DE69006164T2

DE69006164T2 - Paramagnetische Ölemulsion als MRI Kontrastmittel.

Info

Publication number: DE69006164T2
Application number: DE90810749T
Authority: DE
Inventors: Peter Gwan Pa Ang; King Chuen Peter Li
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1989-10-19
Filing date: 1990-10-01
Publication date: 1994-05-05
Anticipated expiration: 2010-10-02
Also published as: EP0424311B1; KR910007484A; JPH03188028A; US5120527A; CA2026545A1; EP0424311A1; NO904514L; AU630748B2; DE69006164D1; ES2048477T3; ATE100334T1; AU6472590A; NO904514D0; DK0424311T3

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die magnetische-Resonanz-Bilderzeugung (MRI) des menschlichen Körpers und auf die Verwendung eines paramagnetischen Kontrastmittels, welches die diagnostische Brauchbarkeit der MRI-Bilder verbessert. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auch auf Oel-Emulsionen als MRI-Kontrastmittel und deren Anwendung zur Bilderzeugung des Unterleibes und des Beckens. Ein wichtiges Merkmal der Erfindung ist, dass sie ein schmackhaftes, oral einzunehmendes MRI-Kontrastmittel schafft, welches sich gleichmässig verteilt und gute, für eine Diagnose brauchbare Bilder von entfernten Eingeweideteilen und Abnormalitäten dieser Weichteile sichtbar macht.
Die magnetische-Resonanz-Bilderzeugung ist ein nützliches Mittel für die Diagnose, da sie eine gute Unterscheidung der Gewebe ermöglicht. Das Bild wird durch die Verwendung von paramagnetischen Kontrastmitteln verbessert, welche die Relaxationszeit T&sub1; (Spin- Gitter) und T&sub2; (Spin-Spin) der Wasserstoffatome im Material des Körpers beeinflussen. Bei einer Unterleib-MRI zeigen sich die Eingeweide-Krümmungen und deren sichtbarer Inhalt zeigt pathologische Anhangsel, sowohl pankreatische wie Bauchfell-Läsionen.
Ein zuverlässiges MRI-Kontrastmittel, vorzugsweise ein schmackhaft oral einzunehmendes Mittel, muss geschaffen werden, damit die gastrische MRI eine klinisch wichtige Rolle spielen kann.
Neuere Veröffentlichungen weisen darauf hin, dass bei MRI-Untersuchungen der Speiseröhre Schwierigkeiten auftreten, indem die Peristaltik stimuliert wurde, das Bild zu wenig kontrastreich war und dass kein brauchbares oral einzunehmendes Kontrastmittel zur Verfügung stand. Insbesondere sind bisher keine magnetische Kontrastmittel für geringe Lichtstärken entwickelt worden. Clanton, Jeffrey A., "Oral Contrast Agents," Magnetic Resonance Imaging, Vol. I, Chap. 48, pp. 830-837, W.B. Saunders Company (1988). Stark, David D. und Bradley, William G., Jr., "Gastrointestinal Contrast Agents," Magnetic Resonance Imaging, pp. 1134-1139, The C.V. Mosby Company, St. Louis, MO (1988).
In den letzten Jahren ist eine Vielzahl von MRI-Kontrastmitteln angepriesen worden. Keines dieser Mittel befriedigte jedoch alle Wünsche wie: eine gleichmässige Wirkung im ganzen Verdauungskanal; gute Akzeptanz vom Patienten; keine Nebenerscheinungen und eine gute Vermischung mit dem Inhalt der Eingeweide. Bekannte, oral einzunehmende MRI-Kontrastmittel lassen sich in vier Gruppen einteilen.
Die erste Gruppe umfasst mischbare positive Mittel wie Mn Cl&sub2;. Siehe: Burnett, K.P., Goldstein, E.J., Wolf, G.L., Sen, S., und Mamourian, A.C., "The Oral Administration of MnCl&sub2;: A Potential Alternative to IV Injection for Tissue Contrast Enhancement in Magnetic Resonance Imaging, "Magnetic Resonance Imaging", Vol. 2, pp. 307-314, Pergamon Press, Ltd. (1984); Mamourian, A.C., Burnett, K.R., Goldstein, E.J., Wolf, G.L., Kressel, H.Y., und Baum, S., "Proton Relaxation Enhancement in Tissue Due to Ingested Manganese Chloride: Time Course und Dose Response in the Rat," Physiological Chemistry und Physics und Medical NMR, 16, pp. 123-128 (1984); im Wasser verdunnte Eisenverbindungen wie Geritol (WZ) oder Eisen-Ammonium Citrate. Siehe Wesbey, G.E., Brasch, R.C., Goldberg, H.I., und Engelstad, B.L., "Dilute Oral Iron Solutions as Gastrointestinal Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging; Initial Clinical Experience," Magnetic Resonance Imaging, Vol. 3, pp. 57-64 (1985); metal chelates, Runge, V.M., Stewart, R.G., Clanton, J.A., Jones, M.M., Lukehart, C.M., Partain, C.L., und James, A.E., Jr., "Work in Progress: Potential Oral und Intravenous Paramagnetic NMR Contrast Agents," Radiology, Vol. 147, No. 3, pp. 789-791 (June, 1983); 0,06% solution of ferric chloride, Young, I.R., Clarke, G.J., Bailes, D.R., Pennock, J.M., Doyle, F.H., und Bydder, G.M., "Enhancement of Relaxation Rate with Paramagnetic Contrast Agents in NMR Imaging", Computed Tomography 5, pp. 543-546 (1981); Protein und eine sehr geringe Eisenkonzentration, um damit das weiche Gewebe der Bauchhöhle, das Duodenum und Jejunum sichtbar zu machen wird vorgeschlagen in Chen, B., Core, J.C., Zhong, J.H., McCarthy, S., Lange, R.C., Helzberg, J., Young, R.S.K., und Wong, M., "Gastrointestinal MRI Contrast Enhancement by Liquid Food", Proc. of the 7th Annual Meeting of the Society of Magnetic Resonance in Medicine, San Francisco, California, August 20-26, pp. 733 (1988). Die Verwendung von nur geringen Mengen an Eisen in medizinischen Getränken für Kinder ist erwahnt in Bisset III, G.S., "Evaluation of Potential Practical Oral Contrast Agents for Pediatric Magnetic Resonance Imaging", Pediatric Radiologv, 20, pp. 61-69 (1989); und Gd-DTPA mit mannitol, Laniado, M., Kornmesser, W., Hamm, B., Clauss, W., Weinmann, H-J., und Felix, R., "MR Imaging of the Gastrointestinal Tract: Value of Gd-DTPA," Amer. Jour. of Roentgenology, 150:817-821 (April 1988).
Oral einzunehmende Kontrastmittel in wässriger Lösung mit osmotisch wirksamem Material wie Mannitol sind in der U.S. Patentschrift No. 4.719.098 erwähnt. solche Mittel haben den Nachteil, dass sie die Verdauungssäfte der Falle und der Pankreas verdünnen in den benachbarten kleinen Organen, was zur Folge hat, dass sie keine Wirkung mehr in den entfernteren Treitz-Bindungen zeigen. Ausserdem widersteht dem Patienten der metallische Geschmack. Es treten unvorhersehbare und verschiedene Absorbierungs-Erscheinungen im GI-Trakt auf, die unvorhersehbare und unterschiedliche Konzentrationen im Verdauungstrakt zur Folge haben, und die Verwendung von Gd-DTPA mit Mannitol ruft bei manchen Patienten Diarrhö hervor, möglicherweise infolge des osmotischen Effektes des Mannitols.
Eine zweite Gruppe umfasst nicht mischbare negative Mittel wie Ferrite. Siehe Widder, D.J., Edelman, R.R., Grief, W.L., und Monda, L., "Magnetic Albumin Suspension: A Superparamagnetic Oral MR Contrast Agent," Amer. Jour. of Roentgenology, 149:839-843 (October, 1987); Hahn, P.F., Stark, D.D., Saini, S., Lewis, J.M., Wittenberg, J., und Ferrucci, J.T., "Ferrite Particles for Bowel Contrast in MR Imaging: Design Issues und Feasibility Studies," Radiology, 164, pp. 37-41 (July, 1987); und US-patent No. 4.731.239, welches sich auf zellulare metabolische Prozesse bezieht, die mittels MRI sichtbar gemacht werden. Mizellulare Teilchen wie phospholipid-Bläschen, die paramagnetisches Material enthalten und als Kontrastmittel bei MRI-Bildern dienen, sind im US-patent No. 4.728.575 beschrieben. Diese umhüllten Teilchen sind auf Tumur-Gewebe gerichtet, damit sie sich dort nach einer intravenösen Injektion ansammeln.
Wässrige Suspensionen von nicht wasserlöslichen paramagnetischen Verbindungen, die sich für eine orale wie rectale Einführung bei NMP-Aufnahmen der Verdauungsorgane eignen, sind in der US-Patentschrift No. 4.615.879 beschrieben. Die US-Patentschrift No. 4.675.173 beschreibt die Verwendung von eingekapselten ferromagnetischen Kontrastmitteln in mikro-Kügelchen aus Protein, Kohlehydrat oder aus einem biologisch abbaubaren Lipid-Matrix, das sich für eine intra-venöse Eingabe eignet, sich in der Leber trennt und sich für eine magnetische Resonanzbilderzeugung eignet.
Super-paramagnetische Metalloxyde, die mit Poly-Saccharid umhüllt und biologisch abbaubar sind, werden in der US-Patentschrift No. 4.827.945 als Kontrastmittel für MRI genannt. Der Nachteil dieser Gruppe von Kontrastmitteln besteht darin, dass bei grösseren Konzentrationen die Homogenität des magnetischen Feldes verzerrt wird und Phantombilder entstehen.
Die dritte Gruppe umfasst nicht mischbare positive Mittel wie wässrige Oel-Emulsionen. Siehe: Li, K.C.P., Tart, R.P., Storm, B., Rolfes, R., Ang, P. und Ros, P.R., "MRI Oral Contrast Agents: Comparitive Study of Five Potential Agents in Humans," Proceedings of the Eighth Annual Meeting of the Society of Magnetic Resonance in Medicine, Amsterdam, August 18, 1989, p. 791; das Europäische Patent 0.245.019 beschreibt ein Kontrastmittel mit geringer Dichte aus einer Oel-Wasser-Emulsion, welches lösbare Salze (Kochsalz) oder Zucker (Dextrose) enthält, um damit eine Homeöostase in den Eingeweiden sichtbar zu machen und Stellen zu zeigen, wo Probleme an unruhigen Schlingen des Verdauungskanals vorhanden sind.
Der Hauptnachteil dieser Gruppe ist, dass sogar mit sehr konzentrierten Oel-Emulsionen die Verbesserung nicht entsprechend ist, wenn gewichtsmässige Impuls folgen nach T&sub1; verwendet werden.
Die Verwendung von Oel und hochlipiden Flüssigkeiten zur Verbesserung des NMR-Kontrastes ist bekannt aus: Newhouse, J.H., Brady, T.J., Gebhardt, M., Burt, C.T., Pykett, I.L., Goldman, M.R., Buonanno, F.S., Kistler, J.P., Hinshaw, W.S. und Pohost, G.M., "NMR Imaging: Preliminary Results in the Upper Extremities of Man und the Abdomen of Small Animals", Radiology, Vol. 142, No. 1, pp. 246 (January 1982) verwenden Mineralöl; Paula T. Beall, "Safe Common Agents for Improved NMR Contrast" Physiological Chemistry und Physics und Medical NMR, No. 16, pp. 129-135 (1984) geben die Verwendung von Olivenöl an. Maisöl Emulsion zur Erzeugung negativer Dichte als orale Kontrastmittel für Bilder der Darmwände durch CAT scan lehren Raptopoulos, V., Davis, M.A., und Smith, E.H., "Imaging of the Bowel Wall: Computed Tomography und Fat Density Oral-Contrast Agent in Animal Model", Investigational Radiology, 21, pp. 847-850 (1986) und Raptopoulos, V., Davis, M.A., Davidoff, A., Karellas, A., Hays, D., D'Orsi, C.J. und Smith, E.H., "Fat Density Oral contrast Agent for Abdominal CT", Radiology, 164, pp. 653-656 (1987). Maisöl als negatives Kontrastmittel für Pancreas CAT-scan-Bilder lehrt Baldwin, G.N., "Computed Tomography of the Pancreas: Negative Contrast Medium", Radiology, 128, pp. 827-828 (1978).
Die vierte Gruppe umfasst nicht mischbare negative Mittel wie CO&sub2; Gas-Tabletten, siehe Weinreb, J.C., Maravilla, K.R., Redman, H.C., und Nunnally, R., "Improved MR Imaging of the Upper Abdomen with Glucagon and Gas," J. Comput. Assist., Tomog. 8, pp. 835-838 (1984), perfluorocarbons, Mattrey, R.F., Hajek, P.C., Gylys-Morin, V.M., Baker, L.L., Martin, J., Long, D.C., und Long, D.M., "Perfluorochemicals as Gastrointestinal Contrast Agents for MR Imaging; Preliminary Studies in Rats und Humans, Amer. Jour. of Roentgenology, 148, pp. 1259-1263 (June, 1987); Mattrey, R.F., "Perfluorooctylbromide: A New Contrast Agent for CT, Sonography, und MR Imaging," Amer. Jour. of Roentgenology, 152:247-252 (February, 1989), und kaolin-pectin, Li, K.C.P., Tart, R.P., Storm, B., Rolfes, R., Ang, P., und Ros, P.R., supra. Diese Gruppe ist sehr wirksam. Die Verwendung von CO&sub2; beschränkt sie aber auf Anwendungen im oberen Verdauungstrakt. Per-Fluorcabone werden vom FDA (Food und Drug Administration) noch nicht für klinische Zwecke zugelassen und Kaolin-pectin verursacht bei den vorgesehenen Dosen ernsthafte Verstopfungen.
Eisen in Nährstoffen ist bekannt: Kindernahrung aus Milchgemischen mit sehr geringem Eisen ist aus der US-Patentschrift No. 4.216.236 bekannt; feste in Fett eingekapselte Nahrungsteilchen, die Eisen Ammonium Citrat, Vitamine, Mineralien oder Gemische davon enthalten, um damit die Verdaubarkeit des Eisens, der Vitamine, Minerale oder der Gemische zu verbessern, sind aus der US-Patentschrift No. 3.992.555 bekannt geworden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine paramagnetische Oel-Emulsion, die sich für eine Eingabe in den Verdauungskanal eignet. Sie zeichnet sich dadurch aus, dass die Emulsion 5 bis 30 Volumenprozent Oel und 70 bis 95 Volumenprozent eines wässrigen Mediums enthält und dass darin mindestens ein paramagnetisches Mittel fur die magnetische Resonanzbilderzeugung in wirksamer aber nicht toxischer Menge gelöst ist.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform ist das wasserlösliche paramagnetische Mittel in dem wässrigen paramagnetischen Mittel in dem wässrigen Tragermaterial gelöst. Die Bezeichnungen "auf wässriger Basis" oder "in wässrigem paramagnetischem Trägermaterial" sind so zu verstehen, dass sie ein paramagnetisches Mittel umfassen, das in Wasser gelöst ist und mit dem Oel eine Emulsion bildet.
Das paramagnetische Trägermaterial auf Wasserbasis verbessert die Verteilung des paramagnetischen Mittels, insbesondere in entfernteren Eingeweideteilen, enthält Nährstoffe wie Milch und wenn sie oral eingenommen werden sollen, geschmackverbessernde Stoffe wie Eiscrème oder ähnliche Stoffe auf Wasserbasis, die das Einnehmen erleichtern. Wenn dem Trägermaterial auf Wasserbasis, wie Eiscrème zusätzlich zum Geschmackverbesserungsmittel Stabilisationsmittel beigegeben werden, ist die Emulsion über längere Zeit haltbar. Milch und Eiscrème verbessern die Verteilung des paramagnetischen Mittels, insbesondere in den unteren Eingeweideteilen von Erwachsenen. Der Fachmann kann ohne weiteres beurteilen, wieviel es braucht, dass "der magnetische Kontrasteffekt wirksam ist, ohne dass die Menge giftig ist"; dies ist davon abhängig, welches paramagnetische Mittel der Oel-Emulsion Anwendung findet.
Eine geeignete Menge ist die, welche benötigt wird, um ein kontrastreiches Magnetresonanz-Bild zu bekommen, ohne dass beim Patienten Vergiftungserscheinungen auftreten.
Wir fanden, dass bei der Verwendung von Eisen-Ammonium-Citrat als paramagnetisches Mittel 0,75 bis 3 Gramm pro Dosis erforderlich sind, um bei erwachsenen Personen eine positive Verbesserung der magnetischen Resonanzbilder durch den ganzen Eingeweidetrakt zu erreichen. Bei Erwachsenen kann Eisen-Ammonium-Citrat in Dosen von 1 bis 2 Gramm drei bis viermal pro Tag eingegeben werden. (The United States Dispensatory, 25th Edition, J.P. Lippincott Co., 1955) oder bis zu 6 Gramm täglich (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th Edition, The Pharmaceutical Press, London, 1982)
Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zum Sichtbarmachen von Körperhöhlen des Unterleibes und des Beckens eines Patienten gemäss dem Magnet-Resonanzverfahren, nachdem der Patient das oben beschriebene Kontrastmittel oral eingenommen hat.
Insbesondere gibt die Erfindung ein Verfahren an, um magnetische Resonanzbilder des Unterleibs und/oder des Beckens eines Menschen in vivo zu erzeugen, indem man der Person die oben beschriebene paramagnetische Oel-Emulsion eingibt und die magnetischen Resonanzbilder nach einer gewissen Zeit macht, bis die paramagnetische Oel-Emulsion den interessierenden Teil des Verdauungstraktes erreichet hat. Die paramagnetische Oel-Emulsion wird vorzugsweise oral und/oder rectal eingegeben, wobei die Verteilung im Dünndarm nach 30 bis 180 Minuten nach der oralen Eingabe erfolgt, während sie bei rectaler Eingabe sich fast augenblicklich im Dickdarm verteilt. Die orale Eingabe geschieht am besten etwa 90 Minuten vor der Bildabtastung, damit sich das Kontrastmittel gut verteilt hat.
Eine intramuskulare Eingabe von 0,2 bis 0,6 mg Glucagon kurz vor der Bildabtastung verbessert die Kontrolle von abnormalen Bewegungen. Eine gleichmässige Verteilung der paramagnetischen Oel- Emulsion im Verdauungstrakt verbessert das magnetische Resonanzsignal und intensiviert den Unterschied zwischen dem Verdauungstrakt und anderen Unterleibsorganen oder pathologischen Geweben ohne Verlust von anatomischen Details.
Die Kombination einer Oel-Wasseremulsion und eines paramagnetischen Mittels nach der Erfindung bewirkt eine Synergie, die mit einem der beiden Stoffe allein nicht erreichbar wäre, nämlich eine gleichmässige Verteilung und eine gute magnetische-Resonanz- Bildabtastung, insbesondere der entfernteren Teile des Verdauungstraktes bei erwachsenen Personen. Die bevorzugten Ausführungsformen schaffen schmackhafte Dosierungen, die vom Patienten akzeptiert werden und zuverlässige Diagnosen erlauben.
Die paramagnetische Oel-Emulsion nach der Erfindung kann 5 bis 30, vorzugsweise 15 bis 25 Volumenprozente der paramagnetischen Oel-Emulsion irgendeines physiologisch verträglichen Oeles enthalten. Wir haben herausgefunden, dass Emulsionen mit mehr als 50 bis zu 100 Volumenprozenten eines pflanzlichen Oeles brauchbar sind. Fur bevorzugte Ausführungsformen wird das pflanzliche Oel aus der Gruppe Mais-, Oliven-, Erdnuss-, Soyabohnenöl und Gemischen dieser Oele gewählt. Besonders bevorzugen wir Maisöl. Wir haben herausgefunden, dass bei den meist angewendeten magnet-Resonanz Spin-Echo und Gradient-Echo Impulsfolgen, die Maisöl-Emulsionen die besten Resultate ergeben, wenn das Maisöl 15 bis 25 Volumenprozent ausmacht.
Es hat sich gezeigt dass eine paramagnetische Oel-Emulsion, die weniger als 5 Volumenprozente in Bezug auf die ganze paramagnetische Oel-Emulsion enthält, sich fleckig verteilt und unklare Bilder der weiter entfernt liegenden Eingeweideteile einer erwachsenen Person ergibt. Wird mehr als 10 Volumenprozente Maisöl verwendet, erfolgt eine gleichmässige Verteilung in den entfernteren Teilen. Wir fanden heraus, dass etwa 20 Volumenprozente an Maisöl geschmacklich akzeptabel und dabei noch eine gleichmässige Verteilung im Dünndarm ergab.
Wir haben ausserdem festgestellt, dass keines der unvermischten Bestandteile der paramagnetischen Oel-Emulsion nach der Erfindung eine grosse Signal-Intensität erreicht mit irgendeiner der Impulsfolgen wie: SPIN ECHO 550/22, SPIN ECHO 2000/90, FLASH 40/18/10º, FLASH 40/18/30º, FLASH 40/18/50º, FLASH 40/18/70º und FLASH 40/18/90º.
Der wässrige Träger für das paramagnetische Mittel der paramagnetischen Oel-Emulsion nach der Erfindung macht 70 bis 95, vorzugsweise aber 75 bis 85 Volumenprozent bezüglich der paramagnetischen Oel-Emulsion aus und kann aus jeglicher physiologisch verträglicher wässriger Losung bestehen. Vorzugsweise ist der wässrige Träger für das paramagnetische Mittel zugleich nahrhaft und hat einen angenehmen Geschmack.
Bei bevorzugten Ausführungsformen umfasst der wässrige Träger für das paramagnetische Mittel Milch mit einem Geschmacksverbesserer wie Eiscrème oder ähnliche Geschmacksverbesserer.
Wir haben herausgefunden, dass Milch oder chemisch ähnliche Stoffe auf Wasserbasis zu einer gleichmässigen Verteilung von wasserlöslichen paramagnetischen Mitteln, insbesondere im Bereich des Dünndarms führen. Wir fanden, dass wenn der wässrige Träger für das paramagnetische Mittel 20 bis 60 Volumenprozente Milch und 20 bis 40 Volumenprozente Eiscrème bezogen auf das Gesamtvolumen der Oel-Emulsion ausmacht, der Geschmack der Oel-Emulsion für menschliche patienten sehr akzeptabel war. Es kommen auch andere Geschmacksverbesserer in Frage. Eiscrème wird deshalb besonders bevorzugt, da sie bereits Emulgatoren enthält, welche eine längere Haltbarkeit der Oel-Emulsion ergeben und ausserdem die Verteilung des paramagnetischen Mittels im Dünndarm fördert.
Das paramagnetische Mittel nach der Erfindung ist lösbar in mindestens einer der Phasen der Oel in Wasser Emulsion nach der Erfindung. Das paramagnetische Mittel kann entweder vollständig in der wässrigen oder in der Oel-Phase gelöst oder in beiden Phasen vorhanden sein. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das wasserlösliche paramagnetische Mittel vollständig in der wässrigen Phase der erfindungsgemässen Emulsion gelöst. Paramagnetische Mittel sind bekannt und finden bei magnetischen Resonanzbildern als Kontrastmittel in nicht toxischen Mengen Anwendung. Die Kontrastwirkung verschiedener paramagnetischer Mittel und deren toxische Wirkung ist den Fachleuten bekannt oder lässt sich durch Versuche feststellen. Bei den bevorzugten Ausführungsformen ist das paramagnetische Mittel eisenhaltig. Ein bevorzugtes, wasserlösliches, paramagnetisches Mittel ist Eisen-Ammonium-Citrat.
Auch andere viel benützte, bekannte paramagnetische Mittel sind für die Anwendung in dieser Erfindung brauchbar wie Eisen- Ammonium-Citrat, Gadolinium-DTPA, Chrom-DTPA, Chrom-EDTA, Mangan- DTPA, Mangan-EDTA, Mangan-Chlorid, Eisen-Sulfat und Gemische dieser Stoffe. Wir fanden, dass die Signale bei den magnetischen Resonanzbildern Spitzenwerte erreichten, wenn wir Eisen-Ammonium- Citrat in Form von Geritol (WZ) verwendeten in einer Menge von 7,5 bis 12,5 Volumenprozenten bezogen auf das Gesamtvolumen der paramagnetischen Emulsion. Wir fanden, dass bei einem MRI Bild des Dünndarmes von Erwachsenen mit der erfindungsgemässen Emulsion eine Dosis von 1 g Eisen-Ammonium-Citrat (bei 2 g/l) eine Verbesserung bei Echo-Impulsfolgen bewirkte, aber unterschiedliche Verbesserungen bei T&sub1; Spin-Echo-Impulsfolgen zur Folge hatte, während eine Dosis von 3 g Eisen-Ammonium-Citrat (bei 6 g/l) eine Verbesserung bei allen üblichen Gradienten von Echo und Spin-Echo Stossfrequenzen erreicht wurde.
Bei einer Konzentration von 6 g/l macht sich ein leicht metallischer Nachgeschmack bemerkbar, der sich leicht durch Kaugummi oder Süssigkeiten vertreiben lässt. Eine bevorzugte Dosierung für die orale Eingabe beträgt 2 bis 3 g Eisen-Ammonium-Citrat in einer Konzentration von 4 bis 6 g/l.
Es können der paramagnetischen Emulsion Eindickmittel beigefügt werden, welche deren Viskosität vergrössert, um die Verteilung im Dünndarm zu verbessern. Als Eindickmittel sind fibröse oder filmartige Stoffe geeignet wie Metamucil (WZ), Gelatin, Methyl-Cellulose, Agar, Pectin und Mischungen dieser Stoffe. Es können 2 bis 8 Prozent Eindickmittel verwendet werden. Wir fanden, dass 25 bis 60 g pro Liter Oel-Emulsion Metamucil (WZ) sehr geeignet war.
Das auf Wasserbasis beruhende paramagnetische Trägermaterial und/oder das paramagnetische Mittel kann bei der Herstellung der paramagnetischen Oel-Emulsion in trockener pulverform oder in Wasser gelöst beigemischt werden. Die paramagnetische Oel-Emulsion wird durch Mischen des Oeles und des wässrigen Trägers des paramagnetischen Mittels hergestellt. Die Mischung erfolgt beispielsweise in einem Waring-Mischer (WZ), in welchem die Mischung bei hoher Geschwindigkeit während zwei bis fünf Minuten erfolgt. Die paramagnetische Oel-Emulsion bleibt genügend lange stabil für das Einführen und die magnetische-Resonanz-Bilderzeugung einer Körperhöhle eines Patienten. Natürlich können physiologisch verträgliche, bekannte Emulgatoren, wie sie zum Beispiel in Eiscrème enthalten sind, beigefügt werden, um die Emulsion länger haltbar zu machen. Die erfindungsgemässe Oel-Emulsion dient dazu, Körperhöhlen eines Patienten durch magnetische Resonanz nach Einnahme des oben beschriebenen Kontrastmittels der Oel-Emulsion sichtbar zu machen. In vivo magnetische Resonanzbilder erhält man, nachdem der Patient eine ausreichende Menge der paramagnetischen Oel-Emulsion oral eingenommen hat und man der Emulsion genügend Zeit gelassen hat, bis sie den interessierenden Teil des Verdauungstraktes erreicht hat. Die Verfahren zur Herstellung von magnetischen Resonanzbildern des Verdauungstraktes sind dem Fachmann bekannt; im folgenden werden einige Beispiele genannt.
Wir fanden, dass eine paramagnetische Oel-Emulsion nach der Erfindung, die 0,9 g Eisen-Ammonium-Citrat, 100 cc Maisöl, 150 g Eiscrème und 250 cc homogenisierte Milch 1 bis 2 Stunden nach oraler Eingabe in Dunndarm eines Erwachsenen gleichmässig verteilt war und hervorragend graduierte Echo-Bilder ergab.
Bei Spin-Echo-Bildern, die eine längere Zeit benötigen, bevorzugen wir eine andere orale Eingabe, indem die Dosis in vier oder fünf portionen aufgeteilt wird, die während einer Zeitdauer von etwa 90 Minuten vor der Bildaufnahme eingegeben wird. Ein bevorzugtes Einnahme-Schema ist eine Einnahme von gleichgrossen Portionen in Zeiten von 90 Min., 60 Min., 30 Min., 15 Min. und gerade vor dem Beginn der Bildabtastung.
Wir fanden, dass unnatürliche Bewegungen während der MRI-Abtastung bei einer erwachsenen Person erheblich reduziert werden können, wenn kurz vor der Bildabtastung 0,2 bis 0,6 mg Glukagon, vorzugsweise 0,3 bis 0,4 mg, intramuskulär eingegeben werden. Dies ist wirksam und bleibt frei von Nebenwirkungen.
Eine bevorzugte paramagnetische Oel-Emulsion nach der Erfindung umfasst nachfolgende Mischung in Volumenprozenten: 38% Milch, 30% Eiscrème, 20% Maisöl und 12% Geritol (WZ). Diese Mischung ergab für den ganzen Dünndarmbereich ein homogenes Bild, das heller war als die Umgebung und zwar bei allen üblichen magnetischen Resonanz-Spin-Echo- und Gradient-Echo-Impulsfolgen. Eine starke Kontrastverbesserung wird erreicht, wenn man Gd-DTPA oder Eisen-Ammonium-Citrat statt Eisen-Sulfat als paramagnetisches Mittel verwendet.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemässe paramagnetische Oel-Emulsion für orale Einnahme enthält 2 - 3 g/500 ml, vorzugsweise 3 g/500 ml, Eisen-Ammoniumcitrat, 15 - 25, vorzugsweise 20 Volumenprozent Maisöl, 20 - 40, vorzugsweise 30 Volumenprozent Eiscrème und 40 - 60, vorzugsweise 50 Volumenprozent homogenisierte Milch.
Diese Mischung ergibt vorzügliche MRI-Bilder mit einer gleichmässigen Verteilung im Dunndarm einer erwachsenen Person.
Nachfolgend werden einige Ausführungsbeispiele der Erfindung mehr im Detail aufgeführt.

Beispiel I

Eine wässrige Oel-Emulsion mit paramagnetischem Kontrastmittel nach der Erfindung enthielt eine Mischung nachfolgender Komponenten, die wahrend 3 Minuten bei hoher Geschwindigkeit in einem Mischgerät gemischt wurden und 500 ml Emulsion bildeten.
Komponente Volumenprozente
Homogenisierte Milch 38
geschmolzene Vanille-Eiscrème mit 8% Fett 30
Maisöl (Mazola) 20
Geritol (WZ) H.B. Williams & Co. 12
3,38 mg/ml Fe&spplus;³ (Eisen-Ammonium-Citrat)
0,16 mg/ml Thiamin
0,16 mg/ml Riboflavin
3,38 mg/ml Niacianamid
0,13 mg/ml Pantenol
0,03 mg/ml Pyridoxin
1,69 mg/ml Methionin
3,38 mg/ml Cholin-Bitartrat
Ethanol 12 Volumenprozent
Aehnliche Emulsionen enthielten Gemische, bei denen der Anteil von Geritol (WZ) 4 - 20 Volumenprozente betrug, wobei der Anteil an Maisöl und Eiscrème gleich blieb, während Milch den Ausgleich darstellte.

Beispiel II

Emulsionen, wie im Beispiel I angegeben, jedoch mit unterschiedlicher Geritol (WZ)-Menge von 4 - 12 Volumenprozent wurden von Versuchspersonen in einer Menge von 500 ml, verteilt über zwei Stunden, oral eingenommen. Die Versuchspersonen hatten mindestens während vier Stunden vor der Einnahme der Emulsion nichts gegessen oder getrunken. Sie wurden gebeten, den Geschmack der Emulsion nach einer Skala 1 bis 5 einzustufen (1 gleich schmackhaft und 5 gleich unausstehlich), wobei der empfundene Ekel (bei 1 kein und bei 5 heftiges Erbrechen) und die im Unterleib entstehenden Krämpfe (1 gleich keine und 5 gleich starker Brechreiz) anzugeben war. Die Versuchspersonen gaben auch die Dauer des Unbehagens, die Frequenz der Krämpfe und ihren allgemeinen Eindruck bei der Einnahme der Emulsion an. Die Resultate sind in der Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Geritol (WZ) Volumen % Geschmack Erbrechen Krämpfe im Unterleib

Beispiel III

Die Versuchspersonen, welche die Emulsionen nach dem Beispiel II eingenommen hatten, wurden nachfolgend einer Bildabtastung unterworfen, wobei ein Siemens Magnetom MR Imager (WZ) oder ein General Electric Sigma MR Imager (WZ) verwendet wurde. Es wurden Spin Echo (SE) Impulsfolgen mit Wiederholzeiten (TR) von 550 ms und Echozeiten (TE) von 22 ms sowie TR-Zeiten von 2000 ms und TE von 90 ms verwendet. Es wurden auch Bilder gemacht mit gradient Echo- FLASH-Impulsfolgen mit TR 50 ms, TE = 15 ms und Kippwinkel von 40 Grad Impulsen. Die Bilder wurden von zwei Radiologen gemeinsam darauf hin beurteilt, wie gut das Kontrastmittel den Verdauungstrakt undurchsichtig machte und die Aufzeichnung der verschiedenen Unterleibsorgane verbesserte. Die Güte der Aufzeichnung wurde nach einer Skala von 1 bis 5 beurteilt, bei der 1 = sehr schlecht und 5 = hervorragend eingesetzt wurde. Die Resultate sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 Gerritol (WZ) Volumen % % Undurchsichtigkeit des Dünndarmes Sichtbarkeit der Organe bei günstigsten Impulsfolgen Güte der Aufzeignung SE 550/22 SE 2000/90 FLASH 50/15/40

Beispiel IV

Eine Emulsion gemäss dem Beispiel I mit 12% Geritol (WZ) wurde von fünf Versuchspersonen in einer Dosierung von 500 ml oral eingenommen wie beim Beispiel II beschrieben, und danach wurden MR- Bilder gemacht wie beim Beispiel III beschrieben. Das Resultat wurde nach demselben Bewertungssystem wie bei den Beispielen II und II vorgenommen und ist in Tabelle 3 aufgeführt (Seite 23).

Beispiel V

Paramagnetische Mittel mit verschiedenen Wasser-Oel-Emulsionen wurden ohne Zusatz von Milch und Eiscrème zubereitet. Bei sämtlichen Mischungen wurde Gd-DTPA 1 ml des angegebenen paramagnetischen Mittels aus einer Vorratslösung mit 0,5 M Konzentration verwendet, zusammen mit 100 ml Maisöl (20 Volumenprozent) und 400 ml Wasser. Beim Kontrastmittel auf Eisenbasis war der Eisenanteil in der 500 ml Emulsion 0,2 g (7 mM). Für jede Mischung wurde die Einnahme, die Bildqualität sowie weitere Faktoren nach demselben Verfahren beurteilt wie bei den Beispielen II und III. Jede Mischung wurde einer Person eingegeben. Die Resultate dieser Versuche sind in der Tabelle 4 angegeben (Seite 23).
Aus Tabelle 4 geht hervor, dass die Mischungen ohne Eiscrème und Milch ziemlich schlecht schmecken. Deren Verteilung durch die Gedärme ist gut und der Undurchsichtigkeitsgrad ist gut bis sehr gut bei den verschiedenen Mischungen mit Eisen-Ammonium-Citrat, Gd-DTPA und den verschiedenen pflanzlichen Oelen.
Mit Eisen-Sulfat war die Verbesserung geringer als bei den anderen paramagnetischen Mitteln. Mit Soyabohnen-Oel war die Verteilung in den Gedärmen weniger gleichmässig. Diese Untersuchung zeigt, dass viele unterschiedliche Kombinationen eines paramagnetischen Mittels mit Oel als MRI-Kontrastmittel brauchbar sind.

Beispiel VI

Es wurde eine paramagnetische Oel-Emulsion hergestellt aus einem Gemisch von 150 ml geschmolzener Eiscrème, 250 ml homogenisierter Milch, 100 ml Maisöl und 1,21 g Eisen-Ammonium-Citrat in Pulverform und danach wahrend drei Minuten in einem Mischer bei hoher Geschwindigkeit gemischt. Diese homogene Emulsion wurde oral eingenommen und die Versuchsperson wurde innerhalb von 2 Stunden MRI abgetastet wie im Beispiel III beschrieben. Es wurde eine gute Unterscheidbarkeit der verschiedenen Unterleibsorgane erreicht. Die paramagnetische Oel-Emulsion hatte einen besser annehmbaren Geschmack als jene Mischungen, bei denen Geritol (WZ) als Träger des Eisen-Ammonium-Citrates verwendet wurde. Wurden höhere Dosierungen (3 g) von Eisen-Ammonium-Citrat-Pulver verwendet, war die Intensitätsverbesserung mit T&sub1;-Impulsfolgen gleichmässiger.

Beispiel VII

Es wurde eine Oel-Emulsion nach derselben Mischung wie im Beispiel VI hergestellt mit dem Unterschied, dass anstatt Ammonium- Citrat 1 ml einer 0,5 M wässrigen Lösung Gadolinium DTPA als paramagnetisches Mittel beigemischt wurde.
Das Gd-DTPA rief keinen metallischen Beigeschmack hervor. Dasselbe gilt für Chrom-EDTA, welches in einer Konzentration von 0,1 - 10 mM/l beigemischt werden kann.

Beispiel VIII (Vergleich)

Es wurden Emulsionen mit unterschiedlichen Mengen von Maisöl und Eiscrème hergestellt mit homogenisierter Milch als Ausgleich, wie in Tabelle 5 angegeben. Die Emulsionen wurden durch Freiwillige eingenommen und beurteilt wie bei Beispiel II und danach durch MRI-Bildabtastung verglichen wie beim Beispiel III (s. S. 24). Tabelle 3 Versuchsperson Geschmack Uebelkeit Krämpfe im Unterleib % Undurchsichtigkeit des Dünndarms Unterscheidbarkeit bei günstigsten Impulsfolgen Güte der Aufzeichnung Tabelle 4 Paramagnet. Mittel Oel Geschmack Uebelkeit Krämpfe in Unterleib % Undurchsichtigkeit des Dünndarms Unterscheidbarkeit bei günstigsten Impulsfolgen Güte der Aufzeichnung Tabelle 5 Maisöl Vol % Eiscrème Vol % Geschmack Uebelkeit Krämpfe in Unterleib % Undurchsichtigkeit des Dünndarms Unterscheidbarkeit bei günstigsten Impulsfolgen Güte der Aufzeichnung
Die Tabelle 5 zeigt, dass die Verbesserung der MRI-Bilder durch die Oel-Emulsion ohne paramagnetisches Mittel ungenügend ist, insbesondere bei T&sub1; gewichteten SE-Impulsen. Tabelle 5 zeigt ferner, dass der Geschmack ohne Beifügung von Eiscrème unakzeptabel ist.

Beispiel IX

Magnetische Resonanzsignale im Bereich von Lärmfrequenzen wurden in Reagenzgläsern erreicht mit T&sub1; gewichteten Impulsen (SE 500/20) in Funktion des Eisen-Ammonium-Citrates und Maisöl gehalten in unterschiedlichen Zusammensetzungen mit 30 Volumenprozent Eiscrème und Milch als Ausgleich. Im Vergleich zu 0 Prozent Maisöl war eine anfängliche Verbesserung der Lärmfrequenzen von 200 bis 300 bei 20 Volumenprozent Maisöl in der Emulsion ohne Eisen-Ammonium-Citrat feststellbar. Nach dein Beifügen von Eisen-Ammonium-Citrat in Maisölkonzentrationen von 0 - 20 Volumenprozent wurden Spitzenwerte von 600 bis 700 erreicht, wenn 1 g/l Eisen-Ammonium-Citrat beigeschmischt war und nahmen wieder ab bei höherer Konzentration infolge des T-2 Effektes. Es wurde festgestellt, dass die Signal-Intensitätsverbesserung durch das Eisen-Ammonium-Citrat sehr viel grösser ist als durch das Oel alleine.

Claims

1. Paramagnetische Oel-Emulsion als Kontrastmittel für eine magnetische Resonanz-Bildabtastung, dadurch gekennzeichnet, dass die Emulsion 5 bis 30 Volumenprozent Oel und 70 bis 96 Volumenprozent eines wässrigen Mediums enthält und dass darin mindestens ein paramagnetisches Mittel für die magnetische Resonanzbilderzeugung in wirksamer, aber nicht toxischer Menge gelöst ist.

2. Paramagnetische Oel-Emulsion nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Oel zur Hauptsache pflanzliches Oel ist.

3. Paramagnetische Oel-Emulsion nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das wässrige Medium Milch und Eiscrème umfasst.

4. Paramagnetische Oel-Emulsion nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das wässrige Medium 20 bis 50 Volumenprozent Milch und 20 bis 40 Volumenprozent Eiscrème enthält, bezogen auf das Volumen der Oel-Emulsion.

5. Paramagnetische Oel-Emulsion nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Emulsion 15 bis 25 Volumenprozent pflanzliches Oel enthalt wie Maisöl, Olivenöl, Erdnussöl, Soyabohnenöl sowie Gemische dieser Oele.

6. Paramagnetische Oel-Emulsion nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das paramagnetische Mittel ein Material auf Eisenbasis ist.

7. Paramagnetische Oel-Emulsion nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Material auf Eisenbasis aus folgendem gewählt ist: Eisen-Ammonium Zitrat, Eisen-Sulfat und Mischungen derselben.

8. Paramagnetische Oel-Emulsion nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das paramagnetische Mittel aus folgendem gewählt ist: Gadolinium-DTPA, Chrom-DTPA, Chrom-EDTA, Mangan-DTPA, Mangan-EDTA, Mangan-Chlorid sowie Mischungen derselben.

9. Paramagnetische Oel-Emulsion nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das paramagnetische Mittel wasserlösliches Eisen-Ammonium-Zitrat ist.

10. Paramagnetische Oel-Emulsion nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Eisen-Ammonium-Zitrat in einer Dosis von 0,75 g bis 3 g vorhanden ist.

11. paramagnetische Oel-Emulsion nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 15 bis 25 Volumenprozent Maisöl enthält, dass das wässrige Medium aus 40 bis 60 Volumenprozent Milch und 20 bis 40 Volumenprozent Eiscrème besteht, bezogen auf das Volumen der Oel-Emulsion und dass das paramagnetische Mittel Eisen-Ammonium-Zitrat in einer Mischung von 0, 75 bis 3 g ist.

12. Paramagnetische Oel-Emulsion nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Emulsion ein Eindickungsmittel in einer Menge von 2 bis 8 Prozent beigefügt ist.

13. paramagnetische Oel-Emulsion nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das paramagnetische Mittel im wässrigen Medium gelöst ist.

14. Paramagnetische Oel-Emulsion nach einem der Patentansprüche 1 - 4 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass das wässrige Medium oder das Oel ein geschmackverbesserndes Mittel enthalten, und dass die Emulsion für eine orale Einnahme durch einen Menschen bestimmt ist.

15. Paramagnetische Oel-Emulsion nach Patentanspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Emulsion 15 bis 25 Volumenprozent Oel und 75 bis 85 Volumenprozent des wässrigen Mediums enthält und dass das paramagnetische Mittel Eisen-Ammonium-Zitrat ist in einer Menge von 0,75 bis 3 g pro Dosis.

16. Verfahren zur Verwendung der paramagnetischen Oel-Emulsion nach den Patentansprüchen 1 - 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Emulsion in den Darm eines Patienten eingeführt wird, um damit magnetische Resonanzbilder von Körper-Kavitäten des Patienten herzustellen.

17. Verfahren zur Erzeugung eines magnetischen Resonanzbildes des Verdauungstraktes in vivo einer menschlichen Person unter Verwendung einer paramagnetischen Oel-Emulsion nach den Patentansprüchen 1 - 4, 13, 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass man in den Darm der Person eine paramagnetische Oel-Emulsion einführt, die 5 bis 30 Volumenprozent Oel und 70 bis 95 Volumenprozent wässriges Medium enthält, wobei die paramagnetische Oel-Emulsion mindestens ein magnetisches Resonanzbild erzeugendes Mittel in wirksamer aber nicht toxischer Menge enthält; und nach einer Zeitspanne, die ausreicht, damit die paramagnetische Oel-Emulsion den interessierenden Teil des Verdauungstraktes erreicht hat, magnetische Resonanzbilder macht.

18. Verfahren zur Herstellung von magnetischen Resonanzbildern in vivo nach Patentanspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die paramagnetische Oel-Emulsion ein geschmacksverbesserndes Mittel enthält und oral eingegeben wird.

19. Verfahren zur Herstellung von magnetischen Resonanzbildern in vivo nach Patentanspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die orale Einnahme in mehreren Portionen erfolgt von etwa 90 Minuten vor bis kurz vor der Bildabtastung.

20. Verfahren zur Herstellung von magnetischen Resonanzbildern in vivo nach Patentanspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man der Person unmittelbar vor der Bildabtastung 0,2 bis 0,6 mg Glucagon intramuskulär einspritzt.

21. Verfahren zur Herstellung von magnetischen Resonanzbildern in vivo nach Patentanspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die paramagnetische Oel-Emulsion rectal eingeführt wird.