DE68909221T2

DE68909221T2 - Eisen enthaltende zubereitung zur verwendung in einem kontrastmedium für eine nuklearmagnetische resonanzvorrichtung.

Info

Publication number: DE68909221T2
Application number: DE89910937T
Authority: DE
Inventors: Toshiaki Imagire-Ryo Matsumoto; Junji Heijoukyodanchi Nakamura; Toshio - Nakamura; Toshihiko Okamoto; Akihisa - Takaichi
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-10-04
Filing date: 1989-10-03
Publication date: 1994-03-03
Anticipated expiration: 2009-10-04
Also published as: US5174987A; CH677880A5; EP0401377B1; GB9012660D0; WO1990003800A1; GB2232592A; JPH0678247B2; EP0401377A4; EP0401377A1; CA2000112C; JPH02191229A; CA2000112A1; GB2232592B; DE68909221D1

Description

Technisches Anwendungsgebiet

Die Erfindung betrifft eine Eisen enthaltende Präparation für die NMR-Bildwiedergabe, die die Form einer Aufschäumtablette, eines Pulvers oder ähnlichem hat.
Seit Anfang 1970 ist die NMR (magnetische Kernresonanz) in breitem Maße als medizinisches Diagnosegeräte eingesetzt worden, insbesondere ein Bildwiedergabemittel, das in der Lage ist, weiche Organisations-Bildwiedergaben mit hoher Auflösung und Differentiation ohne Verwendung schädlicher Strahlen bereitzustellen.
Das heißt, viele Atome haben eine als Spin bezeichnete bestimmte Eigenschaft, die mit einem geringen magnetischen Moment verknüpft ist.
Wenn ein äußeres Magnetfeld nicht existiert, ist die Konfiguration des magnetischen Moments unregelmäßig, jedoch bei Vorhandensein eines statischen Magnetfeldes präzediert das kernmagnetische Moment in etwa der Richtung des Magnetfeldes, so daß im Magnetfeld eine Netzausrichtung erzeugt wird. Die NMR-Bildwiedergabemethode wird unter Verwendung dieses Prinzips verwirklicht. Nach der NMR- Bildwiedergabemethode wird bei Oszillierung eines kurzen Radiofrequenzimpulses von einer Spule, die den Patienten umgibt, der sich in einem statischen Magnetfeld befindet, durch diesen Impuls eine Konfiguration erzeugt auf Basis des neuen Magnetfeldes und der Präzession in der Phase. Wenn zum anderen die Oszillation des Impulses gestoppt wird, kehrt das obige Moment zur Verteilung der Ausrichtung und der unregelmäßigen Verteilung der Präzessionsphase auf die Basis des früheren statischen Magnetfeldes zurück. In einem solchen Falle wird eine zu empfangende magnetische Kernresonanz an der Empfangsspule erzeugt, und durch Messung dieser NMR-Signale kann eine Protonendichteabbildung des Zielgewebes dargestellt werden. Das NMR-Signal ist auch in starkem Maße abhängig von den Parametern der Spin-Gitter- Relaxationszeit T&sub1;, d.i. die Zeit, die spezifisch ist für die Rückkehr des magnetischen Kernmoments, um die Ausrichtung in einem statischen Magnetfeld im Gleichgewicht zu halten) und der Spin-Spin-Relaxationszeit (T&sub2;, d.i. die Zeit, die spezifisch ist für die Rückkehr des magnetischen Kernmoments zur unregelmäßigen Präzessionphasenverteilung). Daher können die Messungen für die Diagnose des Zustandes von Gewebe des Patienten benutzt werden.
Bei einem NMR-Abbildungsverfahren ist es bekannt, daß die physikalischen Parameter des Gewebes, wie Temperatur, Viskosität und Wasseranlagerung oder ähnliches wirkungsvoll zur Verstärkung der NMR-Signalstärke oder des Kontrastes des NMR-Bildes sind. Allerdings sind diese Verfahren aus klinischer Sicht äugenscheinlich nicht geeignet. Ein Verfahren zur Erhöhung des Kontrastes des NMR-Bildes, das im gegenwärtigen Zustand bekannt ist, besteht in der Verwendung einer paramagnetischen Flüssigkeit als Kontrastmittel, die die Spin-Gitter-Relaxationszeit (T&sub1;) bei einer geringen Konzentration davon herabsetzt und die die Spin-Spin- Relaxationszeit (T&sub2;) bei einer hohen Konzentration davon herabsetzt. Für das Kontrastmittel gibt es verschiedene Untersuchungen, und zu typischen Beispielen von vorgeschlagenen Kontrastmitteln gehören anorganische paramagnetische Salze, wie die von Eisen, Magnesium, Chrom; oder organische Chelatkomplexe, die aus dem oben genannten paramagnetischen Metall-Ion und einem der vielen komplexbildenden Mitteln bestehen, die in der Hauptsache Aminopolycarbonsäuren wie Ethylendiamintetraessigsäure oder Diethylentriaminpentaessigsäure sind. Das Kontrastmittel wird oral oder nicht-oral in Form einer Lösung oder einer kolloidalen Dispersionsflüssigkeit genommen.
Allerdings sind alle bekannten Kontrastmittel, die vorgeschlagen wurden, in praktischer Hinsicht bei einem NMR- Abbildungsverfahren unzureichend, z. B. wegen der Leichtigkeit der Herstellung einer pharmazeutischen Form, der Stabilität der pharmazeutischen Form, der Leichtigkeit für die orale Aufnahme, des Geschmacks, der Toxizität oder ähnlichem, und sie sind nicht immer zufriedenstellend als Kontrastmittel z. B. im Hinblick auf die Genauigkeit und die Klarheit.
Das Hauptziel der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Eisen enthaltenden Präparation für die NMR-Abbildung, die leicht in einer pharmazeutischen Form hergestellt werden kann und eine ausgezeichnete Löslichkeit oder Dispergierbarkeit in Wasser aufweist, so daß sie schnell und leicht in Wasser gelöst oder dispergiert werden kann, wodurch sie für die orale Aufnahme geeignet ist.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Eisen enthaltenden Präparation für die NMR-Abbildung, die hinsichtlich ihrer Lagerstabilität ausgezeichnet ist.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Eisen enthaltenden Präparation für die NMR-Abbildung, die eine Wirkung hat, die sie zu einer genauen und klaren Abbildung von abdominalen Organen als Kontrastmittel befähigt.
Nach der vorliegenden Erfindung wird eine Eisen enthaltende Präparation für die NMR-Abbildung bereitgestellt, die als wesentliche Bestandteile umfaßt
a) 0,1 bis 10 Gewichts-% eines Eisensalzes, umgerechnet auf Eisen,
b) 8 bis 60 Gewichts-% Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat oder beide, und
c) 10 bis 70 Gewichts-% eines neutralisierenden Mittels.
Die Präparation der vorliegenden Erfindung wird in der Hauptsache in Form einer Tablette, eines Granulates, eines Pulvers oder einer Kapsel verwendet.
Die erfindungsgemäße Präparation, insbesondere in Form eines Pulvers oder einer Tablette, hat ausgezeichnete Auflösungs- und Dispersionseigenschaften in Wasser. Daher wird die Eisen enthaltende Präparation leicht in Wasser gelöst oder dispergiert durch einfaches Einbringen der Präparation in Wasser unter Erzeugung von Kohlensäuregas (Kohlendioxid) infolge der Neutralisierung. Sie kann daher leicht oral verabreicht werden. Darüber hinaus erweitert und dehnt das Kohlensäuregas im Körper des Patienten den Verdauungstrakt, so daß die Form des Verdauungstraktes, der Zustand von dessen Hohlräumen und die Beziehung zwischen dem Verdauungstrakt und den anderen umgebenden inneren Organen leicht erfaßt werden kann.
Weiterhin wird durch Einnahme der erfindungsgemäßen Präparation die extrem signifikante Wirkung erzielt, daß die Signalstärke des Hohlraumes des Verdauungstraktes erhöht wird, so daß man in der Lage ist, die Wand des Verdauungstraktes abzubilden und den Kontrast gegenüber den benachbarten Abdominalorganen wie Pankreas und ähnlichen zu erhöhen.
Erfindungsgemäß wird zur Verbesserung der Erhaltungsstabilität bereitgestellt eine Eisen enthaltende Präparation für die NMR-Abbildung, umfassend das obige Eisensalz, Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat, das neutralisierende Mittel und Kaliumcarbonat, das ein die Erhaltung stabilisierendes Mittel ist.
Zu Beispielen des Eisensalzes, das vorzugsweise in dieser Erfindung angewandt wird, gehören Ammonium-Eisen(II)-citrat, Ammonium-Eisen(III)-citrat, Natrium-Eisen(II)-citrat, Natrium-Eisen(III)-citrat, Eisen(II)-citrat, Eisen(III)- citrat, Eisen(II)-gluconat, Eisen(II)-pyrophosphat, Eisen(III)-pyrophosphat, Eisenlactat, Eisen(II)-sulfat, Eisen(III)-chlorid, Eisensesquioxid, Natrium- Eisenchlorophyn, Eisen(II)-fumarat, Eisenthreonin, Eisen(II)-orotinat, Saccharid-Eisenoxid, Eisen(III)-gluconat oder ähnliche. Diese Eisen enthaltenden Verbindungen sind ausgezeichnet in ihrer Löslichkeit im Hinblick auf ihre dispergierende Eigenschaft in Wasser. Diese Eisensalze werden auch als eine aktive Komponente des therapeutischen Mittels bei Eisenmangelanämie, einem Mittel für Anämie, einem hämatinischen Eisenmittel oder ähnlichem auf pharmazeutischen Gebiet verwendet und haben eine hohe Sicherheit. In den oben genannten Eisensalzen wird bevorzugt, dreiwertiges Eisensalz zu verwenden, und am bevorzugtesten ist insbesondere die Verwendung des dreiwertigen Citrat-Typs wegen der hohen Sicherheit und der Abbildungseffekte (beim Kontrast), wegen des guten Geschmacks, und da es auch leicht trinkbar ist.
Das Eisensalz wird in Form von Pulver hinzugegeben, wobei der Durchmesser gewöhnlich nicht mehr als 200 um beträgt. Jedes Eisensalz kann allein oder in einem Gemisch von zwei oder mehr als zwei Arten davon verwendet werden. Die Menge des zuzugebenden Eisensalzes beträgt 0,1 bis 10 Gewichts-%, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gewichts-%, berechnet auf Eisen.
Innerhalb dieser Menge erreicht man mit der erfindungsgemäßen Präparation genaue und klare Kontrastwirkungen bei der NMR-Abbildung. Diese Menge entspricht 10 bis 300 mg, vorzugsweise 25 bis 100 mg pro eine Präparation der Aufschäumpräparation dieser Erfindung.
Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat und ein neutralisierendes Mittel werden als Aufschäumkomponente zusammen mit dem oben genannten Eisensalz hinzugegeben. Das neutralisierende Mittel ist eine Säureverbindung, die zur Neutralisierung von Natriumhydrogencarbonat und Natriumbicarbonat fähig ist, um Kohlensäuregas zu erzeugen. Ein solchen Aufschäumpräparat hat die Funktion, zur Ausdehnung und Erweiterung des Verdauungskanals in der Lage zu sein, und es ist daher vorteilhaft, die Form des Verdauungstraktes und den Zustand von dessen Hohlräumen aus dem NMR-Bild zu kennen. Ein Beispiel eines solchen neutralisierenden Mittels ist eine organische Säure, wie L- Weinsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure oder Ascorbinsäure, wobei besonders bevorzugt die Verwendung von L-Weinsäure und/oder Citronensäure ist.
Die Menge der obigen zu vermischenden Schaumkomponente ist so zu wählen, daß die durch Lösen in Wasser erhaltene Lösung sauer ist, speziell einen pH von 3 bis 5,5 hat, vorzugsweise einen pH von 3,5 bis 4,6, wobei die Eisen enthaltende Verbindung schnell in Wasser gelöst wird. Als eine konkretere Erläuterung der zu mischenden Menge eines jeden Bestandteiles beträgt der Gehalt an Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat 8 bis 60 Gewichts-%, und der des neutralisierenden Mittels beträgt 10 bis 70 Gewichts-%. In dem Falle, wo die erfindungsgemäße Präparation in Form von Pulver oder ähnlichem verwendet wird, werden, wenn die Menge an Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat 20 bis 60 Gewichts-% beträgt, ausgezeichnete Abbildungseffekte erhalten, und wenn die Menge an Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat 8 bis 45 Gewichts-% beträgt, ist der Geschmack verbessert, so daß sie für ein Getränk annehmbar ist. Praktisch ist es im Hinblick auf den guten Geschmack und die Leichtigkeit der Aufnahme zusammen mit guten Bildwirkungen wünschenswert, daß Natriumcarbonat mit 9 bis 50 Gewichts-%, vorzugsweise 22 bis 26 Gewichts-% hinzugegeben wird, und daß Natriumhydrogencarbonat 8 bis 50 Gewichts-%, vorzugsweise 20 bis 45 Gewichts-% beträgt. Geeigneterweise wird das Neutralisierungsmittel im Bereich von 20 bis 50 Gewichts-%, vorzugsweise 30 bis 40 Gewichts-% hinzugegeben, und insbesondere wird bevorzugt, es in der gleichen Menge oder von mehr als dem Äquivalent von Natriumhydrogencarbonat zu verwenden.
Nach der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt, zusätzlich zu Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat und einer als Neutralisierungsmittel zugegebenen Schaumkomponente, Kaliumcarbonat als die Erhaltung stabilisierendes Mittel hinzuzugeben. Das heißt, da Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat in Gegenwart von Wasser durch das neutralisierende Mittel, wie eine organische Säure, neutralisiert wird, um Kohlensäuregas zu erzeugen und dem Abbau und die Auflösung der Präparation zu beschleunigen, sollte die Präparation zum Schutz so lange wie möglich unter trockenen Bedingungen gehalten werden, um ein Aufschäumen zu verhindern. Es besteht allerdings auch während der Aufbewahrungszeit die Möglichkeit des Auftretens von Aufschäumen durch Vorhandensein von Wasser, das aus dem Herstellungsprozeß verblieben ist oder von Kristallwasser, sogar dann, wenn es in einem verschlossenen Behälter zusammen mit dem Trocknungsmittel aufbewahrt wird. Wenn Kohlensäuregas während der Aufbewahrung erzeugt wird, erhöht sich der innere Druck des verschlossenen Behälters und führt zu einer Deformierung oder zu einer Beschädigung des Behälters oder schützt das Produkt vor dem Aufschäumen.
Die Aufschäumung während der Aufbewahrung wird bei hoher Temperatur beschleunigt, und weiterhin beschleunigen das erzeugte Reaktionswasser und das Kohlensäuregas die Reaktion.
Es wurde nun gefunden, daß Kaliumcarbonat sehr wirksam ist zur Verhütung des Schäumens während der oben genannten Aufbewahrung, und sogar dann, wenn das Trocknungsmittel nicht während der Aufbewahrung verwendet wird, kann ein Aufschäumen verhindert werden. Im Hinblick auf die Sicherung einer hohen Stabilität der Präparation und einer leichten Aufnahme ohne Störung des Geschmacks ist es geeignet, wenn Kaliumcarbonat in einer Menge von 0,2 bis 13 Gewichts-%, vorzugsweise 0,3 bis 3 Gewichts-%, noch bevorzugter 0,4 bis 1 Gewichts-% pro eine Präparation hinzugegeben wird.
Das in dieser Erfindung verwendete Kaliumcarbonat ist nicht besonders eingeschränkt, und es wird bevorzugt, es ohne Kristallwasser zu verwenden, wie als Kaliumcarbonat- Anhydrid.
Zu der erfindungsgemäßen Präparation können, falls erforderlich, verschiedene üblicherweise bekannte Additive hinzugegeben werden, wie ein Trägerstoff, ein Bindemittel, ein Verteilungsmittel, ein Gleitmittel, ein Verdickungsmittel, ein oberflächenaktives Mittel, ein den osmotischen Druck einstellendes Mittel, ein Elektrolyt, ein Süßungsmittel, Parfüm, Farbstoffe, ein pH-einstellendes Mittel oder ähnliche, zusätzlich zu dem oben genannten Eisensalz und den Aufschäumkomponenten. Zu Beispielen der Träger gehören Stärken, wie Weizenstärke, Kartoffelstärke, Maisstärke, Dextrin; Saccharide wie Saccharose, Glucose, Fructose, Maltose, Xylulose und Lactose; Zuckeralkohole wie Sorbitol, Mannitol, Maltitol und Xylitol; Saccharid- Transglycoside wie gekoppelter Zucker oder Palathinose; Calciumphosphat und Calciumsulfat. Zu Beispielen des Bindemittels oder des Verdickungsmittels gehören Stärke, Saccharide, Gelatine, Gummi arabicum, Dextrin, Methylcellulose, CMC-Na, Polyvinylpyrrolidon Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose, Xanthangummi, Pectin, Tragacanth-Gummi, Casein und Algininsäure. Zu Beispielen des Gleitmittels gehören Leucin, Isoleucin, L- Valin, Zucker-ester, gehärtetes Öl, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Talkum und Macrogol. Zu Beispielen des Verteilungsmittels gehören Avicel , CMC und CMC-Ca. Zu Beispielen des oberflächenaktiven Mittels gehören Polysorbat und Lecithin. Zu Beispielen des Süßungmittels gehören Saccharide; Zuckeralkohole; Dipeptide wie Aspartam, Alitam und Stevia sowie Saccharin.
Die geeigneten Mengen von diesen Additiven können festgelegt werden unter Berücksichtigung des Verhältnisses zwischen den Additiven und den essentiellen Bestandteilen, den Eigenschaften der Präparation, dem Verfahren zur Herstellung oder ähnlichem.
Weiterhin kann eine geeignete Menge an verschiedenen Vitaminen der Präparation hinzugesetzt werden, insbesondere Cyanocobalamin oder Ascorbinsäure (Vitamin C). Daher ist es auch möglich, Vitamine dem Körper zuzuführen. Die Menge an hinzuzugebenden Vitaminen ist nicht eingeschränkt, und Vitamin C kann mit einer Menge von nicht über 30 Gewichts-%, vorzugsweise etwa 5 bis 25 Gewichts-% in Hinblick auf den Geschmack hinzugegeben werden. Die erfindungsgemäße Präparation besteht nicht nur in Form einer Tablette, sondern kann auch in fester Form wie als Granulat, Pulver oder Kapsel vorliegen.
Bei der Herstellung der Präparation dieser Erfindung können übliche Verfahren angewandt werden. Zum Beispiel kann eine Tablette nach einem Verfahren zum direkten Verpressen von Pulvern hergestellt werden oder nach einem Verfahren zum trocknen oder feuchten Verpressen von Granulaten, nachdem ein Abwiegen und ein Vermischen der vorgeschriebenen Menge eines jeden Bestandteiles erfolgt ist. Ein Pulver kann auch hergestellt werden durch Abwiegen und Vermischen der vorbeschriebenen Menge eines jeden Bestandteiles, gefolgt von einem Einfalten. Ein Granulat kann durch Trocknen hergestellt werden, um Teilchen zu bilden, woran sich das Einfalten anschließt, nachdem die vorbeschriebene Menge eines jeden Bestandteiles abgewogen und vermischt wurde.
Die erfindungsgemäße Präparation, die in Form einer Aufschäumtablette oder eines Pulvers vorliegt, wird in Wasser eingebracht, damit sie sich auflöst oder dispergiert wird und anschließend oral aufgenommen werden kann. Im Gegensatz dazu kann die erfindungsgemäße Präparation auch oral in ihrer nicht veränderten Form aufgenommen und anschließend Wasser getrunken werden.
Über die Dosis der erfindungsgemäßen Präparation sollte geeigneterweise entsprechend den inneren Organen entschieden werden. Im allgemeinen kann sie genommen werden nach Auflösung von 115 bis 6 g der Präparation in 100 bis 300 ml Wasser.
Die erfindungsgemäße Präparatidn kann bei der NMR-Diagnose des Verdauungstraktes eingesetzt werden, d.h. der Wände des Verdauungstraktes, wie die des Magens, des Zwölffingerdarms, des Dünndarms, des Dickdarms oder ähnlichem, oder bei der Bauchspeicheldrüse, der Leber, dem Peritoneum, dem Mesenterium oder ähnlichem. In diesem Falle ist die erfindungsgemäße Präparation geeignet für die Kontrastbilddarstellung zwischen dem Verdauungstrakt und dem Parenchym der inneren Organe, wobei der T&sub1;-Wert verkürzt wird.

Kurze Erklärung der Zeichnungen

Fig. 1 ist ein fotografisches NMR-Bild eines abdominalen Teiles vor Aufnahme der Präparation von Beispiel 1;
Fig. 2 ist eine fotografische NMR-Abbildung eines abdominalen Teiles nach Aufnahme der Präparation von Beispiel 1;
Fig. 3 und 4 sind fotografische NMR-Aufnahmen eines abdominalen Teiles des anderen Gegenstandes nach Aufnahme der Präparation von Beispiel 1;
Fig. 5 ist eine fotografische NMR-Aufnahme eines abdominalen Teiles vor Aufnahme der Präparation von Beispiel 20;
Fig. 6 ist eine fotografische NMR-Abbildung eines abdominalen Teiles des anderen Gegenstandes nach Aufnahme der Präparation von Beispiel 20;
Fig. 7 bis 9 sind fotografische NMR-Aufnahmen eines abdominalen Teiles des anderen Gegenstandes nach Aufnahme der Präparation von Beispiel 20.

Industrielle Anwendbarkeit

Wie bereits oben erläutert, ermöglicht die erfindungsgemäße Präparation eine leichte orale Aufnahme und ein Expandieren und Ausdehnen des Verdauungstraktes durch Aufschäumung infolge der schäumenden Bestandteile. Als ein Ergebnis kann die Form des Verdauungstraktes, der Zustand von dessen Hohlräumen und die Beziehung zwischen dem Verdauungstrakt und den umgebenden Organen leicht entnommen werden. Weiterhin hat die Präparation dieser Erfindung einen ausgezeichnete Abbildungseffekt und erhöht die Signalstärke im Verdauungstrakt. Daher ist zu erwarten, daß die Genauigkeit von Diagnosen verschiedener Krankheiten verbessert wird.
Weiterhin kann durch Zugabe von Kaliumcarbonat zu der Aufschäum-Präparation ein Aufschäumen und ein Altern während der Konservierung verhindert werden. Als Ergebnis ist die erfindungsgemäße Präparation überlegen hinsichtlich ihrer Erhaltungsstabilität.

Beispiele

Die Beispiele dieser Erfindung werden detailliert nachfolgend erläutert. In jedem Beispiel bedeuten "Teile" bzw. "%" jeweils "Gewichtsteile" bzw. "Gewichts-%", mit Ausnahme besonderer Hinweise.

Beispiel 1

Nach dem Vermischen eines jeden Bestandteils in dem Verhältnis wie es unten angezeigt ist, wurden Aufschäumtabletten (4,3 g pro Tablette) pharmazeutisch aus dem Gemisch mittels eines Verfahrens zur direkten Verpressung von Pulver hergestellt. (Bestandteile) (%) granulierter Zucker L-Ascorbinsäure L-Weinsäure Aspartam Natriumhydrogencarbonat Ammonium-Eisencitrat (25 mg/4,3 g auf Eisen berechnet) Cyancobalamin Parfüm und Farbstoff Spuren entsprechende Menge Gesamt

Beispiel 2 bis 8

Es wurden Aufschäumtabletten mit Zusammensetzungen hergestellt, wie sie in Tabelle 1 aufgeführt sind und nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt worden sind. Tabelle 1 Bestandteile Beispiel Nr. granulierter Zucker L-Ascorbinsäure L-Weinsäure Aspartam Ammonium-Eisen-citrat Cyanocobalamin Parfüm und Farbstoffe (Teile) Präparationsgewicht (g/eine Tablette) Eisengehalt/eine Tablette (mg) * bedeutet "eine Spurenmenge an Cyanocobalamin" ** bedeutet "eine geeignete Menge an Parfüm und Farbstoff"

Beispiel 9 bis 20

Die vorgeschriebene Menge eines jeden Bestandteils, wie er in Tabelle 2 aufgeführt wurde, wurde abgewogen und gemischt, und es wurden weiterhin Süßungsmittel und Parfüm in geeigneten Mengen hinzugegeben. Anschließend wurden durch Einfalten des Gemisches Schäumpulver hergestellt mit einem Gewicht (mg/eine Packungseinheit) wie in der gleichen Tabelle aufgeführt. Tabelle 2 Bestandteile Beispiel Nr. L-Weinsäure (mg) Ammonium-Eisen-citrat (mg) Gesamt (mg/eine Abpackung) Eisengehalt/100 eine Abpackung (mg)

NMR-Bildwiedergabetest (I)

Es wurden 1, 1,5, 2 und 2,5 Aufschäumtabletten (die 25 mg, 37,5 mg, 50 mg und 62,5 mg Eisen enthielten) und die gemäß Beispiel 1 hergestellt worden waren, bei 4 gesunden und normalen Versuchspersonen (Nr. 1 bis 4) eingesetzt durch Auflösen in 140 ml Wasser. Die NMR-Bildwiedergabe erfolgte vor und nach der Aufnahme der Aufschäum-Tabletten. In einem solchen Falle wurden die Fotos des T&sub1;-Verstärkungsbildes (SE 500 bis 600/17 msec) und des T&sub2;-Verstärkungsbildes (SE 2000/23,90 msec) aufgenommen. Die T&sub1;- und T&sub2;-Werte wurden auf den Bildern SE 500/23 und 2000/23,90 nach dem Doppelpunktverfahren gemessen. Es wurde eine Meßeinrichtung 1,5 T MRI (Magnetom), hergestellt von Siemens (Deutschland), mit 8 bis 10 mm Scheibendicke und 4 bis 5 mm Scheibenintervall eingesetzt.
Die T&sub1;- und T&sub2;-Werte im Magen, die nach dem obigen Test erhalten wurden, sind in Tabelle 3 auf geführt. Tabelle 3 vor der Applik. (Magen) nach der Applik. (Magen) Gegenstand Nr. Dosis (mg Eisen)T&sub1; / T&sub2;
Das folgende wird aus Tabelle 3 ersichtlich. Die Verstärkung der Flüssigkeit, die im Magen enthalten ist, wird bei allen 4 Dosiseinheiten erkennbar. Insbesondere dann, wenn die Dosis 25 mg und 62,5 mg Eisen beträgt, ist die Verstärkung der Flüssigkeit, die im Magen enthalten ist, bemerkenswert, und Bilder von der Magenwand und dem Pankreas, insbesondere der Kopf des Pankreas werden klar. Hinsichtlich des Grades der Verstärkung ist zu bemerken, daß, wenn die Dosis 50 mg Eisen beträgt, die Signalstärke der obigen Flüssigkeit, die im Magen enthalten ist, leicht geringer ist als die im Fettgewebe der Bauchhöhle, und daher kann die obige Flüssigkeit von dem obigen Fett unterschieden werden.
Es wurde auch erkennbar, daß die in den Beispielen 2 bis 11 erhaltenen Aufschäum-Tabletten die gleiche Verstärkung bei jeder Testperson bei der gleichen Dosis an Eisen wie im obigen Test zeigten. Daher können die in jedem Beispiel erhaltenen Aufschäum-Tabletten als zureichend bei der abdominalen Diagnose unter Verwendung der NMR angewandt werden. Diese Testergebnisse wurden durch praktische Verabreichung der in jedem Beispiel erhaltenen Aufschäum- Tabletten bestätigt, und es wurden Fotografien der Abdominalabbildungen aufgenommen. Dies wird in Fig. 1 gezeigt, die die T&sub1;-Verstärkungsabbildung des abdominalen Abschnittes von Testperson Nr. 4 vor der Aufnahme ist, weil der innere Teil des Magens mit Wasser gefüllt ist und das Signal schwach ist. Der innere Teil des Magens wird durch graue oder schwarze Farbe repräsentiert, und der Verdauungstrakt ist nur schwer von den angrenzenden Organen zu unterscheiden. Andererseits ist, wie aus Fig. 2 zu entnehmen, welches die T&sub1;-Verstärkungsabbildung nach der Aufnahme darstellt, die Zeit T&sub1; im Magen abgekürzt, die Signalstärke ist erhöht, und daher ist die Verschiedenheit zwischen dem Verdauungskanal und den angrenzenden Organen klar.
Wie auch in den Fig. 3 und 4 gezeigt ist nach den T&sub1;- Verstärkungsabbildungen nach der Aufnahme der Unterschied zwischen dem Verdauungstrakt und den anderen benachbarten Organen klar. Insbesondere kann aus Fig. 3 klar die Grenze zwischen dem Pankreas und den anderen inneren Organen bestätigt werden; dabei ist der Kopf des Pankreas, der anatomisch schwer zu erkennen ist, klar bestimmbar; andere Organe wie der Milzausläufer des Pankreas, der Körper des Pankreas, die Leber, die Nieren, die Blutgefäße oder ähnliches waren ebenfalls klar erkennbar. Weiterhin wurde die Magenwand klar identifiziert.

NMR Bildwiedergabetest (II)

Eine Packungseinheit des Aufschäumpulvers (enthielt 100 mg Eisen), hergestellt in Beispiel 20, wurde von einer gesunden und normalen Testperson durch Lösen in 140 ml Wasser genommen, und weiterhin wurden der Testperson 150 ml Wasser gegeben. Fig. 5 und 6 sind Fotografien der Bildwiedergabe des Abdominalabschnittes der Testperson vor und nach der Aufnahme von Aufschäumpulver. Fig. 5 ist ein T&sub1;- Verstärkungsbild des Magenteiles in dem Zustand, wo Wasser gegeben wurde, um den Verdauungstrakt zu erweitern. Wie in Fig. 5 gezeigt, ist das Signal des Wassers schwach, wobei der innere Teil des Magens durch graue oder schwarze Farbe repräsentiert wird, und der Unterschied zwischen der Wand und der Höhlung des Verdauungstraktes ist unscharf. Weiterhin ist ein Unterschied schwierig zu erkennen zwischen dem Verdauungstrakt und den benachbarten Organen wie Pankreas, Leber, Milz, Peritoneum und ähnlichen.
Andererseits ist die Signalstärke beim Magen nach Aufnahme erhöht, wie bei dem T&sub1;-Verstärkungsbild von Fig. 6, wobei der innere Teil des Magens gedehnt ist gemäß Weißfärbung und zu den umgebenden Organen kontrastiert. Weiterhin sind, wie später ausgeführt, die Magenwand und die Wand des Duodenums sehr gut erkennbar, und der Schwanz und der Kopf des Pankreas unterscheiden sich klar von den umgebenden Organen und dem Verdauungstrakt.
Fig. 7 ist ein T&sub1;-Verstärkungsbild nach Aufnahme einer Verpackungseinheit von Aufschäumpulver, erhalten gemäß Beispiel 20, mit 300 ml Wasser. Im allgemeinen ist es schwierig, ein Bild des Pankreaskopfes aufzunehmen, da dessen T&sub1;-Signal annähernd dem des Duodenums entspricht. Wenn allerdings das Aufschäumpulver der vorliegenden Erfindung genommen wird, kann, da das Duodenum ausgedehnt und gestreckt wird durch Entwicklung von Kohlensäuregas und die Signalstärke erhöht ist, der Pankreaskopf sehr klar herausgehoben werden. In ähnlicher Weise ist der Magenteil voll ausgedehnt und gestreckt durch Wasser und Kohlensäuregas, wobei die Grenze zwischen dem Magen und dem Körper des Pankreas unterscheidbar und der Kontrast verstärkt ist.
Aus Fig. 8 ist zu erkennen, daß die Unterscheidung zwischen der Wand des Duodenums und der inneren Wand klar ist, da das Duodenum ausgedehnt und gestreckt ist durch Erzeugung von Kohlensäuregas. Es ist weiterhin aus Fig. 9 zu entnehmen, daß das Duodenum aus dem gleichen Grund wie in Fig. 8 ausgedehnt und erstreckt ist. Dementsprechend ist aus den Fig. 5 bis 9 die Form der Abdominalorgane zu entnehmen, und die Beziehung zwischen diesen und anderen Organen kann genau und klar erfolgen durch Aufnahme des Aufschäumpulvers dieses Beispiels, wobei zu erwarten ist, daß die Genauigkeit der Diagnose bei verschiedenen Krankheiten verbessert wird.

Beispiel 21 (einschließlich Kaliumcarbonat)

Die Aufschäumtablette mit der nachfolgend aufgeführten Zusammensetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. (Bestandteile) granulierter Zucker L-Weinsäure Aspartam Natriumhydrogencarbonat Ammonium-Eisencitrat Kaliumcarbonat Cyanocobalamin Süßungsmittel Parfüm und Farbstoff Gesamt Spuren entsprechende Menge

Stabilitätstest

Die Aufschäumtablette, wie sie in Beispiel 21 erhalten wurde, wurde bei konstanter Raumtemperatur bei 37 ºC zusammen mit einer Vergleichs-Aufschäumtablette gehalten, die in gleicher Weise wie im Beispiel 21 hergestellt worden war, mit Ausnahme dessen, daß kein Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Es wurden Quelltests der verpackten Lage, ein Entfärbungstest von Tabletten, die Löslichkeit in Wasser und die Veränderung des Geschmacks über die Zeit durchgeführt bzw. untersucht. Als Ergebnis war zu erkennen, daß die Aufschäumtablette von Beispiel 21 mit zugesetztem Kaliumcarbonat eine geringe Aufquellung, Entfärbung, Auflösungszeit und Veränderung des Geschmacks hatte, im Vergleich mit der Vergleichs-Aufschäumtablette, und daher der Vergleichs-Aufschäumtablette hinsichtlich ihrer Erhaltungsstabilität überlegen war.

Claims

1. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe, die als notwendige Bestandteile umfaßt

a) 0,1 bis 10 Gewichts-%, umgerechnet auf Eisen, eines Eisensalzes;

b) 8 bis 60 Gewichts-% Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat; und

c) 10 bis 70 Gewichts-% eines für b) neutralisierenden Mittels.

2. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 1, worin das Eisensalz wenigstens eines ist, ausgewählt aus Ammonium-Eisen(II)-citrat, Ammonium- Eisen(III)-citrat, Natrium-Eisen(II)-citrat, Natrium- Eisen(III)-citrat, Eisen(II)-citrat, Eisen(III)-citrat, Eisen(II)-gluconat, Eisen(II)-pyrophosphat, Eisen(III)- pyrophosphat, Eisenlactat, Eisen(II)-sulfat, Eisen(III)- chlorid, Eisensesquioxid, Natrium-Eisenchlorophyn, Eisen(II)-fumarat, Eisenthreonin, Eisen(II)-orotinat, Saccharid-Eisenoxid und Eisen(III)-gluconat.

3. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 2, worin das Eisensalz ein dreiwertiges Eisensalz ist.

4. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 3, worin das Eisensalz ein dreiwertiges Eisensalz vom Citrat-Typ ist.

5. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 1, worin das Eisensalz in einer Menge von 0,5 bis 5 Gewichts-%, umgerechnet auf Eisen, hinzugesetzt ist.

6. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 1, worin das neutralisierende Mittel ausgewählt ist unter L-Weinsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure und Ascorbinsäure.

7. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 6, worin das neutralisierende Mittel L-Weinsäure oder Citronensäure ist.

8. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 1, worin der pH-Wert einer Lösung, die durch Auflösen der genannten Präparation in Wasser erhalten wird, 3 bis 5,5 beträgt.

9. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 8, worin der pH der genannten Lösung 3,5 bis 4,6 beträgt.

10. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 1, worin das Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat in einer Menge von 20 bis 60 Gewichts-% hinzugesetzt ist.

11. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 10, worin das Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat in einer Menge von 8 bis 45 Gewichts-% hinzugesetzt ist.

12. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 1, worin Natriumcarbonat in einer Menge von 9 bis 50 Gewichts-% hinzugesetzt ist.

13. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 12, worin Natriumcarbonat in einer Menge von 22 bis 26 Gewichts-% hinzugesetzt ist.

14. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 1, worin Natriumhydrogencarbonat in einer Menge von 8 bis 50 Gewichts-% hinzugesetzt ist.

15. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 14, worin Natriumhydrogencarbonat in einer Menge von 20 bis 45 Gewichts-% hinzugesetzt ist.

16. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 1, worin das neutralisierende Mittel in einer Menge von 20 bis 50 Gewichts-% hinzugesetzt ist.

17. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 16, worin das neutralisierende Mittel in einer Menge von 30 bis 40 Gewichts-% hinzugesetzt ist.

18. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 1, worin die Präparationsform eine in Wasser gelöste oder dispergierte ist.

19. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 18, worin die Präparationsform ein Aufschäum- Pulver ist.

20. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 18, worin die Präparationsform eine Aufschäum- Tablette ist.

21. Eisen enthaltende Präparation zur-NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 1, die als notwendige Bestandteile umfaßt ein Eisensalz, Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat, ein neutralisierendes Mittel und Kaliumcarbonat als ein die Erhaltung stabilisierendes Mittel.

22. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 21, worin Kaliumcarbonat in einer Menge von 0,2 bis 13 Gewichts-% hinzugesetzt ist.

23. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 22, worin Kaliumcarbonat in einer Menge von 0,3 bis 3 Gewichts-% hinzugesetzt ist.

24. Eisen enthaltende Präparation zur NMR-Bildwiedergabe nach Anspruch 23, worin Kaliumcarbonat in einer Menge von 0,4 bis 1 Gewichts-% hinzugesetzt ist.

25. Verwendung einer Eisen enthaltenden Präparation nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Zusammensetzung, die in einer NMR-Bildwiedergabemethode verwendet wird.