CH677880A5

CH677880A5 -

Info

Publication number: CH677880A5
Application number: CH1984/90A
Authority: CH
Inventors: Akihisa Takaichi; Toshihiko Okamoto; Toshiaki Matsumoto; Junji Nakamura; Toshio Nakamura
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1988-10-04
Filing date: 1989-10-03
Publication date: 1991-07-15
Also published as: US5174987A; EP0401377A4; GB2232592A; EP0401377B1; WO1990003800A1; DE68909221D1; GB9012660D0; CA2000112C; JPH0678247B2; EP0401377A1; GB2232592B; DE68909221T2; JPH02191229A; CA2000112A1

Description

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Beschreibung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein eisenhaltiges Präparat für NMR-Abbildungen gemäss Anspruch 1.

Seit Beginn des Jahres 1970 wird die magnetische Kernresonanz weitgehend als medizinische Diagnoseapparatur und insbesondere als Darstellungsmittel bzw. Abbildungsmittel verwendet, um Bilder weicher Organe zu vermitteln, weiche eine hohe Auflösung und Differenzierung besitzen, ohne schädliche Strahlen einsetzen zu müssen.

Manche Atome weisen eine gewisse Eigenschaft auf, die man als Spin bezeichnet, mit welcher ein schwaches magnetisches Moment verbunden ist.

Solange kein äusseres Magnetfeld vorhanden ist, ist die Konfiguration des magnetischen Moments ungeordnet, wogegen in Anwesenheit eines statischen Magnetfeldes das magnetische Kernmoment eine Präzession um die ungefähre Richtung des Magnetfeldes zeigt, so dass gesamthaft eine Ausrichtung im Magnetfeld entsteht. Das NMR-Abbildungsverfahren benützt dieses Prinzip. Es besagt, dass ein kurzer Hochfrequenz-Impuls aus einer Spule, die den einem statischen Magnetfeld ausgesetzten Patienten umgibt, eine Ausrichtung nach dem neuen Magnetfeld und eine Präzession in Phase bewirkt. Andererseits kehrt das genannte Moment zurück zur Ausrichtung und ungeordneten Verteilung der Phase der Präzession, die durch das vorherige statische Magnetfeld gegeben sind, sobald die Einstrahlung der Hochfrequenz aufhört. In diesem Fall wird ein messbares magnetisches Kernresonanzsignal in der Empfangsspule (Messspule) erzeugt, und durch das Aufzeichnen dieses NMR-Signals kann die Protonen-Dichte des untersuchten Gewebes abgebildet werden. Zudem ist das NMR-Signal stark abhängig von den Parametern der Spin-Gitter-Relaxationszeit (Ti, d.h. der Zeit, welche die Rückkehr des magnetischen Moments des Kerns zur Ausrichtung im statischen Magnetfeld charakterisiert) und der Spin-Spin-Relaxationszeit (T2, d.h. der Zeit, welche die Rückkehr des magnetischen Moments des Kerns zur ungeordneten Verteilung der Phase der Präzession charakterisiert). Deshalb können diese Messungen zur Diagnose des Zustandes des Gewebes eingesetzt werden.

Man weiss, dass beim NMR-Abbildungsverfahren physikalische Parameter, wie z.B. Temperatur, Viskosität und Hydration oder dergleichen des Gewebes die Signalintensität oder den Kontrast des NMR-Biides zu erhöhen vermag. Indessen sind diese Methoden offenbar für die klinische Verwertung nicht geeignet. Eine Methode zur Erhöhung des Kontrastes des NMR-Biides, die bisher bekannt ist, besteht darin, dass man eine paramagnetische Verbindung als Kontrastmittel einsetzt, welches die Spin-Gitter-Relaxationszeit (Ti) bei niedriger Konzentration und die Spin-Spin-Relaxationszeit (T2) bei hoher Konzentration verkleinert. Das Kontrastmittel kann verschiedener Art sein. Ein typisches Beispiel eines vorgeschlagenen Kontrastmittels besteht in anorganischen, paramagnetischen Salzen, wie z.B. Eisen, Mangan oder Chrom, oder organischen Gelatkomplexverbindungen, weiche aus dem oben genannten paramagnetischen Metallion und eines der verschiedenen komplexbildenden Mitteln, welche zur Hauptsache Aminopolycarbonsäuren, wie z.B. Ethylendiamintetraessigsäure oder Diethylentriaminpen-taessigsäure sind, besteht. Das Kontrastmittel wird oral oder auch nicht oral in Form von Lösungen oder kolloidalen Verabreichungsflüssigkeiten eingesetzt.

Allerdings sind alle bisher vorgeschlagenen, bekannten Kontrastmittel aus praktischen Überlegungen unter Verwendung der NMR-Abbildungsmethode unzureichend. So lassen sie sich nicht leicht in eine pharmazeutische Form überführen, sind nicht ausreichend stabil für ein pharmazeutisches Präparat, lassen sich nicht leicht oral einnehmen, besitzen einen Beigeschmack, sind toxisch usw. Sie sind auch nicht hinreichend wirksam und sind beispielsweise ungenau und nicht ganz klar.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines eisenhaltigen Präparates für das NMR-Abbildungsverfahren, welches sich leicht in ein pharmazeutisches Präparat überführen lässt und eine ausgezeichnete Löslichkeit und Dispersion in Wasser aufweist, so dass es sich rasch und leicht in Wasser lösen oder dispergieren lässt, wodurch eine orale Verabreichung ermöglicht wird.

Ferner bezweckt die vorliegende Erfindung die Schaffung eines eisenhaltigen Präparates für eine NMR-Abbildung, welches beim Lagern ausserordentlich beständig ist.

Ein weiterer Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines eisenhaltigen Präparates für die oben genannten Zwecke, welches die Wirkung ausübt, dass es abdominale Organe in geeigneter und klarer Weise abzubilden vermag.

Erfindungsgemäss wird ein eisenhaltiges Präparat für eine NMR-Abbildung dadurch erhalten, dass es als wesentliche Bestandteile 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Eisen, einer eisenhaltigen Verbindung, 8 bis 60 Gew.-% Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat und 10 bis 70 Gew.-% eines Neutraiisierungsmittels aufweist.

Das erfindungsgemässe Präparat wird zur Hauptsache in Form von Tabletten, Granulaten, Pulvern oder Kapseln verwendet.

Das erfindungsgemässe Präparat, vor allem wenn es in Form eines Pulvers oder einer Tablette vorliegt, lässt sich in hervorragender Weise in Wasser auflösen oder dispergieren. Bei dessen Verwendung wird die darin vorhandene, eisenhaltige Verbindung leicht in Wasser gelöst oder dispergiert, indem man das Präparat zusammen mit einem Kohlensäure erzeugenden Gas (Kohlendioxid) in Wasser einlegt, wodurch Neutralisation eintritt. Auf diese Weise lässt sich ein solches Präparat leicht oral verabreichen. Wird Kohlensäuregas im Körper des Patienten erzeugt, so dehnt sich der Verdauungstrakt aus,

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wodurch dessen lichte Weite und das Verhältnis zwischen Verdauungstrakt und anderen darum herumliegenden internen Organen sich leicht feststellen lassen.

Bei der Einnahme eines erfindungsgemässen Präparates wird überdies ein extrem signifikanter Effekt bewirkt, indem die Signalintensität der lichten Weite des Verdauungstraktes dermassen erhöht wird, dass man den Verdauungstrakt leicht abbilden kann, wobei überdies der Kontrast zwischen den benachbarten abdominalen Organen, wie z.B. Pankreas und dergleichen, gesteigert werden kann.

Es kommt hinzu, dass das erfindungsgemässe Präparat auch wegen seiner niedrigen Toxizität als ein sicheres Material angeschaut werden kann.

Um die Lagerungsbeständigkeit zu erhöhen, wird erfindungsgemäss ein eisenhaltiges Präparat für die NMR-Abbildung geschaffen, welches die oben erwähnte eisenhaltige Verbindung, Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat, das Neutralisierungsmittel und Kaliumcarbonat als Stabilisierungsmittel enthält.

Die Zugabe von Kaliumcarbonat hat in den üblichen Schaumpräparaten den Nachteil, dass während der Lagerung sich Schaum bildet oder eine Degenierung des Produktes eintritt und dies wegen der Anwesenheit von rückständigem Wasser oder von Kristallwasser anlässlich des Herstellungsverfahrens.

Beispiele von eisenhaltigen Verbindungen, weiche bevorzugter Weise bei der vorliegenden Erfindung in Frage kommen, sind Ammonium-Eisen(ll)-citrat, Ammonium-Eisen(lll)-citrat, Natrium-Eisen(lll)-citrat, Eisen(ll)-citrat, Eisen(ill)-citrat, Eisen(ll)-g!uconat, Eisen(ll)-pyrophosphat, Eisen(lll)-pyro-phosphat, Eisenlactat, Eisen(li)-sulfat, Eisen(lll)chlorid, Eisensesquioxid, Natrium-Eisen-chlorophyn, Eisen(ll)-fumarat, Eisentreonin, Eisen(ll)-orotat, Eisenoxid-saccharat, Eisen(lll)-gluconat oder dergleichen. Solche eisenhaltige Verbindungen lassen sich in hervorragender Weise in Wasser lösen oder dispergieren. Sie werden auch als aktive Komponente bei therapeutischen Mitteln, wie unter Eisenmangel leidender Anämie, als Mittel gegen Anämie, als hämatisches Eisenpräparat oder dergleichen in pharmazeutischem Bereich eingesetzt und zeichnen sich durch einen hohen Sicherheitswert auf. Die oben erwähnten eisenhaltigen Verbindungen sind vorzugsweise trivalente Eisensalze. Besonders bevorzugt werden solche vom trivalenten Citrattypus und dies wegen des hohen Sicherheitswertes und der im Bild eine hohe Kontrastwirkung aufweisenden Effekte. Auch ihr guter Geschmack und die Leichtigkeit des Trinkens kommen diesen Verbindungen zugute.

Die eisenhaltige Verbindung wird in Form eines Pulvers zugesetzt, dessen Korngrösse gewöhnlich nicht mehr als 200 um beträgt Jede der eisenhaltigen Verbindungen lässt sich allein oder in Form einer Mischung von zwei oder mehreren davon verwenden. Die zuzusetzende Menge an eisenhaltiger Verbindung beträgt 0,1 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Eisen. Bei einem solchen Mengenanteil bewirkt das erfindungsgemässe Präparat eine akurate und klare Kontrastwirkung bei der NMR-Abbildung. Diese Menge entspricht ungefähr 10 bis 300 mg und vorzugsweise ungefähr 25 bis 100 mg pro Schaumpräparat.

Das Natriumcarbonat und/oder das Natriumhydrogencarbonat sowie das Neutralisierungsmittel werden als Schaumkomponente zusammen mit der oben erwähnten eisenhaltigen Verbindung verwendet. Als Neutralisierungsmittel versteht man eine saure Verbindung, welche Natriumhydrogencarbonat und Na-triumbicarbonat unter Entwicklung von Kohlensäuregas zu neutralisieren vermag. Ein solches Schaummaterial vermag den Verdauungstrakt zu erweitern und auszudehnen und eignet sich daher in hervorragender Weise, um die Form des Verdauungstraktes und den Zustand der lichten Weite beim NMR-Bild zu erkennen. Beispiele solcher Neutralisierungsmittel sind organische Säuren, wie z.B. L-Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Milchsäure, Apfelsäure oder Ascorbinsäure, wobei man insbesondere der L-Weinsäure und/oder Zitronensäure den Vorzug geben wird. Die Menge an zu vermischenden schaumbildenden Komponenten wird so eingesetzt, dass die beim Auflösen in Wasser erhältliche Lösung sauer ist, wobei insbesondere ein pH-Wert von ca. 3 bis 5,5 und noch lieber von ungefähr 3,5 bis 4,6 erzielt wird, wodurch sich die eisenhaltige Verbindung leicht in Wasser lösen lässt. Die zu vermischenden Mengen der einzelnen Bestandteile liegen beim Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat bei 8 bis 60 Gew.-% und beim Neutralisierungsmittel bei 10 bis 70 Gew.-%.

Wird das erfindungsgemässe Präparat in Form eines Pulvers oder dergleichen verwendet, so liegt die Menge an Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat bei 20 bis 60 Gew.-%, wobei man ausgezeichnete Bildwirkungen erzielt, wobei in jenen Fällen, in denen die Menge an Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat bei 8 bis 45 Gew.-% liegt, der Geschmack des Präparates verbessert wird, so dass es sich leicht trinken lässt. In der Praxis ist es wünschenswert und zwar wegen des guten Geschmackes und wegen des hervorragenden Bildeffektes, das Natriumcarbonat in einer Menge von 9 bis 50 Gew.-% und vorzugsweise 22 bis 26 Gew.-% und das Natriumhydrogencarbonat in einer Menge von 8 bis 50 Gew.-% und vorzugsweise 20 bis 45 Gew.-% einzusetzen.

Das Neutralisationsmittel wird vorzugsweise im Bereich von 20 bis 50 Gew.-% und noch lieber im Bereich von 30 bis 40 Gew.-% zugegeben, wobei es insbesondere vorzuziehen ist, die gleiche Menge oder mehr als die äquivalente Menge an Natriumhydrogencarbonat beizugeben.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird man zusätzlich zum Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat und dem Neutralisierungsmittel als schaumbildende Komponente Kaliumcarbonat als Stabilisiermittel zusetzen. Da nämlich Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat in Gegenwart von Wasser durch das Neutralisiermittel, z.B. einer organischen Säure, unter Bildung von Kohlensäuregas neutralisiert und die Degradation und Auflösung des Präparates begünstigt wird, sollte das Präparat

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weitmöglichst in trockenem Zustande gehalten werden, um die Schaumbildung zu verhindern. Es ist indessen zu berücksichtigen, dass die Schaumbildung bei der Lagerung wegen der Anwesenheit von während des Herstellungsverfahrens vorhandenem Wasser oder Kristallwasser auch dann möglich ist, wenn das Präparat in einem verschlossenen Behälter nebst einem Trocknungsmittel autbewahrt wird. Wird Kohlensäuregas während der Lagerung entwickelt, so wird der innere Druck im versiegelten Behälter erhöht, wodurch eine Deformation oder eine Beschädigung des Behälters erzielt wird. Eine Folge daraus besteht darin, dass bei der Verwendung des Produktes keine Schäumung mehr eintritt. Bei hohen Temperaturen wird die Schaumbildung während des Lagerns beschleunigt, wobei das erzeugte Reaktionswasser und das Kohlensäuregas eine Reaktionsbeschleunigung bewirken.

Es wurde nun festgestellt, dass Kaliumcarbonat ausserordentlich wirksam ist, um die Schaumbildung während der Lagerung zu verhindern und dies selbst dann, wenn kein Trocknungsmittel während der Lagerung eingesetzt wird. Um eine hohe Stabilität des Präparates und ein leichtes Einnehmen ohne Verschlechterung des Geschmackes sicherzustellen, wird man geeigneter Weise Kaliumcarbonat in einer Menge von 0,2 bis 13 Gew.-% und vorzugsweise 0,03 Gew.-% und noch lieber 0,4 bis 1 Gew.-% pro Präparat einsetzen. Das bei der vorliegenden Erfindung verwendete Kaliumcarbonat kann ein beliebiges sein, doch wird man vorzugsweise ein solches verwenden, welches kein Kristallwasser aufweist, wie z.B. Kaliumcarbonatanhydrid.

Nötigenfalls kann man den erfindungsgemässen Präparaten verschiedene Zusatzstoffe bekannter Art, z.B. Trägermittel, Bindemittel, Desintegratoren, Schmiermittel, Verdickungsmittel, oberflächenaktive Mittel, den osmotischen Druck regulierende Mittel, Elektrolyten, Süssstoffe, Parfüme, Färbemittel, den pH-Wert einstellende Mittel und dergleichen zusätzlich zu der oben erwähnten eisenhaltigen Verbindung und den Schaumkomponenten zugeben. Beispiele geeigneter Trägermittel sind Stärken, wie z.B. Weizenstärke, Kartoffelstärke, Maisstärke, Dextrin, Saccharide, wie z.B. Succrose, Glucose, Fructose, Maltose, Xylulose, Lactose oder dergleichen, Zuckeralkohole, wie z.B. Sorbitol, Mannitol, Maltitol, Xylytol oder dergleichen, Saccharid-Transglycoside, wie z.B. Kupplungszucker, Palathinose oder dergleichen, Calciumphosphat, Calciumsulfat oder dergleichen, zusetzen. Beispiele von Bindemitteln oder Verdickungsmitteln sind Stärke, Saccharide, Gelatine, Gummi arabicum, Dextrin, Methylcellulose, Car-boxymethylcellulose-Na, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose, Xanthangummi, Pectin, Tragantgummi, Kasein, Alginsäure oder dergleichen. Als Schmiermittel kommen in Frage Leucin, Isoleucin, L-Valin, Zuckerester, gehärtetes Öl, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Talk, Macrogol oder dergleichen. Beispiele von Desintegratoren sind Avicel, CMC, CMC-CA oder dergleichen.

Beispiele von oberflächenaktiven Mitteln sind Polysorbat, Lecithin oder dergleichen. Beispiele von Süssstoffen sind Saccharide, Zuckeralkohole, die Peptide, wie z.B. Aspartam, Alitam, Stevia, Saccharin oder dergleichen. Die sich eignenden Mengen an solchen Additiven lassen sich aufgrund der wesentlichen Bestandteile, der Eigenschaften der Präparate, des zur Anwendung gelangenden Verfahrens usw. feststellen.

Man kann ferner auch eine geeignete Menge von verschiedenen Vitaminen, insbesondere Cyanoco-balamin, Ascorbinsäure (Vitamin C) oder dergleichen den Präparaten zugeben. Auf diese Weise ist es auch möglich, dem Körper Vitamine zu verabreichen. Die zu verwendenden Vitaminmengen sind nicht beschränkt. Wegen seines Geschmacks wird man Vitamin C in einer Menge von nicht mehr als 30 Gew.-% und vorzugsweise ungefähr 5 bis 25 Gew.-% zugeben.

Die erfindungsgemässen Präparate können nicht nur in Tablettenform vorliegen, sondern können eine beliebige andere feste Form, z.B. die Form von Granulaten, Pulvern, Kapseln und dergleichen, aufweisen.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Präparate lässt sich in ähnlicher Weise durchführen, wie dies üblicherweise für ähnliche Produkte geschieht. So kann man Tabletten mit der Methode zum direkten Pressen von Pulvern herstellen. Man kann auch Methoden zum Pressen von trockenen oder feuchten Granulaten anwenden. Dabei wird man die vorgeschriebenen Mengen eines jeden Bestandteils zuvor abwägen und miteinander mischen. Pulver können dadurch erhalten werden, dass man die vorgeschriebene Menge eines jeden Bestandteiles zuvor mischt und aufrollt. Granulate können hergestellt werden, indem man die vorgeschriebene Menge eines jeden Bestandteils wiegt und miteinander vermischt und hierauf unter Bildung von Partikeln trocknet.

Die in Form von Schaumtabletten oder Pulvern vorliegenden erfindungsgemässen Präparate werden in Wasser gelöst oder dispergiert und hierauf oral eingenommen. Man kann aber die erfindungsgemässen Präparate in unveränderter Form oral einnehmen, wobei man Trinkwasser mit einnimmt.

Die Dosierung der erfindungsgemässen Präparate wird bestimmt je nach Organ des lebenden Körpers, das abgebildet werden soll. Im allgemeinen werden 1,5 bis 6 g der Präparate in 100 bis 300 ml Wasser gelöst. Im Falle eines Kontrastbildes der Pankreasdrüse werden ein oder zwei Tabletten, welche jeweils ungefähr 1,5 bis 6 g betragen, durch Auflösen in 100 bis 300 ml Wasser eingenommen.

Die erfindungsgemässen Präparate können verwendet werden bei der NMR-Diagnose des Darmtraktes, d.h. der Wandungen des Darmtraktes, z.B. des Magens, Duodenums, Dünndarms, Dickdarms oder der Pankreasdrüse, der Leber, des Bauchfells, des Mesenteriums oder dergleichen. In diesem Falle eignet sich das erfindungsgemässe Präparat für eine Kontrastabbildung zwischen Darmtrakt- und Paren-chymorganen, wobei der Ti-Wert gekürzt wird.

In den beiliegenden Zeichnungen bedeuten

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Fig. 1 eine NMR-Abbildephotographie eines Abdominalteiles vor der Einnahme des Präparates gemäss Beispiel 1 ;

Fig. 2 eine NMR-Abbildephotographie eines Abdominalteiles nach der Einnahme des Präparates gemäss Beispiel 1 ;

Fig. 3 und 4 NMR-Abbildephotographien eines Abdominalteiles eines anderen Patienten nach der Einnahme des Präparates gemäss Beispiel 1 ;

Fig. 5 eine NMR-Abbildephotographie eines Abdominalteiles vor der Einnahme des Präparates gemäss Beispiel 20;

Fig. 6 eine NMR-Abbildephotographie eines Abdominalteiles eines anderen Patienten nach der Einnahme des Präparates gemäss Beispiel 20;

Fig. 7 bis 9 NMR-Abbildephotographien eines Abdominalteiles des anderen Patienten nach der Einnahme des Präparates gemäss Beispiel 20.

Wie bereits erwähnt, lassen sich die erfindungsgemässen Präparate leicht oral verabreichen und sind in der Lage, den Darmtrakt durch das Schäumen der Schaumbestandteile zu expandieren und zu dehnen. Es ergibt sich daraus, dass man die Form des Darmtraktes, den Zustand seines Lumens und das Verhältnis zwischen Darmtrakt und diesen umgebenden Organen leicht erkennen kann. Es kommt hinzu, dass die erfindungsgemässen Präparate eine ausgezeichnete Bildwirkung haben und die Signalintensität des Darmtraktes verstärken. Daraus ergibt sich eine Verbesserung der Genauigkeit der Diagnose bei verschiedenen Erkrankungen.

Durch die Zugabe von Kaliumcarbonat zu einem Schaumpräparat können das Schäumen und die Veränderung während der Lagerung verhindert werden, was zu einer besseren Beständigkeit des Präparates führt.

Nachstehend finden sich einige Beispiele, in welchen die Teile und die Prozentsätze jeweils Gewichtsteile und Gewichtsprozente bedeuten, sofern nichts anderes ausgesagt wird.

Beispiel 1

Durch Vermischen der einzelnen Bestandteile im nachstehend wiedergegebenen Verhältnis erhält man Schaumtabletten (4,3 g pro Tablette), sofern man sich einer Methode mit direktem Druck bedient.

Bestandteile (%)

Granulierter Zucker 37

L-Ascorbinsäure 12

L-Weinsäure 22

Aspartam 0,8

Natriumhydrogencarbonat 23

Ammonium-Eisencitrat (25 mg/4,3 g, bezogen 3,4 auf das Eisen)

Cyanocobalamin in Spuren

Parfüm und Färbemittel geeignete Menge

Total 100

Beispiele 2 bis 8

Nach der gleichen Methode wie in Beispiel 1 erhält man Schaumtabletten der in Tabelle 1 wiedergegebenen Zusammensetzungen.

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Tabelle 1

Beispiel Nr.

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7

8

Granulierter Zucker (Teile)

34

30

26

14

17

39

28

L-Ascorbinsäure (Teile)

12

16

12

L-Weinsäure (Teile)

22

30

23

27

Aspartam (Teile)

0,8

1,0

0,8

NaHCOs (Teile)

23

31

20

25

Ammonium-Eisencitrat (Teile)

6,8

10,2

14

6,8

3,4

6,8

Cyanocobalamin (Teile)

*

Parfüm und Färbemittel (Teile)

**

*+

**

Gewicht des Präparates (g/Tablette)

4,3

Eisengehalt/Tablette (mg)

50

75

100

50

25

50

* bedeutet «eine Spur Cyanocobalamin»

** bedeutet «eine geeignete Menge Parfüm und Färbematerial»

Beispiele 9 bis 20

Die vorgeschriebene Menge eines jeden Bestandteils, wie sie in Tabelle 2 aufgezählt sind, wurde abgewogen und vermischt und dann in geeigneten Mengen Süssstoff und Parfüm zugegeben. Durch Ausbreiten der Mischung gelangt man zu Schaumpulvern mit einem Gewicht (mg/Packung) gemäss folgender Tabelle:

Tabelle 2

Bestandteile Beispiel Nr.

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

L-Weinsäure (mg) 893 893 893 893 893 447 1786 893 893 447 1786 1100 NaHC03(mg) 1000 1000 1000 1000 1000 500 2000 500 2000 1000 1000 1250 Ammonium- 60 150 300 600 1200 600 600 600 600 600 600 600

Eisencitrat (mg)

Total 1953 2043 2193 2493 3093 1547 4386 1993 3493 2047 3386 2950

(mg/Packung)

Eisengehalf 10 25 50 100 200 100 100 100 100 100 100 100 Packung (mg)

NMR-Bildtest (h

1, 1,5, 2 bzw. 2,5 g Schaumtabletten, welche 25 mg, 37,5 mg, 50 mg bzw. 62,5 mg Eisen enthalten und nach den Angaben in Beispiel 1 erhalten worden sind, wurden an vier gesunden und gewöhnlichen Menschen (1 bis 4) durch Auflösen in 140 ml Wasser verabreicht. Die NMR-Abbildung erfolgte vor und nach der Einnahme der Schaumtabletten. Dabei wurden die Photographien gemäss Ti-Vergrösserungsbild (SE 500 bis 600/17 mSec.) und T2-Vergrösserungsbild (SE 2000/23,90 mSec.) aufgenommen. Die Ti- und T2-Werte wurden aus den Bildern von SE 500/23 und 2000/23,90 durch Doppelpunktmethode gemessen. Es wurde auch ein Messinstrument 1,5T MRI (Majnetom) von Siemens, BRD, eingesetzt und 8 bis 10 mm Schnittdicken und 4 bis 5 mm Schnittabstände festgehalten.

Die Ti- und T2-Werte im Magen, die man auf diese Weise erhielt, finden sich in der folgenden Tabelle

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Tabelle 3

Testperson

Dosis

Vor Einnahme

Nach Einnahme

Nr.

(mg Eisen)

(Magen)

T1/T2

1

25,0

3111/122

2213/149

2

37,5

3635/193

744/179

3

50,0

2379/178

573/272

4

62,5

3305/202

565/307

Aus der Tabelle 3 ist folgendes ersichtlich. Bei allen vier Dosierungen wird eine Zunahme der Flüssigkeit im Magen festgestellt. Vor allem bei einer Dosis von 25 mg und 62,5 mg Eisen ist die Zunahme der Flüssigkeit im Magen bemerkenswert, wobei die Bilder der Magenwandung und der Bauchspeicheldrüse, insbesondere der Kopf der Bauchspeicheldrüse, klar ersichtlich sind. Bezüglich der Zunahme bei einer Dosierung von 50 mg Eisen ist die Signalintensität der im Magen vorhandenden oben erwähnten Flüssigkeit etwas geringer als im Fettgewebe der Abdominalkavität, so dass man die oben erwähnte Flüssigkeit vom oben erwähnten Fett unterscheiden kann.

Es wurde ferner festgestellt, dass die nach den Beispielen 2 bis 11 erhaltenen Schaumtabletten die gleiche Erhöhung zeigen wie bei jedem Menschen bei der gleichen Eisenmenge wie beim obigen Test. Somit lassen sich die nach jedem Beispiel erhaltenen Schaumtabletten für die abdominale Diagnose unter Verwendung von NMR anwenden.

Diese Testresultate wurden bestätigt durch die Verabreichung der nach jeden der Beispiele erhaltenen Schaumtabletten unter Durchführung von Photographien des Abdominalbildes. Wie aus Fig. 1, welche das verschärfte T-i-Bild des Abdominalteils der Testperson Nr. 4 vor der Einnahme darstellt, ersichtlich ist, werden die inneren Teile des Magens, welcher mit Wasser angefüllt ist und ein schwaches Signal aufweist, durch eine Grau- oder Schwarzfärbung wiedergegeben. Dabei ist es schwierig, den Darmtrakt von anderen benachbarten Organen zu unterscheiden. Andererseits wird, wie aus Fig. 2, worin das verschärfte Ti-Bild nach der Einnahme gezeigt wird, die Dauer Ti im Magen verkürzt, die Signalintensität erhöht und daher die Unterscheidung zwischen Darmkanal und anderen benachbarten Organen klar ersichtlich.

Wie die Fig. 3 und 4 zeigen, ist die Unterscheidung aufgrund der verschärften Ti-Bilder nach der Einnahme zwischen dem Darmkanal und anderen benachbarten Organen klar ersichtlich. Insbesondere lassen sich in der Fig. 3 die Ränder zwischen der Bauchspeicheldrüse und den anderen inneren Organen klar bestätigen. Der Kopf der Bauchspeicheldrüse, welcher anatomisch schwer festzustellen ist, wird ersichtlich. Auch andere Organe, wie z.B. die Milz, der Schwanz der Bauchspeicheldrüse, der Körper der Bauchspeicheldrüse, die Leber, die Niere, die Blutgefässe und dergleichen lassen sich klar erkennen. Auch die Magenwandung lässt sich klar identifizieren.

NMR-Bildtest

Eine Packung von Schaumpulver, welche 100 mg Eisen enthielt und nach dem Beispiel 20 erhalten worden war, wurde einem gesunden und gewöhnlichen Menschen nach Auflösen in 140 ml Wasser verabreicht, worauf dieser Mensch weitere 140 ml Wasser eingenommen hatte. Die Fig. 5 und 6 sind Photographien von Abbildungen des Abdominalteiles der Testperson vor und nach der Einnahme des Schaumpulvers. Die Fig. 5 zeigt das verschärfte Ti-Bild des Magenteiles in einem Zustande, in welchem Wasser zur Dehnung des Darmtraktes zugegeben worden war. Wie aus Fig. 5 ersichtlich ist, ist das Signal des Wassers schwach, wodurch der innere Teil des Magens durch eine Grau- oder Schwarzfärbung wiedergegeben wird und der Unterschied zwischen Wandung und Lumen des Darmtraktes unklar wird. Es ist ferner auch schwierig, den Unterschied zwischen Darmtrakt und den benachbarten Organen, wie z.B. die Bauchspeicheldrüse, die Leber, die Niere, das Peritoneum oder dergleichen, zu erkennen.

Andererseits wird das Signalvermögen im Magen nach der Einnahme erhöht, wie aus dem verschärften Ti-Bild von Fig. 6 ersichtlich ist, wobei der innere Teil des Magens durch eine Weissfärbung ausgedrückt wird und sich von den umliegenden Organen kontrastreich wiedergibt. Überdies werden Magenwandung und Duodenumwandung gut unterschieden, ebenso wie der Schwanz und der Kopf der Bauchspeicheldrüse in bezug auf die diese umgebenden Organe und den Darmtrakt.

Fig. 7 zeigt das verschärfte Ti-Bild nach der Einnahme einer Packung des nach Beispiel 20 erhaltenen Schaumpulvers mittels 300 ml Wasser. Im allgemeinen ist es schwierig ein Bild des Kopfes der Pankreasdrüse aufzunehmen, weil dessen Ti-Signal jenem des Duodenums ähnlich ist. Bei der Einnahme eines Schaumpulvers dieses Beispiels hingegen kann man den Kopf der Bauchspeicheldrüse ausserordentlich klar erkennen, weil das Duodenum dank der Erzeugung von Kohlensäuregas erweitert und verlängert worden ist, so dass das Signalvermögen erhöht wurde. In ähnlicher Weise kann der Magenteil mittels Wasser und Kohlensäuregas vollkommen erweitert und ausgedehnt werden, wodurch die

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Grenzflächen zwischen Magen und dem Körper der Pankreasdrüse augenscheinlich werden und die Kontrastwirkung vergrössert wird.

Aus Fig. 8 wird ersichtlich, dass die Unterscheidung zwischen der Duodenumwandung und der inneren Wandung klar ersichtlich wird, weil das Duodenum durch Entwicklung von Kohlensäuregas erweitert und verlängert wurde. Überdies geht aus Fig. 9 hervor, dass das Duodenum aus dem gleichen Grunde wie in Fig. 8 erweitert und verlängert worden ist.

Gemäss den Resultaten, wie sie in den Fig. 5 bis 9 gezeigt werden, kann man die Form des Abdominal-organes und das Verhältnis zwischen diesen und anderen Organen genau und klar erkennen, wenn man ein Schaumpulver gemäss diesem Beispiel einnimmt, wodurch die Genauigkeit der Diagnose in bezug auf verschiedene Erkrankungen verbessert wird.

Beispiel 21

(Kaliumcarbonat enthaltend)

Nach den Angaben in Beispiel 1 werden Schaumtabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

Bestandteile (%)

Granulierter Zucker

40

L-Weinsäure

29

Aspartam

0,8

Natriumhydrogencarbonat

21

Ammonium-Eisencitrat

3,6

Kaliumcarbonat

0,5

Cyanocobalamin

Spuren

Süssstoffe geeignete Menge

Parfüm und Färbemittel geeignete Menge

Total 100

Stabilitätstest

Nach Beispiel 21 erhaltene Schaumtabletten wurden bei konstanter Temperatur von 37°C zusammen mit einer Vergleichsschaumtablette, welche in gleicher Weise wie in Beispiel 21 erhalten worden war, jedoch kein Kaliumcarbonat enthielt, gelagert. Es wurden ein Quellungstest mit dem Packungsblatt, ein Verfärbungstest der Tabletten, die Löslichkeit in Wasser und die Veränderung des Geschmackes im Laufe der Zeit untersucht. Dabei ergab sich, dass eine Schaumtablette gemäss Beispiel 21, welche Kaliumcarbonat enthielt, eine schwache Quellung, eine schwache Verfärbung, eine geringe Auflösungszeit, eine schwache Veränderung des Geschmackes aufwies, verglichen mit einer Vergieichs-Schaum-tablette, wodurch sich die Überlegenheit der erfindungsgemässe erhältlichen Tabletten im Vergleich zu anderen Schaumtabletten bezüglich der Stabilität ergaben.

Claims

Patentansprüche

1. Eisenhaltiges Präparat für die Abbildung der magnetischen Kernresonanz, dadurch gekennzeichnet, dass es als erforderliche Bestandteile 0,1 bis 10 Gew.-%, auf Eisen umgerechnet, einer eisenhaltigen Verbindung; 8 bis 60 Gew.-% Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat; und 10 bis 70 Gew.-% eines Neutralisationsmittels enthält.

2. Eisenhaltiges Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die eisenhaltige Verbindung mindestens eine der folgenden Verbindungen darstellt, nämlich Ammonium-Eisen(ll)-citrat, Ammoni-um-Eisen(lll)-citrat, Natrium-Eisen(ll)-citrat, Natrium-Eisen(lll)-citrat, Eisen(ll)-citrat, Eisen(lll)-citrat, Eisen(ll)-gluconat, Eisen(ll)-pyrophosphat, Eisen(lll)-pyrophosphat, Eisenlactat, Eisen(ll)-sulfat, Ei-sen(lll)-chlorid, Eisensesquioxid, Natrium-Eisen-chlorophyn, Eisen(ll)-fumarat, Eisenthreonin, Ei-sen(ll)-orotinat, Saccharat-Eisenoxid, Eisen(lll)-gluconat.

3. Eisenhaltiges Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die eisenhaltige Verbindung in einem Verhältnis von 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Eisen, zugesetzt ist.

4. Eisenhaltiges Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat in einem Verhältnis von 20 bis 60 Gew.-% zugesetzt ist.

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 677 880 A5

5. Eisenhaltiges Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Natriumhydrogencarbonat in einem Verhältnis von 8 bis 50 Gew.-% zugesetzt ist.

6. Eisenhaltiges Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dieses Präparat in Wasser entweder gelöst oder dispergiert ist.

7. Eisenhaltiges Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich Kaliumcarbonat als konservierendes und stabilisierendes Mittel enthält.

8. Eisenhaltiges Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Kaliumcarbonat in einem Verhältnis von 0,2 bis 13 Gew.-% vorliegt.

9