PATENTANWÄLTE
A. GRÜNECKER
DlPL-ING.
H. KINKELDEY
W. STOCKMAlR
Da-ING · AeEtCALTECH)
K. SCHUMANN
Dft RER IMOT. -DIPL-FHVS
P. H. JAKOB
QPL-INa
G. BEZOLD
DR BER NAT ■ DlPL-CHEM
Peter Wyville Field 6A Grand Avenue
Camellia, New South Wales, Australien
Alkalisches flüssiges Mittel
8 MÜNCHEN 22
MAXlMIl-IANSTFiASSEi 43
23- Juni 1978
P 12 903
Die Erfindung betrifft bestimmte Techniken zur Diagnose von anomalen Zuständen des Magen-Darm-Trakts, wie z.B. die Verabreichung
von Bariumzubereitungen, die computerisierte Tomographie und andere Sichtbarmachungs-Untersuchungen bei
Menschen und Tieren.
Seit über 50 Jahren wird Bariumsulfat mit variierenden Konzentrationen
und variierenden Feinheitsgraden der Teilchengröße dazu verwendet, um den Magen-Darm-Trakt durch Röntgen
sichtbar zu machen.
Die Erfindung betrifft die sogenannte Bariumschlucktechnik,
bei der eine für Röntgenstrahlen undurchlässige Substanz,
0 9 882/0903
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beispielsweise eine geeignete Suspension von Bariumsulfat, oral verabreicht wird. Auf diese Weise wird der Nahrungskanal
vom Rachen bis zu den ersten 15 bis 20 cm des Colons durch den Bariumdurchlauf sichtbar gemacht. Letzterer ist
die Zeitsequenz der Rontgenfotografien des Durchgangs des
undurchlässigen Mediums durch das gesamte Colon.
Bei dieser frühen Technik, die derzeit immer noch in der
Praxis angewendet wird, wird angestrebt, eine stabile Suspension von Bariumsulfat zu erhalten, um den gesamten Hohlraum
des Magens und/oder Colons zu füllen. Dies geschieht in der Hoffnung, daß Anomalitäten sich anzeigen, wenn nacheinander
mehrfache Röntgenaufnahmen gemacht werden, wenn der Patient umgedreht wird und ein frischer Rand des Außenlinie des
Verdauungstrakts in das Gesichtsfeld kommt..Von Fischer wurde im Jahr 1923 das Konzept der Einführung von Luft als Cokontrastmedium
oder als, wie es derzeit bezeichnet wird, Doppelkontrastmedium vorgeschlagen.
In Japan wurden in den Fünfziger Jahren diese Techniken dahingehend
revidiert, daß geeignete Suspensionen von Bariumsulfat erhalten wurden, die mit dem angewendeten Verfahren
im Einklang standen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein System zur Einführung
eines Inertgases in den Magen zusammen mit einer für Röntgenstrahlen undurchlässigen Substanz, wie z.B. einer Bariumsulfatsuspension.
Das inerte Gas wird bei der Doppelkontras ttechnik dazu verwendet, um den Magen auszudehnen, die
zusammengefalteten Wände zu entfalten und aufzublähen und somit
durch die Röntgenstrahlen sowohl die nahen als auch die fernen Wände gleichzeitig sichtbar zu machen, wenn die Röntgenstrahlen
durch den hohlen, mit Gas gefüllten Magen hindurchgehen. Die dünnen Filme der Bariumsulfatzubereitung ergeben
den positiven Kontrast. Der mit Gas gefüllte Hohlraum
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wird der negative Kontrast. Diese zwei kontrastierenden Aspekte sind der sogenannte Doppelkontrast.
Das System, das dem Radiologen eine maximale Kontrolle des negativen
Kontraste zur Verfügung stellt, besteht darin, daß der Patient einen Kunststoff- oder Kautschukschlauch schlucken muß,
durch den Luft in den Magen hineingepumpt wird. Dies ist für den Patienten sehr unangenehm und, da gewöhnlich eine Lokalanaesthesie
erforderlich ist, ist dieses Vorgehen meistens medizinisch nicht angezeigt.
Es sind daher schon verschiedene Produkte entwickelt und eingesetzt worden, um durch eine orale Verabreichung ein Inertgas
in dem Magen-Darm-Trakt zu erzeugen. Das für diesen Zweck am meisten angewendete Inertgas ist Kohlendioxid. Bei den derzeitigen
Techniken für die Einführung des inerten Gases werden z.B. reaktive Pulver in Kombination entweder wasserfrei in einer
abgemessenen Verpackung verpackt oder in Form von geson- ' derten Tabletten dieser Pulver oder BaSO^-Suspensionen in
Druckbehältern, in die eine vorgemessene Dosis von Kohlendioxid eingebracht worden ist, verwendet, wodurch die Auflösung
in dem Suspensionswasser gestattet wird. Die Pulver und Tabletten enthalten gewöhnlich eine Entschäumungsverbindung, normalerweise
vom Silikontyp, um die nachfolgende Schaumerzeugung in dem Bariumkontrastbrei zu kontrollieren. Diese Schäume neigen
dazu, wegen des Vorhandenseins von Kolloiden in den Tabletten selbst und in dem formulierten Bariumkontrastbrei extrem
stabil zu sein.
Es hat sich gezeigt, daß beim durchschnittlichen Magen des erwachsenen
Menschen ungefähr 500 bis 600 cm Gas erforderlich sind, um eine zufriedenstellende Aufblasung zu erhalten und um
alle Oberflächen darzustellen. In dieser Hinsicht haben die bereits existierenden Produkte einige Einschränkungen, von denen einige schwerwiegend sind:
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to
a) Pulver/ die wasserfrei in einer Packung oder in zwei gesonderten Packungen verpackt sind
Nachteile, die beiden Abpackungsformen gemeinsam sind
1) Da es sich um sehr feine Pulver handelt,-können sie
durch nervöse Patienten während der Verabreichung inhaliert werden, was extremes Unbehagen verursacht und
eine tatsächliche physische Gefahr bedingt, wenn das Pulver in die Lungen gelangt.
2) Die Zubereitungen können im trockenen Zustand nicht zufriedenstellend hinuntergeschluckt werden.
3) Die Zubereitungen benötigen Wasser von einer Quelle,
um"das darin enthaltene Gas freizusetzen. Wenn das Wasser
von dem bereits von dem Patientenaaufgenommenen Bariumkontrastbrei
herrührt, dann kann ein zu starkes Verdicken des Kontrastbreis erfolgen, das darauf zurückzuführen
ist, daß die bei der Reaktion gebildeten Salze aufgelöst werden müssen. Wenn das Wasser aufgenommen
wird, nachdem versucht worden ist, das Pulver im trockenen Zustand aufzunehmen, dann kann die Gaserzeugung
auf dem gesamten Weg vom Mund bis zum Magen erfolgen, wodurch das Volumen, das im Magen erforderlich ist,
vermindert wird. Wenn der Bariumkontrastbrei selbst dazu verwendet wird, um das Pulver hinunterzuschlucken, dann
erfolgt eine erhebliche Erzeugung von Staub, der durch die Kolloide oder Suspensionsmittel in dem Kontrastbrei
stabilisiert wird. Dieser Schaum neigt dazu, während der gesamten Untersuchung zu bestehen, wodurch die Gefahr besteht,
daß der Röntgenologe zweifelhafte diagnostische Feststellungen trifft.
4) Da es notwendig ist, daß die Pulver im wasserfreien Zustand gehalten werden, haben sie nur eine sehr begrenzte
Lagerungszeit und sie erfordern eine ausnehmend sorgfältige
Abpackung.
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5) Da die Pulver wasserfrei sind, bringt die Einarbeitung einer in Wasser dispergierbaren Entschäumungsverbindung,
die sehr zweckmäßig ist, wirkliche Formulierungsprobleme mit sich. Bei diesen Verbindungen handelt es sich vor-"
zugsweise um hochmolekulare Siliconöle, die mit feinverteilten Kieselsäureaerogelen verdickt sind und die im
reinen Zustand als halb fettartige Substanzen vorlie-^
gen. Wenn die Emulsionen normalerweise dazu verwendet werden, um den Schaum in Wasserbasesystemen zu kontrollieren,
dann muß die Zubereitung so erfolgen, daß das extrem hydrophobe Silicon dispergierbar wird. Wenn sie
einmal eingetrocknet sind, dann sind diese Emulsionen ohne Erwärmen und Durchbewegen nicht wieder dispergierbar.
Die Leistungsfähigkeit der Base-Siliconverbindung ist in der Abwesenheit von Emulgatoren in den wässrigen
Systemen sehr schlecht. Wenn daher eine Siliconentschäumungsverbindung in einem wasserfreien Pulversystem
eingeschlossen werden soll, dann ist es notwendig, entweder zu hohe Mengen zu verwenden, um einen Effekt zu erhalten,
oder normale Mengen zu verwenden und die Unwirk~ samkeit des Entschäumungsmittels in Kauf zu nehmen. Beide
dieser Alternativen haben jedoch unerwünschte Ergebnisse. Wenn eine genügende Menge der Verbindung zugesetzt
wird, um den Schaum wirksam zu kontrollieren, dann ist die Menge der Verbindung in dem System signifikant. Es
hat sich in diesem Fall gezeigt, daß sowohl die Bariumteilchen als auch die Magenwand bevorzugt befeuchtet werden,
wodurch scharfe Begrenzungen verlorengehen und eine schlechte diagnostische Qualität erhalten wird. Wenn einen
negativen Kontrast erzeugende Substanzen kein Entschäumungsmittel oder eine ungenügende Menge davon enthalten,
dann muß gewöhnlich ein ergänzendes Entschäu-r mungsmittel zu dem Bariumkontrastbrei oder einer seiner
Komponenten davon von dem Röntgenstab gegeben werden,um
die absolute Freiheit des Schaums in den darauffolgenden radiographischen Aufnahmen zu gewährleisten.
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Weitere Nachteile in Doppelpackungen, die gesondert die pulverförmigen Reaktionsmittel· enthalten
a) Es ist keinerlei Variation der Größe der Dosis möglich, da die Pulver in genauen stöchiometrischen Verhältnismengen
verabreicht werden müssen.
b) Tabletten-Nachteile
1) Es sind bis zu 5 Min. erforderlich, um die Auflösung in Leitungswasser zu erhalten. Wenn das Wasser der Röntgenstrahlen-Kontrastsuspension,
die bei ungefähr 12 bis 20 C aufgenommen worden ist, verwendet wird, dann ist ein erheblich
längerer Zeitraum erforderiich. Viele in vivo
durchgeführte Versuche haben gezeigt, daß aus Tabletten in der Bariumsulfatsuspension während des ganzen Verlaufs
der Rontgenuntersuchung, die minimal etwa 3 Min. und maximal
etwa 20 Min. dauert, eine Gaserzeugung erfolgt.
2) Wenn die Tabletten vor dem Gebrauch zerkleinert werden, dann wird zwar die Schaumbildungszeit stark vermindert,
doch wird hierdurch eine unerwünschte zusätzliche Verzögerung der Untersuchung bedingt, da das Zerkleinern unmittelbar
vor dem Verschlucken des·Kontrastbreis erfolgen muß, um eine Zerstörung des hochreaktiven gepulverten
Materials durch atmosphärische Feuchtigkeit zu vermindern .
c) Unter Druck abgepackte Röntgenstrahlen-Kontrastsuspension,
die Kohlendioxid enthält
1) Das in der Dose enthaltene Gasvolumen ist theoretisch
durch die Menge von CO2 begrenzt, die in dem Wasser beim
Abpackdruck gehalten werden kann. Ungefähr 500 bis 600 cm3
Gas sind pro Patient erforderlich. Messungen haben ergeben, daß die derzeitigen Produktdosen ungefähr 200 cm
verwendbares Gas aus 300 ml Suspension enthalten. Dies ist eine nicht ausreichende Gasmenge und 300 ml ist eine
größere Suspensionsmenge, als sie ohne Unbehagen von dem Patienten hinuntergeschluckt werden kann. Die Untersuchung
geht daher entweder mit einer ungenügenden Aufblähung des Magens einher oder es ist eine weitere Gasdosis
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von einer anderen Quelle erforderlich, wodurch das Ziel einer einzigen Abpackungseinheit zunichte gemacht
wird.
Durch die Erfindung wird nun ein neues Verfahren zur Erzeugung von Inertgas in dem Magen eines Patienten zur Verfügung gestellt,
bei dem eine aufeinanderfolgende Verabreichung von zwei kleinen Dosen von neuen flüssigen Mitteln erfolgt. Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind die neuen Mittel als solche und ihre Kombinationen zur Durchführung des neuen erfindungsgemäßen
Verfahrens.
Durch die Erfindung wird somit ein System zum Aufblasen des Magens eines Patienten zur Durchführung einer Doppelkontrast-Bariumkontrastbreiradiographie
zur Verfügung gestellt. Das System enthält zwei flüssige Mittel, die nacheinander geschluckt
werden. Das erste Mittel ist eine nichttoxische, alkalische Lösung oder Suspension eines Carbonate oder Bicarbonats, die gefärbt,
aromatisiert und verdickt sein kann. Das zweite Mittel ist eine Lösung einer als Nahrungsmittel zugelassenen Säure.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein alkalisches flüssiges Mittel zur Verwendung mit einer Lösung einer pharmazeutisch zulässigen
Säure, damit im.Magen eines Patienten Kohlendioxid erzeugt wird, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es eine Kohlendioxidquelle
aus der Gruppe nichttoxische Alkalimetallcarbonate, nichttoxische Erdalkalimetallcarbonate und nichttoxische Alkalimetallbicarbonate
enthält, wobei die Kohlendioxidquelle in Wasser gelöst und/oder dispergiert ist, und wobei die Gesamtmenge
der Kohlendioxidquelle 5 bis 75 % des Gesamtgewichts des Mittels beträgt, und wobei der pH-Wert des Mittels 7,1 bis 10 beträgt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein
Alkalimetallbicarbonat (vorzugsweise Natriumbicarbonat) mit einer Konzentration oberhalb seiner Löslichkeit verwendet, wobei
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der Überschuß als Feststoff in der gesättigten wässrigen Lösung des Alkalimetallbicarbonats dispergiert ist. Die Dispersion ist
durch einen chemisch verträglichen, pharmakologisch annehmbaren
kolloidalen Stabilisator oder ein entsprechendes Suspendierungsmittel
stabilisiert. Wenn das Carbonat oder Bicarbonat genügend löslich ist (wie es beispielsweise bei Kaliumbicarbonat der Fall
ist), dann kann dieses vollständig in Lösung vorliegen. In diesem Fall ist kein Stabilisator oder Suspendierungsmittel erforderlich.
Alternativ kann eine im wesentlichen unlösliche Substanz f wie z.B. Magnesiumcarbonat, verwendet werden, wobei fast
das gesamte vorhandene Carbonat in der dispergierten festen Phase vorliegt.
Gegebenenfalls können andere Bestandteile, wie z.B. Aromatisierungs-
und Färbemittel, zugesetzt werden, um das Mittel für den Patienten angenehmer zu machen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Zweiteilesystem,
wobei der erste Teil aus einem alkalischen Mittel, wie oben beschrieben, besteht und der zweite Teil aus einer beliebigen
organischen oder anorganischen Säure, die für Menschen oder Tiere pharmakologisch annehmbar ist, besteht. Die Säure
wird in Wasser bis zu einer Konzentration aufgelöst, die ausreichend ist, daß vorgewählte (und vorzugsweise gleiche) Volumina
des alkalischen Mittels und der Säurelösung die reaktiven
Komponenten enthalten, welche in stöchiometrisch ausgewogenen
Mengen vorhanden sein können. In der Praxis werden die Mengen
jedoch vorzugsweise so eingestellt, daß eine geringfügige absichtliche überschüssige Azidität (zwischen etwa einem pH-Wert
von 5,5 und 7, vorzugsweise in der Gegend von etwa 6) in dem
resultierenden Gemisch erhalten wird, damit eine schnellstmögliche Gasfreisetzung gewährleistet wird, wenn die zwei Flüssigkeiten
zusammengebracht werden. Dies eliminiert die Möglichkeit, daß nicht umgesetztes Carbonat oder Bicarbonat sein CO-während
der Röntgenuntersuchung abgeben würde, wodurch die
Diagnosequalität der Röntgenaufnahmen verschlechtert würde. In
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solchen Röntgenaufnahmen könnten nämlich Schaumbläschen anomale Stellen vortäuschen. Die Schaumeliminierung ist daher
sehr wichtig. Bei jedem chemischen System zur-Erzeugung eines
negativen Kontrasts muß dies berücksichtigt werden. Jedes System sollte daher vorzugsweise eine geeignete Entschäumungssubstanz
enthalten.
Die erfindungsgemäßen Systeme haben die folgenden Vorteile:
1) Die Flüssigkeiten können von den Patienten und sogar von solchen, die eine eingeschränkte Oesophaguskapazitat haben,
z.B. Patienten mit einer Dysphagie, leicht hinuntergeschluckt werden.
2) Es wird wenig oder kein Gas erzeugt, bis die zwei Flüssigkeiten
im Magen miteinander in Kontakt kommen.
3) Veränderungen des Gasvolumens sind leicht möglich, beispielsweise
dann, wenn eine geringere Dosis für Kinder
oder für Patienten mit einer Gastrectomie verabreicht
werden soll, oder wenn eine größere Menge bei groben abdominalen Entwicklungen, bei denen ein größeres Volumen
notwendig ist, verabreicht werden soll.
Die zufriedenstellendste Kohlendioxidquelle, die behördlich zugelassen
ist, sind die Bicarbonate von Natrium und zu einem g&-. ringeren Ausmaß auch von Kalium. Es ist zweckmäßig, daß das
meiste Gas von der minimalen Menge der Flüssigkeit in dem verabreichten
System erhalten wird, da jedes nicht strahlenundurchlässiges Materials, das hinzugesetzt wird, dazu neigt,
das kritische Ausmaß des hohen Kontrasts zu vermindern, das gerade die Basis für den sogenannten Doppelkontrast-Bariumkontrastbrei
darstellt. Obgleich Kaliumbicarbonat besser löslich ist als Natriumbicarbonat und es dazu verwendet werden
kann, um Lösungen mit bis zu ungefähr 20 Gew.% herzustellen, muß es mit Sorgfalt verwendet werden, da ein Kaliumsalzschock
für Personen mit besonderen Gesundheitsproblemen potentiell
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Ali
gefährlich sein kann. Natriumcarbonat wird als sicherere Kohlendioxidquelle
gemäß der Erfindung angesehen. Seine begrenzte Löslichkeit kann durch eine geeignete Formulierung überwunden
werden. Natrium- und Kaliumbicarbonat neigen selbst dann, wenn sie in Wasser in Mengen oberhalb ihrer Löslichkeitsgrenzen
fein dispergiert werden, dazu, unter Bildung von nicht dispergierbaren Schichten sich abzusetzen. Weiterhin neigen
sie dazu, in der Zubereitung langsam ihr Kohlendioxid freizusetzen, wodurch beim Gebrauch ein Aktivitätsverlust und möglicherweise
ein gefährlicher Druckanstau in den Lagerungsbehältern bewirkt wird. Demgegenüber setzt die alkalische Bicarbonat-
oder Carbonatformulierung gemäß der Erfindung sich weder ab noch setzt sie während der Lagerung Kohlendioxid frei.
Beide Teile des Systems können gepuffert werden oder nicht. Sie können auch für Kinder und sehr alte Personen sowie Personen
mit einer verminderten Oesophaguskapazität genießbar und leicht schluckbar gemacht werden. Was die Viskosität anbelangt,
so ist festgestellt worden, daß eine Verbesserung bei der Doppelkontrastsichtbarmachung des Oesophagus erhalten
werden kann, wenn die Viskosität des ersten geschluckten Teils höher ist als diejenige des zweiten Teils, da eine in geeigneter
Weise verdickte Flüssigkeit oder eine solche mit einer erhöhten Oberflächenspannung dazu neigt, den Oesophagus nach dem
Schlucken auszukleiden, wodurch eine gewisse Gaserzeugung während des Schluckens des zweiten Teils erzeugt wird. Dieser Effekt
kann durch die Röntgenkamera fotografiert werden,wodurch
eine verbesserte Diagnose erhalten wird, die als Doppelkontrastuntersuchung
des Oesophagus bekannt ist. Da die das Kohlendioxid enthaltende Komponente einen kolloidalen Stabilisator oder ein
Suspendierungsmittel· enthält, ist es dieser Teil des Systems, der bevorzugt verdickt und der bevorzugt zuerst geschluckt
wird. Zusätzlich zu dem Gesichtspunkt der Doppelkontrastuntersuchung des Oesophagus besteht ein weiterer Vorteil dahingehend,
daß der erste Teil des negativen Kontrastsystems in geeigneter Weise verdickt ist, und daß die verdickte Flüssigkeit
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dazu neigt, relativ unabgelenkt vom Schluckweg der zweiten Komponente zurückzubleiben, so daß die Gasentwicklung als
Ergebnis des Kontakts rasch und so vollständig wie möglich erfolgt. Es wurde festgestellt, daß, wenn beide Komponenten
wässerdünn sind, bei einigen Patienten die Gaserzeugung kontinuierlich
über mehrere Minuten hindurch erfolgt, anstelle über den annehmbaren Zeitraum von 5 bis 10 Sek. Dies begrenzt
jedoch in keiner Weise die Erwägung der Verwendung von Komponenten mit niedriger Viskosität für beide Teile. Die Neigung,
daß sich die erste Komponente, die geschluckt wird, dispergiert, bevor die zweite Komponente geschluckt werden kann, um
sich damit umzusetzen, kann auch in der Weise beschränkt werden , daß ihre Oberflächenspannung durch ein geeignetes oberflächenaktives
Mittel begrenzt wird. Die Reaktionsmittel und die Additive für die Systeme werden weiterhin auf der Basis
einer klinisch erwiesenen. Nichtstörung des Beschichtungsmechanismus
der derzeit bekannten Bariumkontrastzubereitungen ausgewählt. Sie sind hinsichtlich jeder Viskositätsveränderung
der Kontrastzubereitungen selbstkompensierend, was das Ergebnis des Verdünnungswassers ist, das in dem Zweiteilgassystem
enthalten ist. Bei Verwendung dieses neuen Systems können die 500 bis 600 cm Gas, die zum Aufblähen erforderlich
sind, durch nur jeweils 5 ml jeder der zwei Reaktionsmittel erzeugt werden. Vorzugsweise werden sie in dieser Weise
hergestellt, daß genau 10 ml jedes Reaktionsmittels verwendet werden, da die Verwendung von nur 5 ml Flüssigkeit die
Möglichkeit von fehlerhaften Ergebnissen ergeben kann, was darauf zurückzuführen ist, daß relativ signifikante Mengen
in dem Verabreichungsgefäß oder im Mund zurückbleiben können. In gedämpftem Licht oder in Abwesenheit von Licht während
der Fluoroskopie ist es schwierig, geringe Mengen zu messen, wie es oftmals bei einer ergänzenden negativen Kontrastgabenverabreichung
erforderlich sein würde. So würden z.B. 10 ml jeder Komponente die Irrtumsmöglichkeiten vermindern, ohne daß der Bariumkontrastbrei mit einem für Strah-
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len nicht undurchlässigen Material zu stark verdünnt wird.
20 ml·· oder mehr können jedoch eine zu starke Verdünnung mit sich bringen.
Zusätzlich zu dem Carbonat oder Bicarbonat enthäit die Zubereitung
andere Substanzen, um einen genügenden Stabilitätsgrad aufrechtzuerhalten. So sollte z.B.,um einen kontinuierlichen
Verlust von Kohlendioxid zu vermeiden, der pH-Wert des Wassers vor der Zugabe des Carbonats oder Bicarbonats
auf einen sicheren Wert eingesteht werden. In der Praxis ergibt ein pH-Wert von 7,1 bis 7,5 einen minimalen
Sicherheitswert. Ein höherer pH-Wert erfordert lediglich mehr Säure zur Neutralisation, bevor das Kohlendioxid
freigesetzt werden kann. Geeignete pharmakologisch annehmbare Basen können verwendet werden, wobei sich die Hydroxide
von Natrium und bis zu einem geringeren Ausmaß auch von Kalium als zufriedenstellend erwiesen haben. Weiterhin· kann
die Carbonat- oder Bicarbonatzubereitung zu einer geeigneten Viskosität mit annehmbaren natürlichen oder synthetischen
Gummis oder Kolloiden verdickt werden. Besonders gut geeignete Verdickungsmittel sind z.B. Kohlenhydrate, Stärkederivate,
Pflanzengummis und synthetische Polymere. Weiterhin kann die Zusammensetzung auch Antiabsetz- oder Antipackmittel,
z,B. Kieselsäure mit geeigneter Teilchengröße, enthalten
.
Jede der zwei Komponenten oder beide Komponenten des gaserzeugenden
Systems können Antischaummittel, wie oben beschrieben, enthalten. Aromatisierungsmittel können zugesetzt werden.
Bei der sauren Komponente kann die Azidität durch Puffern vermindert werden. Zucker oder mindestens ein Süßstoff
kann zugesetzt werden,um die Reaktion des Patienten auf den sauren Geschmack der Säure zu vermindern.
Um ein unerwünschtes Schäumen des Mittels im Magen zu vermeiden, kann die Zubereitung jedes flüssigen Reaktionsmit-
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1B21B32
- -t3· -
tels die stabile Dispersion einer Antischaumverbindung oder
Emulsion in einer genügenden Menge enthalten, daß die Entstehung von Schaum in dem Bariumkontrastbrei von dem den negativen
Kontrast erzeugenden System verhindert wird.Wenn die Antischaumverbindung bereits in Emulsionsform dispergiert ist,
dann wird eine maximale Wirksamkeit bei sehr geringen Mengen erhalten. Es erfolgt keine nachteilige Wechselwirkung mit dem
Bariumsulfat oder bevorzugte Benetzung der Magenwand. Wenn man das Zweiteilsystem gemäß der Erfindung verwendet, dann
können Antischaumverbindungen oder -emulsionen formuliert
werden, die auf den gleichen pH-Wert eingestellt werden wie jeder der zwei Teile, Das Emulgierungs- oder Dispergierungssystern,
das für das Antischaummittel angewendet wird, kann so ausgewählt werden, daß es mit demjenigen der Bariumdispersion
selbst verträglich und vorzugsweise ähnlich ist. Auf diese Weise wird das Entschäumung.smittel in Gegenwart des Bariumkontrastbreis
in vivo in einem aktiv dispergierten Zustand gehalten.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiele
Das Mittel bestand aus zwei getrennten Teilen, nämlich Teil A, d.h. einer erfindungsgemäßen Bxcarbonatzuberextung, und
Teil B, d,h, einer stabilen Lösung oder Dispersion einer für
Nahrungsmittelzwecke geeigneten Säure. Die notwendige Entschäumeremulsion
zur Schaumkontrolle der Zubereitung kann zu jedem Teil oder zu beiden Teilen gegeben werden.
Typische Formulierungen des Teils A sind wie folgt:
Beispiel 1
|
Bevorzugter
Bereich |
Optimale For
mulierung |
Natriumbicarbonat BP |
5% bis 75% |
25% |
Celluloseäther, Mole
kulargew. 10000 bis
2 000 000 |
0,05 bis 25% |
2%, 80 000 Mol.Gew. |
Natriumhydroxid |
zur Einstellung
des pH-Werts auf
7 bis 10 |
genügende Menge zur
Einstellung des pH-
Werts auf 7,5 bis 8 |
Siliziumdioxid |
1 bis 10% |
4% |
Aromati s ierungsmittel |
0,1 bis 1% |
0,5% |
Entschäumungsmittel |
0,05 bis 5% |
0,5% |
Destilliertes Wasser |
Rest |
69% |
Beispiel 2 |
|
|
|
Bevorzugter
Bereich |
Optimale For
mulierung |
Kaliumbicarbonat BP |
5% bis 75% |
20% |
Kaliumhydroxid |
zur Einstellung
des pH-Werts auf
7 bis 10 |
7,5 bis 8 |
Aromatis ierung smittel |
0,1 bis 1% |
0,5% |
Destilliertes Wasser |
Rest |
|
Eine typische Formulierung des Teils B ist wie folgt:
Geeignete Säure für Nahrungsmittelzwecke (ζ.B.Zitronensäure,
Weinsäure,Phosphorsäure ,Ascorbinsäure)
Trinatriumcitrat
Zucker (ζ.B.Saccharose, Dextrose,Laevulose etc.)
oder
Bevorzugter Bereich
Optimale Formulierung
variiert je nach Art der gewählten Säure. Es sollte eine genügende
Menge verwendet werden,daß das Bicarbonat 5-10% üb. die stöchiometr.
erforder1.Menge neutrails.wird
5-50% 5-50%
Phosphorsäure 95% Nahrungsmittelzwecke 17,5%
35%
Saccharose 15,5%
2827832
η
|
Calciumcyclamat
0,1% |
0,01-1% |
5% |
0,5-10% |
0,5% |
0,1-1% |
|
Rest |
|
Synthet.Süß stoff
Gewünschtenfalls zusätzl .Antischaumemulsion(30%
Feststoffe)
Aromatisierungsmittel
Destilliertes Wasser
10 ml jeder Zubereitung des obigen Teils A und 10 ml der Zubereitung
Teil B ergeben,getrennt durch den Mund eingenommen,500
3
bis 600 cm Kohlendioxid im Magen. Die bevorzugte Reihenfolge
ist Teil A, gefolgt von Teil B. Das erste Beispiel des Teils A
ist eine cremig-weiße Flüssigkeit. Das zweite Beispiel ist eine klare Lösung. Teil B ist eine strohfarbene, durchscheinende
bis wässrige Flüssigkeit. Für Identifizierungszwecke kann es zweckmäßig sein, eine gesonderte Färbung durch Zusatz eines geeigneten
Färbemittels für Nahrungsmittelzwecke herzustellen.
Es wurde gefunden, daß die negativen Kontrastmittel gemäß der Erfindung mit Bariumkontrastbreizubereitungen verwendet werden
können, die einen Feststoffgehalt von so hoch wie 80 Gew.% haben, der etwa 25% höher ist als die bislang als normal angesehenen
Werte. Bei derart hohen Feststoffgehalten kann der Verdickungseffekt
der Reaktionssalze der herkömmlichen negativen Kontrastmittel eine Gelierung in dem Kontrastbrei erzeugen.Unter,
normalen Umständen ist eine solche nicht direkt beobachtbar, da die Verdickung lediglich im Magen des Patienten erfolgt,wenn
die Reaktionssalze in der Masse der Bariumsulfatsuspension, absorbiert
werden. Es sind schon viele Tausende radiologischer Untersuchungen des oberen Trakts durchgeführt worden, bei denen
die Praktiker eine extrem schlechte Sichtbarmachung des Trakts festgestellt haben. Dies wurde auf Schleimhäute oder
unerkannte Gründe zurückgeführt. Tatsächlich kann dieser Effekt jedoch auf diesen bislang noch nicht erkannten Viskositätsanstieg
zurückzuführen sein. Erfindungsgemäß wurden die Effekte der Auflösung des unterschiedlichen negativen Kontrasts-
8 0 98 3 2/0903
At
mittels erstmals beobachtet und genau gemessen. Durch die Erfindung
wird daher ein negatives Kontrastmittel zur Verfügung gestellt, das, abgesehen von den Vorteilen bei Verwendung mit
beliebigen Bariumkontrastbreien, auch die Verwendung von Bariumkontrastbrei mit einem höheren Feststoffgehalt als üblich
ermöglicht.
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