].
Wenn Kohlendioxid durch den Behälter dringt, verschiebt sich das Gleichgewicht folglich nach links wobei Wasserstoff verbraucht wird. Das erhöht den pH-Wert der Lösung. Mit der Zeit bleibt der pH-Wert der Lösung bei einem bestimmten Wert.
Bei der Verwendung einer Peritonealdialyselösung kann die Lösung z. B. Dextrose aufweisen und mit einem geringeren pH-Wert als üblich hergestellt werden. In diesem Zusammenhang kann eine Peritonealdialyselösung, die Dextrose aufweist, bei pH = 5,0 bis 5,3 hergestellt werden. Danach wird der Lösung ausreichend Natriumbicarbonat zugesetzt, so daß der pH-Wert wieder auf den bestimmten erwünschten Wert, z. B. 6,0 bis 7,0, eingestellt wird. Dann wird die Lösung unter Verwendung einer sauren Verbindung, wie HCl, wieder auf einen geringeren pH-Wert, z. B. 5,0 bis 5,3, eingestellt.
Danach wird die Lösung in für Kohlendioxid durchlässige Behälter gefüllt. Eine Anzahl von Kunststoffmaterialien ist für Kohlendioxid durchlässig und kann für die Herstellung des Behälters verwendet werden. Ein Beispiel eines solchen verwendbaren Behälters ist der Behälter Viaflex^®, der von Baxter Healthcare Corporation erhältlich ist, der aus Polyvinylchlorid aufgebaut ist.
Vorzugsweise wird der Behälter dann in eine äußere Umhüllung, wie eine äußere Umhüllung aus HDPE, eingebracht. Dann kann die Lösung sterilisiert werden. Bei einer Peritonealdialyselösung, die Dextrose aufweist, vermeidet das Sterilisieren der Lösung bei einem sauren pH-Wert die Probleme des Karamelisierens der Dextrose.
Beim Sterilisieren und zweifellos nach dem Sterilisieren dringt Kohlendioxid durch den Behälter. Das verschiebt das Gleichgewicht gemäß der vorstehend aufgeführten Formel nach links, wobei Wasserstoffatome verbraucht werden. Das erhöht den pH-Wert der Lösung. Mit der Zeit bleibt der pH-Wert beim oder nahe dem gewünschten pH-Wert.
Bei bestimmten Lösungen, einschließlich denen, die Dextrose enthalten, kann der pH-Wert aufgrund des Abbaus von Dextrose und der Bildung von Säure bei höheren pH-Werten beginnen zu sinken. Durch die Zugabe eines Puffers, wie Citrat oder Histidin, kann diese Abnahme des pH-Wertes verhindert werden.
Ein Vorteil dieses Ausführungsbeispiels dieses erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß der Lösung nur eine ausreichende Menge von Natriumbicarbonat oder einer anderen Chemikalie, die Kohlendioxid abgibt, zugesetzt wird, um der bei der Sterilisierung erzeugten Säure entgegenzuwirken und den pH-Wert auf den gewünschten Wert zu erhöhen.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht somit das Sterilisieren einer Lösung, wie Dextrose, bei einem geringen pH-Wert, so daß der Abbau minimiert wird, und der pH-Wert kann nach dem Sterilisieren durch den Verlust von Kohlendioxid allmählich steigen. Dadurch wird zum Zeitpunkt der Infusion bei einem Patienten ein physiologischer pH-Wert bereitgestellt.
Ein weiteres Verfahren, das gemäß der vorliegenden Erfindung angewendet werden kann, ist wie folgt.
Es wird eine Lösung hergestellt, die einen pH-Wert aufweist, der geringer als der gewünschte abschließende pH-Wert ist. Z. B. können alle in einer Peritonealdialyselösung verwendeten Komponenten (Dextrose, Elektrolyte und Lactat) in Wasser gelöst werden. Der pH-Wert dieser entstehenden Lösung hängt vom pH-Wert des Lactats ab und liegt gewöhnlich zwischen 5,0 und 5,3.
Gemäß diesem Ausführungsbeispiel des Verfahrens wird dieser Lösung dann eine ausreichende Menge einer Base, Natriumhydroxid, zugesetzt, bis der pH-Wert über dem gewünschten abschließenden pH-Wert liegt (ist z. B. pH = 6,0 gewünscht, wird danach auf pH = 7,0 eingestellt). Dann wird der pH-Wert der Lösung mit dem gasförmigen Kohlendioxid auf einen niedrigeren Wert eingestellt. Der pH-Wert kann z. B. nach unten bis auf 5,0 bis 5,5 eingestellt werden.
Die Lösung wird dann in einen gasdurchlässigen Behälter, wie die vorstehend erläuterten, gegeben. Dann kann der Behälter, falls erforderlich, sterilisiert werden. Mit der Zeit diffundiert Kohlendioxid aus dem Behälter, so daß der pH-Wert der Lösung steigt.
Falls erwünscht, kann der pH-Wert mit Kohlendioxid auf einen noch niedrigeren Wert verringert werden, indem das Kohlendioxid in der Lösung gelöst bleibt. Das kann durch: 1) Kühlen der Lösung oder 2) Halten der Lösung unter Druck erreicht werden.
Der Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, daß es sich in großem Umfang leichter durchführen läßt und nur Kohlendioxid beinhaltet. Unter Anwendung dieses Verfahrens wird auch weniger Natrium zugesetzt. Im Vergleich mit dem bereits erläuterten Verfahren kann der Anstieg des pH-Wertes in einer Peritonealdialyselösung in kürzerer Zeit auf den gewünschten pH-Wert fallen, da das Beutelmaterial Säure auswäscht und der Abbau von Dextrose Säure erzeugt; und da außerdem bei diesem Verfahren weniger Kohlendioxid vorliegt.
Ein weiteres Ausführungsbeispiel des Verfahrens ist folgendes. Es wird eine Lösung hergestellt. Es werden z. B. alle Komponenten, die in einer typischen Peritonealdialyselösung vorkommen (Dextrose, Elektrolyte und Lactat) in Wasser gelöst. Der pH-Wert der entstehenden Lösung hängt vom pH-Wert des Lactats ab und liegt gewöhnlich zwischen 5,0 und 5,3. Dann wird der Lösung eine ausreichende Menge einer Base, Natriumhydroxid, zugesetzt, bis der pH-Wert über dem gewünschten abschliessenden pH-Wert liegt (z. B. auf pH = 7,0 eingestellt).
Dann wird eine ausreichende Menge einer Kohlendioxid freisetzenden Verbindung zugesetzt und gelöst (z. B. Diethylmalonsäure, Diethylcarbonat usw.). Die Lösung wird dann in einen gasdurchlässigen Behälter gefüllt, und der Behälter kann sterilisiert werden. Beim Sterilisieren setzt die Kohlendioxid freisetzende Komponente gasförmiges Kohlendioxid frei, so daß der pH-Wert, vorzugsweise auf 5,0 bis 5,5, abnimmt. Nach dem Sterilisieren verläßt das gasförmige Kohlendioxid das System, und der pH-Wert steigt.
Die anfängliche Regelung des pH-Wertes auf einen geringeren Wert, die für beide Verfahren im Schritt 3) beschrieben ist, ist wichtig. Je höher der anfängliche pH-Wert (z. B. 5,5 bis 5,7), desto schneller erreicht der pH-Wert nach dem Sterilisieren seinen gewünschten Wert. Der Nachteil eines höheren anfänglichen pH-Wertes ist jedoch ein verstärkter Abbau von Dextrose und eine stärkere Farbbildung. Bei den geringeren anfänglichen pH-Werten (z. B. 5,0 bis 5,4) ist es schwieriger, Kohlendioxid in Lösung zu halten. Es dauert auch länger, bis der gewünschte pH-Wert nach dem Sterilisieren erreicht ist.
Der Hersteller kann Lactat in einem weiten pH-Bereich von 3,5 bis 8,5 erhalten. Deshalb kann der anfängliche pH-Wert einer Lösung vor der Einstellung im Bereich von 3,5 bis 8,5 liegen (wir erhielten 5,0 bis 5,3). Wenn jemand Lactat mit dem gewünschten abschließenden pH-Wert (z. B. 7,0) liefern würde, bestünde bei keinem dieser Verfahren Bedarf nach dem Schritt 2.
Um die Zeit zu verkürzen, die die Lösung benötigt, um den gewünschten pH-Wert zu erreichen, kann eine Anzahl von Abänderungen des Verfahrens vorgenommen werden. Der Behälter, der die Lösung enthält, kann beschallt werden. Das führt zu einer Bewegung der Lösung, so daß der Verlust an Kohlendioxid durch den Behälter zunimmt. Das Beschallen kann durch eine Vielzahl von Maßnahmen, einschließlich mechanisch oder durch Schall, erreicht werden.
In einem anderen Ausführungsbeispiel können die Behälter in eine reduzierte Atmosphäre, z. B. unter ein Vakuum, gegeben werden. Damit wird ebenfalls die Rate erhöht, mit der Kohlendioxid den Behälter verläßt, so daß die Zeit kürzer wird, die die Lösung benötigt, um den gewünschten pH-Wert zu erreichen.
Wenn ein Absorptionsmittel für gasförmiges Kohlendioxid zwischen dem Behälter und der äußeren Umhüllung angeordnet wird, können ebenfalls die Diffusion von Kohlendioxid verstärkt und der Prozeß der Erhöhung des pH-Wertes beschleunigt werden. Es kann eine Vielzahl von Absorptionsmitteln für Kohlendioxid verwendet werden, einschließlich Packungen von NaOH oder KOH.
Durch die Auswahl von Materialien, die gasdurchlässiger als PVC sind, kann die Diffusion von Kohlendioxid weiter verstärkt und die Zeit verkürzt werden, um einen gewünschten pH-Wert zu erreichen. Andererseits kann man durch die Auswahl von Materialien, die nicht so gasdurchlässig wie PVC sind, die Zeit erhöhen, die erforderlich ist, damit der pH-Wert steigt. Durch Änderung der Form von Behälter/äußerer Umhüllung, damit die Oberfläche im Verhältnis zum Volumen von Kohlendioxid auf einen Höchstwert gebracht wird, kann die Diffusion in ähnlicher Weise verbessert werden.
Außerdem verbessern das Sterilisieren des Behälters ohne die äußere Umhüllung und das Aufbewahren des Behälters außerhalb der äußeren Umhüllung nach dem Sterilisieren die Diffusion von Kohlendioxid.
Wie bereits festgestellt, wird in einem Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens der Lösung Kohlendioxidgas zugesetzt, so daß der pH-Wert der Lösung im Verlauf der Zeit geregelt wird. Wenn in diesem Zusammenhang eine Lösung mit einem pH-Wert von 7,0 oder weniger bereitgestellt wird, nimmt der pH-Wert der Lösung zumindest auf den gewünschten abschließenden pH-Wert zu. Wenn die Lösung z. B. einen anfänglichen pH-Wert von 5,0 bis 5,3 hat und die Lösung einem Patienten zur Verfügung gestellt wird, kann es erwünscht sein, den pH-Wert auf 6,0 bis 7,5 zu erhöhen.
Der pH-Wert der Lösung wird dann mit gasförmigem Kohlendioxid verringert. Das kann z. B. erreicht werden, indem Kohlendioxid in die Lösung geblasen wird. Der pH-Wert kann auf irgendeinen Wert, z. B. 5,0 bis 5,5, verringert werden.
Die Lösung wird in einem gasdurchlässigen Behälter untergebracht. Da Kohlendioxid während der Aufbewahrung durch den Behälter dringt, nimmt der pH-Wert der Lösung bis zum gewünschten abschließenden pH-Wert zu.
Nachstehend sind Beispiele der vorliegenden Erfindung als Beispiele und nicht als Einschränkung aufgeführt.
Beispiel 1
Es wurden drei unterschiedliche Versuche durchgeführt. Ein Vergleich der Parameter, die bei jedem dieser drei Versuche eingestellt wurden, ist in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben. Die bei diesen Versuchen angewendete Prozedur war im wesentlichen die gleiche:

1) Eine Dialyselösung Dianeal^® mit Dextrose, die von Baxter erhältlich ist, wurde nach typischen Verfahren von Baxter hergestellt.
2) Für die Lösung wurde eine Menge von Natriumbicarbonat zu der Charge von Dianeal gegeben, damit der abschließende gewünschte pH-Wert (z. B. 7,0) erreicht wird.
3) Der pH-Wert der Dianeal-Lösung wurde mit Salzsäure wieder nach unten auf den angegebenen pH-Wert vor dem Sterilisieren geregelt.
4) Die Beutel der Dialyselösung wurden bei 121°C mit Dampf sterilisiert.
5) Die sterilisierten Beutel wurden bei Raumtemperatur und/oder 40°C aufbewahrt.
6) In angegebenen Abständen wurden die Beutel aus der geeigneten Temperatur genommen.
7) Die Beutel wurden auf verschiedene chemische und physikalische Eigenschaften getestet, z. B. Messungen des pH-Wertes.

In der nachstehenden Tabelle 2 sind nur die pH-Werte aufgeführt, die mit jeder dieser drei Untersuchungen verbunden sind. Diese pH-Werte zeigen das Konzept der vorliegenden Erfindung. Nachfolgend sind die Schlußfolgerungen für jeder dieser drei Untersuchungen aufgeführt.

Untersuchung I	(a) Diese Untersuchung zeigt, daß der pH-Wert mit der Zeit steigt. (b) Der pH-Wert erreicht schneller einen höheren Wert, wenn er anfangs bei einem höheren Wert beginnt (vergleiche die anfänglichen pH-Werte von 5,5 und 6,0). (c) pH-Werte von > 6,50 wurden in weniger als 1 Monat erreicht. (d) Je geringer der anfängliche pH-Wert, desto weniger Farbe entstand beim Sterilisieren.
Untersuchung II	(a) Diese Untersuchung zeigt, daß der pH-Wert mit der Zeit steigt. (b) Der pH-Wert erreicht schneller einen höheren Wert, wenn er anfangs bei einem höheren Wert beginnt (vergleiche die anfänglichen pH-Werte von 5,3 und 5,5). (c) Je geringer der anfängliche pH-Wert, desto weniger Farbe entstand beim Sterilisieren. (d) Ein Kopfraum im Beutel mit der Lösung hatte keinen Einfluß auf die Zeit, die erforderlich war, um den abschließenden pH-Wert zu erreichen. (e) Die lange Zeit, in der der pH-Wert abnahm, weist auf die Notwendigkeit eines Puffers hin, damit der pH-Wert in dieser langen Zeit erhalten bleibt.
Untersuchung III	(a) Diese Untersuchung zeigt, daß der pH-Wert mit der Zeit steigt. (b) Je geringer die anfängliche Dextrosekonzentration, desto weniger Farbe entstand beim Sterilisieren. (c) Der Puffer und dessen Konzentration, die in dieser Untersuchung verwendet wurden, verhinderte auch eine Verringerung des pH-Wertes über lange Zeit nicht, nachdem er gestiegen war. Ein anderer pH-Wert oder eine höhere Konzentration von Citrat erhalten den pH-Wert.

Tabelle 1 Vergleich der Parameter der Untersuchung
Tabelle 2 pH-Ergebnisse Citrat
Tabelle 2 (Fortsetzung) pH-Ergebnisse ungefährer Zeitintervall Tage
Freiräume zeigen, daß für dieses Intervall kein Test geplant war.
Die Zeitintervalle sind ungefähr (z. B. ist 180 tatsächlich 174 Tage für die Untersuchung 2 und 190 Tage für die Untersuchung 3).

NC: es wurde keine Kontrolle des Kopfraumes überwacht.

Beispiel 2
Folgende Verfahren wurden angewendet:
Verfahren 1
Alle in Dianeal vorkommenden Komponenten (Dextrose, Elektrolyte und Lactat) wurden in Wasser gelöst. Der pH-Wert dieser entstandenen Lösung hängt vom pH-Wert des Lactats ab und liegt gewöhnlich zwischen 5,0 und 5,3.
Dieser Lösung wird ausreichend festes Natriumbicarbonat zugesetzt und darin gelöst, bis der pH-Wert den gewünschten abschließenden pH-Wert erreicht (z. B. 7,0).
Der pH-Wert wird mit HCl, CO₂ (Gas) oder einer anderen Säure nach unten auf 5,0 bis 5,7 eingestellt.
Es wird in Beutel eingefüllt und sterilisiert.
Verfahren 2
Alle in einer Peritonealdialyselösung Dianeal vorkommenden Komponenten (Dextrose, Elektrolyte und Lactat) wurden in Wasser gelöst. Der pH-Wert dieser entsandenen Lösung hängt vom pH-Werts des Lactats ab und liegt gewöhnlich zwischen 5,0 und 5,3.
Dieser Lösung wird eine ausreichende Menge einer Base, Natriumhydroxid, zugesetzt, bis der pH-Wert über dem gewünschten abschließenden pH-Wert liegt (z. B. gewünschter pH-Wert 6,0, danach auf pH = 7,0 eingestellt).
Der pH-Wert wird mit CO₂ (Gas) nach unten auf 5,3 bis 5,5 eingestellt.
Es wird in Beutel eingefüllt und sterilisiert.
Bei den nach jedem Verfahren hergestellten Lösungen wurde der pH-Wert der Lösungen im Verlauf der Zeit gemessen. pH-Messungen im Verlauf der Zeit

NM: nicht gemessen

Wie bereits festgestellt, kann die vorliegenden Erfindung neben medizinischen Produkten auch für andere flüssige Produkte angewendet werden.
Als Beispiel sind viele Fruchtsäfte an sich sauer (Tomate pH = 4,4, Apfel pH = 3, Zitrone pH = 2,2). Der pH-Wert dieser Fruchtsäfte kann mit dem Zusatz einer Bicarbonat erzeugenden Komponente bei einem höheren pH-Wert eingestellt werden. Der pH-Wert kann dann verringert werden, um den Abbau und die Farbbildung beim Pasteurisieren und/oder der Lagerung zu verhindern.
Diese Lösung müßte in einem für Kohlendioxid durchlässigen Behälter aufbewahrt werden. Das kann ein HDPE-Behälter oder ein Glasbehälter mit einem HDPE-Verschluß sein. Der pH-Wert dieses sauren Fruchtsafts steigt dann mit der Zeit, da Kohlendioxid aus der Lösung und aus dem Behälter austritt.

Claims

Verfahren zum Herstellen von flüssigen Produkten, wobei das Verfahren die folgenden Schritte aufweist: Bereitstellen eines flüssigen Produktes mit einem pH-Wert, der zumindest so hoch wie der gewünschte abschließende pH-Wert ist; Verringern des pH-Wertes des flüssigen Produktes unter den gewünschten abschließenden Wert durch Zugabe von (i) gasförmigem Kohlendioxid, (ii) einer Kohlendioxid freisetzenden Verbindung oder (iii) einer Säure und einer Kohlendioxid freisetzenden Verbindung; Aufbewahren des flüssigen Produktes in einem gasdurchlässigen Behälter; und Ermöglichen, daß der pH-Wert des Produktes aufgrund der Freisetzung von Kohlendioxid aus dem Behälter mit der Zeit bis zum gewünschten abschließenden pH-Wert zunimmt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das flüssige Produkt mit einem pH-Wert, der zumindest so hoch wie der gewünschte abschließende pH-Wert ist, bereitgestellt wird durch: Bereitstellen eines flüssigen Produktes mit einem pH-Wert, der niedriger als der gewünschte abschließende pH-Wert ist; und Zugeben einer Base zu diesem flüssigen Produkt, damit der pH-Wert des flüssigen Produktes zumindest bis zum gewünschten abschließenden pH-Wert zunimmt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das flüssige Produkt bei einer Temperatur von 20°C bis 40°C in einem gasdurchlässigen Behälter aufbewahrt wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das flüssige Produkt eine medizinische Lösung ist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die medizinische Lösung eine Dialyselösung ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die medizinische Lösung eine Peritonealdialyselösung ist.
Verfahren nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, wobei die Dialyselösung Dextrose enthält.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der gewünschte abschließende pH-Wert weniger als 6,0 beträgt.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der pH-Wert auf einen pH-Wert von mindestens 7,0 erhöht wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Kohlendioxid freisetzende Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Diethylmalonsäure und Diethylcarbonat besteht.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Kohlendioxid freisetzende Verbindung Natriumbicarbonat ist.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, das ferner einen Schritt aufweist, bei dem der das flüssige Produkt enthaltende Behälter sterilisiert wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, das ferner einen Schritt aufweist, bei dem der das flüssige Produkt enthaltende Behälter Schall ausgesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 12, das ferner einen Schritt aufweist, bei dem der das flüssige Produkt enthaltende Behälter in eine reduzierte Atmosphäre gegeben wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, das ferner einen Schritt aufweist, bei dem der Behälter in eine äußere Umhüllung gegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 15, das ferner einen Schritt aufweist, bei dem zwischen dem Behälter und der äußeren Umhüllung ein Absorptionsmittel für Kohlendioxid angeordnet wird.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Absorptionsmittel für Kohlendioxid aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid besteht.