DE2827632A1

DE2827632A1 - Alkalisches fluessiges mittel

Info

Publication number: DE2827632A1
Application number: DE19782827632
Authority: DE
Inventors: Peter Wyville Field
Original assignee: Individual
Current assignee: Smith and Nephew Inc
Priority date: 1977-06-24
Filing date: 1978-06-23
Publication date: 1979-01-11
Also published as: AU526807B2; AU3730578A; GB2000024B; GB2000024A; DE2827632C2; CA1116084A

Description

PATENTANWÄLTE

A. GRÜNECKER

DlPL-ING.

H. KINKELDEY

W. STOCKMAlR

Da-ING · AeEtCALTECH)

K. SCHUMANN

Dft RER IMOT. -DIPL-FHVS

P. H. JAKOB

QPL-INa

G. BEZOLD

DR BER NAT ■ DlPL-CHEM

Peter Wyville Field 6A Grand Avenue

Camellia, New South Wales, Australien

Alkalisches flüssiges Mittel

8 MÜNCHEN 22

MAXlMIl-IANSTFiASSEi 43

23- Juni 1978 P 12 903

Die Erfindung betrifft bestimmte Techniken zur Diagnose von anomalen Zuständen des Magen-Darm-Trakts, wie z.B. die Verabreichung von Bariumzubereitungen, die computerisierte Tomographie und andere Sichtbarmachungs-Untersuchungen bei Menschen und Tieren.

Seit über 50 Jahren wird Bariumsulfat mit variierenden Konzentrationen und variierenden Feinheitsgraden der Teilchengröße dazu verwendet, um den Magen-Darm-Trakt durch Röntgen sichtbar zu machen.

Die Erfindung betrifft die sogenannte Bariumschlucktechnik, bei der eine für Röntgenstrahlen undurchlässige Substanz,

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beispielsweise eine geeignete Suspension von Bariumsulfat, oral verabreicht wird. Auf diese Weise wird der Nahrungskanal vom Rachen bis zu den ersten 15 bis 20 cm des Colons durch den Bariumdurchlauf sichtbar gemacht. Letzterer ist die Zeitsequenz der Rontgenfotografien des Durchgangs des undurchlässigen Mediums durch das gesamte Colon.

Bei dieser frühen Technik, die derzeit immer noch in der Praxis angewendet wird, wird angestrebt, eine stabile Suspension von Bariumsulfat zu erhalten, um den gesamten Hohlraum des Magens und/oder Colons zu füllen. Dies geschieht in der Hoffnung, daß Anomalitäten sich anzeigen, wenn nacheinander mehrfache Röntgenaufnahmen gemacht werden, wenn der Patient umgedreht wird und ein frischer Rand des Außenlinie des Verdauungstrakts in das Gesichtsfeld kommt..Von Fischer wurde im Jahr 1923 das Konzept der Einführung von Luft als Cokontrastmedium oder als, wie es derzeit bezeichnet wird, Doppelkontrastmedium vorgeschlagen.

In Japan wurden in den Fünfziger Jahren diese Techniken dahingehend revidiert, daß geeignete Suspensionen von Bariumsulfat erhalten wurden, die mit dem angewendeten Verfahren im Einklang standen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein System zur Einführung eines Inertgases in den Magen zusammen mit einer für Röntgenstrahlen undurchlässigen Substanz, wie z.B. einer Bariumsulfatsuspension. Das inerte Gas wird bei der Doppelkontras ttechnik dazu verwendet, um den Magen auszudehnen, die zusammengefalteten Wände zu entfalten und aufzublähen und somit durch die Röntgenstrahlen sowohl die nahen als auch die fernen Wände gleichzeitig sichtbar zu machen, wenn die Röntgenstrahlen durch den hohlen, mit Gas gefüllten Magen hindurchgehen. Die dünnen Filme der Bariumsulfatzubereitung ergeben den positiven Kontrast. Der mit Gas gefüllte Hohlraum

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wird der negative Kontrast. Diese zwei kontrastierenden Aspekte sind der sogenannte Doppelkontrast.

Das System, das dem Radiologen eine maximale Kontrolle des negativen Kontraste zur Verfügung stellt, besteht darin, daß der Patient einen Kunststoff- oder Kautschukschlauch schlucken muß, durch den Luft in den Magen hineingepumpt wird. Dies ist für den Patienten sehr unangenehm und, da gewöhnlich eine Lokalanaesthesie erforderlich ist, ist dieses Vorgehen meistens medizinisch nicht angezeigt.

Es sind daher schon verschiedene Produkte entwickelt und eingesetzt worden, um durch eine orale Verabreichung ein Inertgas in dem Magen-Darm-Trakt zu erzeugen. Das für diesen Zweck am meisten angewendete Inertgas ist Kohlendioxid. Bei den derzeitigen Techniken für die Einführung des inerten Gases werden z.B. reaktive Pulver in Kombination entweder wasserfrei in einer abgemessenen Verpackung verpackt oder in Form von geson- ' derten Tabletten dieser Pulver oder BaSO^-Suspensionen in Druckbehältern, in die eine vorgemessene Dosis von Kohlendioxid eingebracht worden ist, verwendet, wodurch die Auflösung in dem Suspensionswasser gestattet wird. Die Pulver und Tabletten enthalten gewöhnlich eine Entschäumungsverbindung, normalerweise vom Silikontyp, um die nachfolgende Schaumerzeugung in dem Bariumkontrastbrei zu kontrollieren. Diese Schäume neigen dazu, wegen des Vorhandenseins von Kolloiden in den Tabletten selbst und in dem formulierten Bariumkontrastbrei extrem stabil zu sein.

Es hat sich gezeigt, daß beim durchschnittlichen Magen des erwachsenen Menschen ungefähr 500 bis 600 cm Gas erforderlich sind, um eine zufriedenstellende Aufblasung zu erhalten und um alle Oberflächen darzustellen. In dieser Hinsicht haben die bereits existierenden Produkte einige Einschränkungen, von denen einige schwerwiegend sind:

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to

a) Pulver/ die wasserfrei in einer Packung oder in zwei gesonderten Packungen verpackt sind Nachteile, die beiden Abpackungsformen gemeinsam sind

1) Da es sich um sehr feine Pulver handelt,-können sie durch nervöse Patienten während der Verabreichung inhaliert werden, was extremes Unbehagen verursacht und eine tatsächliche physische Gefahr bedingt, wenn das Pulver in die Lungen gelangt.

2) Die Zubereitungen können im trockenen Zustand nicht zufriedenstellend hinuntergeschluckt werden.

3) Die Zubereitungen benötigen Wasser von einer Quelle,

um"das darin enthaltene Gas freizusetzen. Wenn das Wasser von dem bereits von dem Patientenaaufgenommenen Bariumkontrastbrei herrührt, dann kann ein zu starkes Verdicken des Kontrastbreis erfolgen, das darauf zurückzuführen ist, daß die bei der Reaktion gebildeten Salze aufgelöst werden müssen. Wenn das Wasser aufgenommen wird, nachdem versucht worden ist, das Pulver im trockenen Zustand aufzunehmen, dann kann die Gaserzeugung auf dem gesamten Weg vom Mund bis zum Magen erfolgen, wodurch das Volumen, das im Magen erforderlich ist, vermindert wird. Wenn der Bariumkontrastbrei selbst dazu verwendet wird, um das Pulver hinunterzuschlucken, dann erfolgt eine erhebliche Erzeugung von Staub, der durch die Kolloide oder Suspensionsmittel in dem Kontrastbrei stabilisiert wird. Dieser Schaum neigt dazu, während der gesamten Untersuchung zu bestehen, wodurch die Gefahr besteht, daß der Röntgenologe zweifelhafte diagnostische Feststellungen trifft.

4) Da es notwendig ist, daß die Pulver im wasserfreien Zustand gehalten werden, haben sie nur eine sehr begrenzte Lagerungszeit und sie erfordern eine ausnehmend sorgfältige Abpackung.

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5) Da die Pulver wasserfrei sind, bringt die Einarbeitung einer in Wasser dispergierbaren Entschäumungsverbindung, die sehr zweckmäßig ist, wirkliche Formulierungsprobleme mit sich. Bei diesen Verbindungen handelt es sich vor-" zugsweise um hochmolekulare Siliconöle, die mit feinverteilten Kieselsäureaerogelen verdickt sind und die im reinen Zustand als halb fettartige Substanzen vorlie-^ gen. Wenn die Emulsionen normalerweise dazu verwendet werden, um den Schaum in Wasserbasesystemen zu kontrollieren, dann muß die Zubereitung so erfolgen, daß das extrem hydrophobe Silicon dispergierbar wird. Wenn sie einmal eingetrocknet sind, dann sind diese Emulsionen ohne Erwärmen und Durchbewegen nicht wieder dispergierbar. Die Leistungsfähigkeit der Base-Siliconverbindung ist in der Abwesenheit von Emulgatoren in den wässrigen Systemen sehr schlecht. Wenn daher eine Siliconentschäumungsverbindung in einem wasserfreien Pulversystem eingeschlossen werden soll, dann ist es notwendig, entweder zu hohe Mengen zu verwenden, um einen Effekt zu erhalten, oder normale Mengen zu verwenden und die Unwirk~ samkeit des Entschäumungsmittels in Kauf zu nehmen. Beide dieser Alternativen haben jedoch unerwünschte Ergebnisse. Wenn eine genügende Menge der Verbindung zugesetzt wird, um den Schaum wirksam zu kontrollieren, dann ist die Menge der Verbindung in dem System signifikant. Es hat sich in diesem Fall gezeigt, daß sowohl die Bariumteilchen als auch die Magenwand bevorzugt befeuchtet werden, wodurch scharfe Begrenzungen verlorengehen und eine schlechte diagnostische Qualität erhalten wird. Wenn einen negativen Kontrast erzeugende Substanzen kein Entschäumungsmittel oder eine ungenügende Menge davon enthalten, dann muß gewöhnlich ein ergänzendes Entschäu-r mungsmittel zu dem Bariumkontrastbrei oder einer seiner Komponenten davon von dem Röntgenstab gegeben werden,um die absolute Freiheit des Schaums in den darauffolgenden radiographischen Aufnahmen zu gewährleisten.

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Weitere Nachteile in Doppelpackungen, die gesondert die pulverförmigen Reaktionsmittel· enthalten

a) Es ist keinerlei Variation der Größe der Dosis möglich, da die Pulver in genauen stöchiometrischen Verhältnismengen verabreicht werden müssen.

b) Tabletten-Nachteile

1) Es sind bis zu 5 Min. erforderlich, um die Auflösung in Leitungswasser zu erhalten. Wenn das Wasser der Röntgenstrahlen-Kontrastsuspension, die bei ungefähr 12 bis 20 C aufgenommen worden ist, verwendet wird, dann ist ein erheblich längerer Zeitraum erforderiich. Viele in vivo durchgeführte Versuche haben gezeigt, daß aus Tabletten in der Bariumsulfatsuspension während des ganzen Verlaufs der Rontgenuntersuchung, die minimal etwa 3 Min. und maximal etwa 20 Min. dauert, eine Gaserzeugung erfolgt.

2) Wenn die Tabletten vor dem Gebrauch zerkleinert werden, dann wird zwar die Schaumbildungszeit stark vermindert, doch wird hierdurch eine unerwünschte zusätzliche Verzögerung der Untersuchung bedingt, da das Zerkleinern unmittelbar vor dem Verschlucken des·Kontrastbreis erfolgen muß, um eine Zerstörung des hochreaktiven gepulverten Materials durch atmosphärische Feuchtigkeit zu vermindern .

c) Unter Druck abgepackte Röntgenstrahlen-Kontrastsuspension, die Kohlendioxid enthält

1) Das in der Dose enthaltene Gasvolumen ist theoretisch durch die Menge von CO₂ begrenzt, die in dem Wasser beim Abpackdruck gehalten werden kann. Ungefähr 500 bis 600 cm³ Gas sind pro Patient erforderlich. Messungen haben ergeben, daß die derzeitigen Produktdosen ungefähr 200 cm verwendbares Gas aus 300 ml Suspension enthalten. Dies ist eine nicht ausreichende Gasmenge und 300 ml ist eine größere Suspensionsmenge, als sie ohne Unbehagen von dem Patienten hinuntergeschluckt werden kann. Die Untersuchung geht daher entweder mit einer ungenügenden Aufblähung des Magens einher oder es ist eine weitere Gasdosis

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von einer anderen Quelle erforderlich, wodurch das Ziel einer einzigen Abpackungseinheit zunichte gemacht wird.

Durch die Erfindung wird nun ein neues Verfahren zur Erzeugung von Inertgas in dem Magen eines Patienten zur Verfügung gestellt, bei dem eine aufeinanderfolgende Verabreichung von zwei kleinen Dosen von neuen flüssigen Mitteln erfolgt. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die neuen Mittel als solche und ihre Kombinationen zur Durchführung des neuen erfindungsgemäßen Verfahrens.

Durch die Erfindung wird somit ein System zum Aufblasen des Magens eines Patienten zur Durchführung einer Doppelkontrast-Bariumkontrastbreiradiographie zur Verfügung gestellt. Das System enthält zwei flüssige Mittel, die nacheinander geschluckt werden. Das erste Mittel ist eine nichttoxische, alkalische Lösung oder Suspension eines Carbonate oder Bicarbonats, die gefärbt, aromatisiert und verdickt sein kann. Das zweite Mittel ist eine Lösung einer als Nahrungsmittel zugelassenen Säure.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein alkalisches flüssiges Mittel zur Verwendung mit einer Lösung einer pharmazeutisch zulässigen Säure, damit im.Magen eines Patienten Kohlendioxid erzeugt wird, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es eine Kohlendioxidquelle aus der Gruppe nichttoxische Alkalimetallcarbonate, nichttoxische Erdalkalimetallcarbonate und nichttoxische Alkalimetallbicarbonate enthält, wobei die Kohlendioxidquelle in Wasser gelöst und/oder dispergiert ist, und wobei die Gesamtmenge der Kohlendioxidquelle 5 bis 75 % des Gesamtgewichts des Mittels beträgt, und wobei der pH-Wert des Mittels 7,1 bis 10 beträgt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Alkalimetallbicarbonat (vorzugsweise Natriumbicarbonat) mit einer Konzentration oberhalb seiner Löslichkeit verwendet, wobei

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der Überschuß als Feststoff in der gesättigten wässrigen Lösung des Alkalimetallbicarbonats dispergiert ist. Die Dispersion ist durch einen chemisch verträglichen, pharmakologisch annehmbaren kolloidalen Stabilisator oder ein entsprechendes Suspendierungsmittel stabilisiert. Wenn das Carbonat oder Bicarbonat genügend löslich ist (wie es beispielsweise bei Kaliumbicarbonat der Fall ist), dann kann dieses vollständig in Lösung vorliegen. In diesem Fall ist kein Stabilisator oder Suspendierungsmittel erforderlich. Alternativ kann eine im wesentlichen unlösliche Substanz f wie z.B. Magnesiumcarbonat, verwendet werden, wobei fast das gesamte vorhandene Carbonat in der dispergierten festen Phase vorliegt.

Gegebenenfalls können andere Bestandteile, wie z.B. Aromatisierungs- und Färbemittel, zugesetzt werden, um das Mittel für den Patienten angenehmer zu machen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Zweiteilesystem, wobei der erste Teil aus einem alkalischen Mittel, wie oben beschrieben, besteht und der zweite Teil aus einer beliebigen organischen oder anorganischen Säure, die für Menschen oder Tiere pharmakologisch annehmbar ist, besteht. Die Säure
wird in Wasser bis zu einer Konzentration aufgelöst, die ausreichend ist, daß vorgewählte (und vorzugsweise gleiche) Volumina des alkalischen Mittels und der Säurelösung die reaktiven
Komponenten enthalten, welche in stöchiometrisch ausgewogenen
Mengen vorhanden sein können. In der Praxis werden die Mengen
jedoch vorzugsweise so eingestellt, daß eine geringfügige absichtliche überschüssige Azidität (zwischen etwa einem pH-Wert
von 5,5 und 7, vorzugsweise in der Gegend von etwa 6) in dem
resultierenden Gemisch erhalten wird, damit eine schnellstmögliche Gasfreisetzung gewährleistet wird, wenn die zwei Flüssigkeiten zusammengebracht werden. Dies eliminiert die Möglichkeit, daß nicht umgesetztes Carbonat oder Bicarbonat sein CO-während der Röntgenuntersuchung abgeben würde, wodurch die
Diagnosequalität der Röntgenaufnahmen verschlechtert würde. In

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solchen Röntgenaufnahmen könnten nämlich Schaumbläschen anomale Stellen vortäuschen. Die Schaumeliminierung ist daher sehr wichtig. Bei jedem chemischen System zur-Erzeugung eines negativen Kontrasts muß dies berücksichtigt werden. Jedes System sollte daher vorzugsweise eine geeignete Entschäumungssubstanz enthalten.

Die erfindungsgemäßen Systeme haben die folgenden Vorteile:

1) Die Flüssigkeiten können von den Patienten und sogar von solchen, die eine eingeschränkte Oesophaguskapazitat haben, z.B. Patienten mit einer Dysphagie, leicht hinuntergeschluckt werden.

2) Es wird wenig oder kein Gas erzeugt, bis die zwei Flüssigkeiten im Magen miteinander in Kontakt kommen.

3) Veränderungen des Gasvolumens sind leicht möglich, beispielsweise dann, wenn eine geringere Dosis für Kinder
oder für Patienten mit einer Gastrectomie verabreicht
werden soll, oder wenn eine größere Menge bei groben abdominalen Entwicklungen, bei denen ein größeres Volumen notwendig ist, verabreicht werden soll.

Die zufriedenstellendste Kohlendioxidquelle, die behördlich zugelassen ist, sind die Bicarbonate von Natrium und zu einem g&-. ringeren Ausmaß auch von Kalium. Es ist zweckmäßig, daß das meiste Gas von der minimalen Menge der Flüssigkeit in dem verabreichten System erhalten wird, da jedes nicht strahlenundurchlässiges Materials, das hinzugesetzt wird, dazu neigt, das kritische Ausmaß des hohen Kontrasts zu vermindern, das gerade die Basis für den sogenannten Doppelkontrast-Bariumkontrastbrei darstellt. Obgleich Kaliumbicarbonat besser löslich ist als Natriumbicarbonat und es dazu verwendet werden kann, um Lösungen mit bis zu ungefähr 20 Gew.% herzustellen, muß es mit Sorgfalt verwendet werden, da ein Kaliumsalzschock für Personen mit besonderen Gesundheitsproblemen potentiell

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Ali

gefährlich sein kann. Natriumcarbonat wird als sicherere Kohlendioxidquelle gemäß der Erfindung angesehen. Seine begrenzte Löslichkeit kann durch eine geeignete Formulierung überwunden werden. Natrium- und Kaliumbicarbonat neigen selbst dann, wenn sie in Wasser in Mengen oberhalb ihrer Löslichkeitsgrenzen fein dispergiert werden, dazu, unter Bildung von nicht dispergierbaren Schichten sich abzusetzen. Weiterhin neigen sie dazu, in der Zubereitung langsam ihr Kohlendioxid freizusetzen, wodurch beim Gebrauch ein Aktivitätsverlust und möglicherweise ein gefährlicher Druckanstau in den Lagerungsbehältern bewirkt wird. Demgegenüber setzt die alkalische Bicarbonat- oder Carbonatformulierung gemäß der Erfindung sich weder ab noch setzt sie während der Lagerung Kohlendioxid frei.

Beide Teile des Systems können gepuffert werden oder nicht. Sie können auch für Kinder und sehr alte Personen sowie Personen mit einer verminderten Oesophaguskapazität genießbar und leicht schluckbar gemacht werden. Was die Viskosität anbelangt, so ist festgestellt worden, daß eine Verbesserung bei der Doppelkontrastsichtbarmachung des Oesophagus erhalten werden kann, wenn die Viskosität des ersten geschluckten Teils höher ist als diejenige des zweiten Teils, da eine in geeigneter Weise verdickte Flüssigkeit oder eine solche mit einer erhöhten Oberflächenspannung dazu neigt, den Oesophagus nach dem Schlucken auszukleiden, wodurch eine gewisse Gaserzeugung während des Schluckens des zweiten Teils erzeugt wird. Dieser Effekt kann durch die Röntgenkamera fotografiert werden,wodurch eine verbesserte Diagnose erhalten wird, die als Doppelkontrastuntersuchung des Oesophagus bekannt ist. Da die das Kohlendioxid enthaltende Komponente einen kolloidalen Stabilisator oder ein Suspendierungsmittel· enthält, ist es dieser Teil des Systems, der bevorzugt verdickt und der bevorzugt zuerst geschluckt wird. Zusätzlich zu dem Gesichtspunkt der Doppelkontrastuntersuchung des Oesophagus besteht ein weiterer Vorteil dahingehend, daß der erste Teil des negativen Kontrastsystems in geeigneter Weise verdickt ist, und daß die verdickte Flüssigkeit

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dazu neigt, relativ unabgelenkt vom Schluckweg der zweiten Komponente zurückzubleiben, so daß die Gasentwicklung als Ergebnis des Kontakts rasch und so vollständig wie möglich erfolgt. Es wurde festgestellt, daß, wenn beide Komponenten wässerdünn sind, bei einigen Patienten die Gaserzeugung kontinuierlich über mehrere Minuten hindurch erfolgt, anstelle über den annehmbaren Zeitraum von 5 bis 10 Sek. Dies begrenzt jedoch in keiner Weise die Erwägung der Verwendung von Komponenten mit niedriger Viskosität für beide Teile. Die Neigung, daß sich die erste Komponente, die geschluckt wird, dispergiert, bevor die zweite Komponente geschluckt werden kann, um sich damit umzusetzen, kann auch in der Weise beschränkt werden , daß ihre Oberflächenspannung durch ein geeignetes oberflächenaktives Mittel begrenzt wird. Die Reaktionsmittel und die Additive für die Systeme werden weiterhin auf der Basis einer klinisch erwiesenen. Nichtstörung des Beschichtungsmechanismus der derzeit bekannten Bariumkontrastzubereitungen ausgewählt. Sie sind hinsichtlich jeder Viskositätsveränderung der Kontrastzubereitungen selbstkompensierend, was das Ergebnis des Verdünnungswassers ist, das in dem Zweiteilgassystem enthalten ist. Bei Verwendung dieses neuen Systems können die 500 bis 600 cm Gas, die zum Aufblähen erforderlich sind, durch nur jeweils 5 ml jeder der zwei Reaktionsmittel erzeugt werden. Vorzugsweise werden sie in dieser Weise hergestellt, daß genau 10 ml jedes Reaktionsmittels verwendet werden, da die Verwendung von nur 5 ml Flüssigkeit die Möglichkeit von fehlerhaften Ergebnissen ergeben kann, was darauf zurückzuführen ist, daß relativ signifikante Mengen in dem Verabreichungsgefäß oder im Mund zurückbleiben können. In gedämpftem Licht oder in Abwesenheit von Licht während der Fluoroskopie ist es schwierig, geringe Mengen zu messen, wie es oftmals bei einer ergänzenden negativen Kontrastgabenverabreichung erforderlich sein würde. So würden z.B. 10 ml jeder Komponente die Irrtumsmöglichkeiten vermindern, ohne daß der Bariumkontrastbrei mit einem für Strah-

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len nicht undurchlässigen Material zu stark verdünnt wird. 20 ml·· oder mehr können jedoch eine zu starke Verdünnung mit sich bringen.

Zusätzlich zu dem Carbonat oder Bicarbonat enthäit die Zubereitung andere Substanzen, um einen genügenden Stabilitätsgrad aufrechtzuerhalten. So sollte z.B.,um einen kontinuierlichen Verlust von Kohlendioxid zu vermeiden, der pH-Wert des Wassers vor der Zugabe des Carbonats oder Bicarbonats auf einen sicheren Wert eingesteht werden. In der Praxis ergibt ein pH-Wert von 7,1 bis 7,5 einen minimalen Sicherheitswert. Ein höherer pH-Wert erfordert lediglich mehr Säure zur Neutralisation, bevor das Kohlendioxid freigesetzt werden kann. Geeignete pharmakologisch annehmbare Basen können verwendet werden, wobei sich die Hydroxide von Natrium und bis zu einem geringeren Ausmaß auch von Kalium als zufriedenstellend erwiesen haben. Weiterhin· kann die Carbonat- oder Bicarbonatzubereitung zu einer geeigneten Viskosität mit annehmbaren natürlichen oder synthetischen Gummis oder Kolloiden verdickt werden. Besonders gut geeignete Verdickungsmittel sind z.B. Kohlenhydrate, Stärkederivate, Pflanzengummis und synthetische Polymere. Weiterhin kann die Zusammensetzung auch Antiabsetz- oder Antipackmittel, z,B. Kieselsäure mit geeigneter Teilchengröße, enthalten .

Jede der zwei Komponenten oder beide Komponenten des gaserzeugenden Systems können Antischaummittel, wie oben beschrieben, enthalten. Aromatisierungsmittel können zugesetzt werden. Bei der sauren Komponente kann die Azidität durch Puffern vermindert werden. Zucker oder mindestens ein Süßstoff kann zugesetzt werden,um die Reaktion des Patienten auf den sauren Geschmack der Säure zu vermindern.

Um ein unerwünschtes Schäumen des Mittels im Magen zu vermeiden, kann die Zubereitung jedes flüssigen Reaktionsmit-

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tels die stabile Dispersion einer Antischaumverbindung oder Emulsion in einer genügenden Menge enthalten, daß die Entstehung von Schaum in dem Bariumkontrastbrei von dem den negativen Kontrast erzeugenden System verhindert wird.Wenn die Antischaumverbindung bereits in Emulsionsform dispergiert ist, dann wird eine maximale Wirksamkeit bei sehr geringen Mengen erhalten. Es erfolgt keine nachteilige Wechselwirkung mit dem Bariumsulfat oder bevorzugte Benetzung der Magenwand. Wenn man das Zweiteilsystem gemäß der Erfindung verwendet, dann können Antischaumverbindungen oder -emulsionen formuliert werden, die auf den gleichen pH-Wert eingestellt werden wie jeder der zwei Teile, Das Emulgierungs- oder Dispergierungssystern, das für das Antischaummittel angewendet wird, kann so ausgewählt werden, daß es mit demjenigen der Bariumdispersion selbst verträglich und vorzugsweise ähnlich ist. Auf diese Weise wird das Entschäumung.smittel in Gegenwart des Bariumkontrastbreis in vivo in einem aktiv dispergierten Zustand gehalten.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiele

Das Mittel bestand aus zwei getrennten Teilen, nämlich Teil A, d.h. einer erfindungsgemäßen Bxcarbonatzuberextung, und Teil B, d,h, einer stabilen Lösung oder Dispersion einer für Nahrungsmittelzwecke geeigneten Säure. Die notwendige Entschäumeremulsion zur Schaumkontrolle der Zubereitung kann zu jedem Teil oder zu beiden Teilen gegeben werden.

Typische Formulierungen des Teils A sind wie folgt:

Beispiel 1

	Bevorzugter Bereich	Optimale For mulierung
Natriumbicarbonat BP	5% bis 75%	25%
Celluloseäther, Mole kulargew. 10000 bis 2 000 000	0,05 bis 25%	2%, 80 000 Mol.Gew.
Natriumhydroxid	zur Einstellung des pH-Werts auf 7 bis 10	genügende Menge zur Einstellung des pH- Werts auf 7,5 bis 8
Siliziumdioxid	1 bis 10%	4%
Aromati s ierungsmittel	0,1 bis 1%	0,5%
Entschäumungsmittel	0,05 bis 5%	0,5%
Destilliertes Wasser	Rest	69%
Beispiel 2
	Bevorzugter Bereich	Optimale For mulierung
Kaliumbicarbonat BP	5% bis 75%	20%
Kaliumhydroxid	zur Einstellung des pH-Werts auf 7 bis 10	7,5 bis 8
Aromatis ierung smittel	0,1 bis 1%	0,5%
Destilliertes Wasser	Rest

Eine typische Formulierung des Teils B ist wie folgt:

Geeignete Säure für Nahrungsmittelzwecke (ζ.B.Zitronensäure, Weinsäure,Phosphorsäure ,Ascorbinsäure)

Trinatriumcitrat

Zucker (ζ.B.Saccharose, Dextrose,Laevulose etc.)

oder

Bevorzugter Bereich

Optimale Formulierung

variiert je nach Art der gewählten Säure. Es sollte eine genügende Menge verwendet werden,daß das Bicarbonat 5-10% üb. die stöchiometr. erforder1.Menge neutrails.wird

5-50% 5-50%

Phosphorsäure 95% Nahrungsmittelzwecke 17,5%

35%

Saccharose 15,5%

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η	Calciumcyclamat 0,1%
0,01-1%	5%
0,5-10%	0,5%
0,1-1%
Rest

Synthet.Süß stoff

Gewünschtenfalls zusätzl .Antischaumemulsion(30% Feststoffe)

Aromatisierungsmittel
Destilliertes Wasser

10 ml jeder Zubereitung des obigen Teils A und 10 ml der Zubereitung Teil B ergeben,getrennt durch den Mund eingenommen,500

3
bis 600 cm Kohlendioxid im Magen. Die bevorzugte Reihenfolge

ist Teil A, gefolgt von Teil B. Das erste Beispiel des Teils A ist eine cremig-weiße Flüssigkeit. Das zweite Beispiel ist eine klare Lösung. Teil B ist eine strohfarbene, durchscheinende bis wässrige Flüssigkeit. Für Identifizierungszwecke kann es zweckmäßig sein, eine gesonderte Färbung durch Zusatz eines geeigneten Färbemittels für Nahrungsmittelzwecke herzustellen.

Es wurde gefunden, daß die negativen Kontrastmittel gemäß der Erfindung mit Bariumkontrastbreizubereitungen verwendet werden können, die einen Feststoffgehalt von so hoch wie 80 Gew.% haben, der etwa 25% höher ist als die bislang als normal angesehenen Werte. Bei derart hohen Feststoffgehalten kann der Verdickungseffekt der Reaktionssalze der herkömmlichen negativen Kontrastmittel eine Gelierung in dem Kontrastbrei erzeugen.Unter, normalen Umständen ist eine solche nicht direkt beobachtbar, da die Verdickung lediglich im Magen des Patienten erfolgt,wenn die Reaktionssalze in der Masse der Bariumsulfatsuspension, absorbiert werden. Es sind schon viele Tausende radiologischer Untersuchungen des oberen Trakts durchgeführt worden, bei denen die Praktiker eine extrem schlechte Sichtbarmachung des Trakts festgestellt haben. Dies wurde auf Schleimhäute oder unerkannte Gründe zurückgeführt. Tatsächlich kann dieser Effekt jedoch auf diesen bislang noch nicht erkannten Viskositätsanstieg zurückzuführen sein. Erfindungsgemäß wurden die Effekte der Auflösung des unterschiedlichen negativen Kontrasts-

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At

mittels erstmals beobachtet und genau gemessen. Durch die Erfindung wird daher ein negatives Kontrastmittel zur Verfügung gestellt, das, abgesehen von den Vorteilen bei Verwendung mit beliebigen Bariumkontrastbreien, auch die Verwendung von Bariumkontrastbrei mit einem höheren Feststoffgehalt als üblich
ermöglicht.

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Claims

Patentansprüche

1. Alkalisches flüssiges Mittel zur Verwendung mit einer
Lösung einer pharmazeutisch zulässigen Säure, damit im Magen eines Patienten Kohlendioxid erzeugt wird, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Kohlendioxidquelle aus der Gruppe nichttoxische Alkalimetallcarbonate, nichttoxische Erdalkalimetallcarbonate und nichttoxische Alkalimetallbicarbonate enthält, wobei die Kohlendioxidquelle in Wasser gelöst und/oder dispergiert ist und wobei die Gesamtmenge der .Kohlendioxidquelle 5 bis 75% des Gesamtgewichts des Mittels beträgt.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kohlendioxidquelle als nichttoxisches Alkalimetallbicarbonat,dispergiert in einer gesättigten wässrigen Lösung des
Alkalimetällbicarbonats, vorhanden ist, wobei die Dispersion durch ein chemisch verträgliches, pharmakologisch annehmbares, kolloidales Stabilisierungs- oder Suspendierungsmittel stabilisiert ist.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß es weiterhin eine Entschäumungssubstanz enthält.

4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Entschäumungssubstanz eine Silikonverbindung ist.

5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es
weiterhin ein Verdickungsmittel enthält.

6. Zweikomponentensystem zur Erzeugung von Kohlendioxidgas im Magen eines Patienten, um die Untersuchung des Gastrointestinaltrakts zu erleichtern, dadurch gekennzeichnet, daß es folgendes enthält:

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Jb

(1) Ein alkalisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
und

(2) eine wässrige Lösung von einer oder mehreren pharmazeutisch zugelassenen Säuren, wobei die jeweiligen Mengen der Säure und des alkalischen Mittels miteinander stöchiometrisch so in Beziehung stehen, daß nach dem Vermischen der zwei Komponenten der resultierende pH-Wert des Gemisches 5,5 bis 7 beträgt.

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