DE3720510C2 - Pharmazeutische Zubereitung zur Kalziumtherapie - Google Patents

Pharmazeutische Zubereitung zur Kalziumtherapie

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Kalziumsalze enthalten und besonders geeignet sind für orale Verabreichung gemäss den Ansprüchen 1 bis 8.
DE 20 61 370 A beschreibt eine Zusammensetzung enthaltend ein organisches Kalziumsalz und Xylit, worin ein natriumhaltiger Hilfsstoff, z. B. Natriumbicarbonat, verwendet wird. Rote Liste 1986, Ed. Cantor, Aulendorf, Mineralstoffpräparate Nr. 61008 Calcium-Sandoz forte/- fortissimum offenbart Kalziumsalze enthaltende Brausetabletten, die jeweils auch Natriumbicarbonat enthalten. RO 87637 A beschreibt Kalziumpräparate für die Veterinärmedizin, die Gemische aus verschiedenen organischen Kalziumsalzen enthalten.
Kalziumsalze sind wohl bekannt für die Behandlung von Kalziummangel­ zuständen und deren Symptomen. Für eine annehmbare und wirksame Thera­ pie müssen kalziumenthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, die auf solchen Salzen beruhen, einen hohen Anteil von Kalziumionen be­ sitzen, um die Assimilation einer genügenden Menge von Kalzium im Körper zu erleichtern. Ueberdies, für eine ständige Kalziumtherapie kommt in der Praxis nur die orale Verabreichung in Frage. Eine gut eingeführte, zur oralen Verabreichung geeignete, kalziumenthaltende pharmazeutische Zusammensetzung umfasst eine Brausetablette, die Kalziumgluconolactat (ebenfalls bekannt als Kalziumlactogluconat und Kalziumlactategluconat), Kalziumcarbonat, Natriumbicarbonat, Zitronen­ säure und Sucrose enthält. Vor Verabreichung wird die Tablette in einem Glas Wasser gelöst, wobei ein schäumendes Getränk erhalten wird. Für eine Langzeitbehandlung kann solch eine Zusammensetzung mit ihrem Natrium- und Sucroseanteil für Patienten, denen nur erlaubt ist, Nahrungsmittel und Arzneimittel, die einen niedrigen Gehalt von Natriumionen enthaltend, zu sich zu nehmen und für diabetische Patien­ ten nachteilig sein. Ueberdies kann das schäumende Getränk zu Ver­ dauungs- und gastrischen Störungen führen.
Nach ausgedehnten Untersuchungen wurde nunmehr eine vorteilhafterweise stabile zuckerfreie und natriumfreie oder im wesentlichen natriumfreie Kalzium enthaltende Zusammensetzung aufgefunden, die nicht nur einen hohen Anteil von Kalziumionen pro Dosiseinheit vermittelt sondern ebenfalls leicht und rasch in Wasser löslich ist. Sie kann so formu­ liert werden, dass sie so wenig Zusätze wie möglich enthält, die Nebeneffekte hervorrufen könnten.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine stabile, zucker­ freie und natriumfreie oder im wesentlichen zucker- und natriumfreie Kalzium enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung, die ein orga­ nisches Kalziumsalz, Kalziumcarbonat und eine nicht aromatische orga­ nische Polycarbonsäure enthält.
Geeignete organische Kalziumsalze, die in der Zusammensetzung gemäss der Erfindung verwendet werden können, besitzen vorzugsweise einen Kalziumionenanteil von mehr als 5 oder sogar mehr als 10%. Sie umfas­ sen Kalzium­ gluconat, Kalziumlactat und Kalziumgluconolactat. Vorzugsweise ist das organische Kalzium­ salz, das Kalziumsalz der Gluconsäure und/oder Milchsäure, insbesonde­ re Kalziumgluconat, Kalziumlactat und Kalziumgluconolactat, ganz be­ sonders bevorzugt Kalziumgluconolactat. Diese organischen Kalziumsalze sind bekannt; Kalziumgluconolactat kann beispielsweise hergestellt werden wie im US Patent No. 1 967 760 beschrieben. Kalziumglucono­ lactat besitzt einen Kalziumanteil von ungefähr 12 bis 13%, insbeson­ derer 12.92 Gew.-%.
Die organischen Polycarbonsäuren, die in der Zusammensetzung gemäss der Erfindung verwendet werden, besitzen vorzugsweise ein niederes Molekulargewicht, beispielsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Es sind Fumarsäure oder eine organische Hydroxypoly­ carbonsäure ausgewählt aus Weinsäure, Apfelsäure oder Zitronensäure. Die organi­ sche Polycarbonsäure ist vorzugsweise Zitronensäure. Vorzugsweise werden die Salze in wasserfreier Form verwendet.
Die Zusammensetzungen gemäss der Erfindung liefern hohe Anteile von Kalziumionen. Pro Dosis ist der Gesamtanteil der organischen Kalzium­ salze und Kalziumcarbonat so ausgewählt, dass zweckmässigerweise von ca. 200 mg bis ca. 1000 mg Kalziumionen, vorzugsweise ca. 500 mg Kalziumionen zur Verfügung gestellt werden. Das Gewichtsverhältnis des organischen Kalziumsalzes zu Kalziumcarbonat ist zweckmässigerweise von 35 zu 1 bis 5 zu 1, vorzugsweise zwischen 25 zu 1 und 8 zu 1 und kann beispielsweise ca. 23 zu 1 oder 10 zu 1 betragen.
Das Gewichtsverhältnis von Kalziumcarbonat zu den organischen Polycar­ bonsäuren beträgt zweckmässigerweise von 1 zu 3 bis 1 zu 6, beispiels­ weise von 1 zu 3,5 bis 1 zu 4,5 und ist vorzugsweise ungefähr 1 zu 4.
Der pH-Wert der wässrigen Lösung, die bei Auflösen der Zusammensetzung gemäss der Erfindung entsteht, beträgt zweckmässigerweise zwischen 3,6 und 4, beispielsweise von 3,75 bis 3,92 in beispielsweise 100 ml Wasser.
Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung gemäss der Erfindung einen kohlehydratfreien Süssstoff. Geeignete kohlehydratfreie Süssstoffe um­ fassen L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester (bekannt als Aspartam(R)), Cyclamsäure oder deren Kalziumsalz oder vorzugsweise ein Saccharinat, beispielsweise Ammonium oder insbesondere Kalziumsaccharinat.
Falls die Zusammensetzung gemäss der Erfindung einen kohlehydratfreien Süssstoff enthält, so beträgt das Gewichtsverhältnis des kohlehydrat­ freien Süssstoffes zum Kalziumcarbonat vorzugsweise von ungefähr 1 zu 5 bis 1 zu 20, insbesondere von 1 zu 7,5 bis 1 zu 15.
Die Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können vorzugsweise Ge­ schmacksstoffe sowie Zitronen-, Orangen-, Grapefruit-, Johannisbeer-, Erdbeer-, Schwarzbeeren- oder Aprikosen-Geschmackstoff, vorzugsweise jedoch Zitronengeschmacksstoffe enthalten.
Falls erwünscht, kann die Zusammensetzung gemäss der Erfindung bis zu 0,2 Gew.-% Fliessmittel, vorzugsweise kolloidales Silizium (bekannt beispielsweise unter dem Namen Aerosil) enthalten.
Die Zusammensetzung gemäss der Erfindung kann völlig natrium- und zuckerfrei sein oder kann im Lichte zusätzlicher Beimengungen nur un­ bedeutende Anteile von Natrium enthalten. Vorzugsweise sind solche Zu­ sammensetzungen frei von Zusätzen, die Natrium enthalten und sind so­ mit völlig natriumfrei.
Die Zusammensetzungen gemäss der Erfindung befinden sich vorzugsweise in Form eines Pulvers. Die Zusammensetzungen in Pulverform können bei­ spielsweise einen Teilchendurchmesser von 20 bis 1000 Mikrometer, vorzugs­ weise von 50 bis 750 Mikrometer und ganz besonders, und hiervon ca. 80% des Pulvers, eine Partikelgrösse mit einem Durchmesser von 60 bis 500 Mikrometer besitzen. Solche Pulver können auf an sich bekannte Weise, bei­ spielsweise durch trockenes Vermischen der verschiedenen Bestandteile beispielsweise in einem Trommelmixer/Mischer hergestellt werden. Um eine gute Verteilung des Gemisches zu erreichen, sollte jeder Bestand­ teil vor der Mischung behandelt, beispielsweise gesiebt werden, um eine ähnliche mittlere Partikelgrösse für jeden Bestandteil zu erhal­ ten. Zweckmässigerweise sollen die Bestandteile, die in einem niedri­ gen Anteil in der endgültigen Zusammensetzung anwesend sind, als auch die kohlehydratfreien Süssstoffe und die Geschmacksstoffe in einem Teil der organischen Polycarbonsäuren oder in den Kalziumsalzen gelöst werden bevor sie mit den anderen Bestandteilen vermischt werden.
Eine besonders bevorzugte Zusammensetzung gemäss der Erfindung ist eine zuckerfreie und natriumfreie Zusammensetzung, die Kalziumglucono­ lactat, Kalziumcarbonat, Zitronensäure, einen kohlehydratfreien Süss­ stoff, vorzugsweise Kalziumsaccharinat oder Aspartam und gegebenen­ falls auch Geschmacksstoffe, vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis wie oben für die diversen Bestandteile angegeben, enthält. Vorzugswei­ se befindet sich solch eine Zusammensetzung in Form eines Pulvers.
Die erhaltenen Pulver besitzen gute Fliesseigenschaften. Ueberraschen­ derweise lösen sich die Zusammensetzungen gemäss der Erfindung gut in einem mit Wasser gefüllten Becher in sehr kurzer Zeit, beispielsweise weniger als 1 Minute oder sogar in 30 Sekunden, verglichen mit 3 Minu­ ten für die oben erwähnten Brausetabletten des Standes der Technik. Die Zusammensetzungen gemäss der Erfindung lösen sich nur unter leich­ tem Aufschäumen und ergeben nicht schäumende Lösungen ohne Ablagerun­ gen an den Wänden des Bechers. Sie besitzen eine gute Verträglichkeit im Magen und Verdauungstrakt. Sie können aufgelöst werden wie in den nachfolgenden Beispielen dargestellt.
Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Zusammensetzungen ge­ mäss der Erfindung gut vertragen werden und einen sehr angenehmen Geschmack besitzen. Die Kalziumionen werden gut absorbiert. Die Zusammensetzungen gemäss der Erfindung vermeiden die ungünstige Wirkung auf Hormone wie beispielsweise PTH, Somatotropin C und CRGHP (Calcitonin Precusoren).
Die Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können verwendet werden zur Therapie der Hypocalcemie, wobei hohe Dosen von Kalziumionen zur Verfügung gestellt werden, beispielsweise um die grossen Bedürfnisse an Kalzium bei schwangeren und stillenden Frauen und wachsenden Kindern zu befriedigen, ferner zur Behandlung von Osteoporosis, bei der Behandlung von Osteopathien, bei der Behandlung von Rachitis und Knochenerweichung als Zusatz zur spezifischen Therapie, bei der Be­ handlung von Tetanus und latentem Tetanus und unterstützend bei der Behandlung von allergischen Zuständen. Im Hinblick auf die Abwesenheit von Natrium und Sucrose sind die Zusammensetzungen gemäss der Erfin­ dung insbesondere geeignet für Patienten, die eine Diät mit einem nie­ drigen Natriumanteil befolgen oder für Diabetiker. Nachdem die herge­ stellten Lösungen nicht wesentlich schäumend sind, werden die Zusam­ mensetzungen gemäss der Erfindung sehr gut vertragen bei länger dauernden Behandlungen beispielsweise der Osteoporose.
Die Zusammensetzungen gemäss der Erfindung befinden sich zweckmäs­ sigerweise in Einheitsdosisform. Der Kalziumanteil in der Einheits­ dosisform kann abhängig von beispielsweise der therapeutischen Notwen­ digkeit schwanken und kann das Aequivalent von beispielsweise 200 bis 1000 mg, beispielsweise 500 mg Kalziumionen erreichen. Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen gemäss der Erfindung, die sich in Pulver­ form befinden, in einem Säckchen abgepackt, das für die Verabreichung als Einheitsdosis geeignet ist. Beispielsweise enthalten diese 500 mg Kalzium. Vorzugsweise enthält die Packung Papier, Aluminium oder Poly­ äthylen oder andere thermohärtbare Agenzien. Das Papier ist vorzugsweise ein Papier von 30 bis 60 g/m2, beispielsweise 40 g/m2. Aluminium ist vorzugsweise ein Aluminiumstreifen mit einer Dicke von 9 bis 25 Mikron, beispielsweise 9 Mikron. Polyäthylen besitzt vorzugsweise ein Gewicht von 20 bis 50, insbesondere 25 g/m2. Die Verpackungssäckchen enthalten vorzugsweise 3 Lagen von Papier, Aluminium und Polyäthylen.
Vorzugsweise beträgt das Gewicht der Zusammensetzung in Einheitsdosis­ form von ungefähr 4 bis 5 g. Pro Einheitsdosisform beträgt der Anteil der Säure von ungefähr 0,6 bis 0,7 g, beispielsweise 0,62 bis 0,65 g, sofern kein Geschmacksstoff anwesend ist. Falls ein Geschmacksstoff anwesend ist, ist er es vorzugsweise in Mengen von 0,85 bis 1,5, ins­ besondere 1,2 bis 1,3 g.
Ammonium- und Kalziumsaccharinat sind ebenfalls bekannt als Saccharin­ ammoniumsalz und Saccharinkalziumsalz.
Die nachfolgenden Beispiele, worin die Temperaturen in °C angegeben sind, beschreiben die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1
Ein Pulver mit folgender Zusammensetzung wird hergestellt:
Anteile in der Einheitsdosis in g Zusammensetzung A
Kalziumgluconolactat 2,940 1)
Kalziumcarbonat 0,300 2)
Zitronensäure (wasserfrei) 1,220
Ammoniumsaccharinat 0,020
Geschmack Zitrone oder Orange (Pulver) 0,020
Total 4,500
1) entspricht 379,85 mg Kalziumionen@ 2) entspricht 120,12 mg Kalziumionen
In einem Mixer mit Kapazität von 140 l werden 29,4 kg Kalziumglucono­ lactat, 3 kg Kalziumcarbonat (gesiebt durch 0,8 mm Maschen) und 12,2 kg granulierte, wasserfreie Zitronensäure gegeben und während 5 Minuten zusammen vermischt (Gemisch I). Zu 1,6 kg dieses Gemisches werden 0,2 kg Ammoniumsaccharinat und 0,2 kg Zitronen- oder Orangen­ geschmack zugefügt und das erhaltene Gemisch während 5 Minuten ver­ mischt (Gemisch II). Die Gemische I und II werden gesiebt (1 mm Maschen) und zusammen während 10 Minuten vermischt, wobei 45 kg der Zusammensetzung A erhalten wird. Dieses Gemisch genügt zum Füllen von 10.000 Säckchen, wobei jedes 4,5 g der Zusammensetzung A wie oben an­ geführt enthält, mit ungefähr jeweils 500 mg Kalziumionen.
Beispiel 2
Die nachfolgenden Kompositionen B bis H können hergestellt werden in analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben.
Die Zusammensetzungen, die gemäss den Beispielen 1 und 2 erhalten wer­ den, werden in Säckchen, die aus Blättern in mehreren Schichten herge­ stellt werden und 40 g/m2 Papierblätter, 9 Mikron dicke Aluminiumblät­ ter und 25 g/m2 Polyäthylenblätter enthalten, gefüllt und mittels einer Verpackungsmaschine (beispielsweise vom Typ Wolkogon), die 80 gefüllte Säckchen (7 cm2) pro Minute herstellt, verpackt. Die Ecken der Säckchen werden Hitzeversiegelt.
Die versiegelten Säckchen werden danach in Gruppen zu 6 Einheiten in Schachteln gefüllt. Sie können während einer langen Zeit ohne wesent­ liche Veränderung der Zusammensetzung aufbewahrt werden.
Zur Verwendung wird der Inhalt des geöffneten Säckchens in Wasser oder, bei der nicht mit Geschmacksstoffen versehenen Komposition, in ein wässriges Getränk, beispielsweise Orangade oder Zitronenfruchtsaft oder einen anderen Fruchtsaft eingefüllt. Vorteilhafterweise wird der Inhalt des Säckchens in ein Gefäss, worin sich Wasser oder die Flüs­ sigkeit, die zur Auflösung bestimmt ist, befinden, geschüttet und darin rasch aufgelöst. Die Menge der Flüssigkeit, die verwendet werden soll, um den Inhalt des Säckchens aufzulösen, kann entsprechend dem Geschmack des Benützers verschieden sein. Um jedoch eine vollständige Auflösung zu erhalten, wird der Inhalt dieses Säckchens vorteilhafter­ weise in einem Anteil von Flüssigkeit, der grösser ist als 30 ml (bei­ spielsweise 70 bis 80 ml) aufgelöst, falls notwendig unter Umrühren.
Der Inhalt dieser Säckchen löst sich in 20 bis 30 Sekunden auf, wobei eine klare, sedimentfreie Lösung mit angenehmen Geschmack erhalten wird.
Charakteristika der Zusammensetzungen A und B, die gemäss den obigen Beispielen hergestellt werden, sind nachfolgend angeführt.
Untersuchung der Fliessgeschwindigkeit
100 g des Pulvers werden in einen standartisierten Trichter eingefüllt und die Zeit gemessen, die das Pulver benötigt, um in einen graduier­ ten Zylinder zu fliessen. Für Pulver, die gute Fliesseigenschaften be­ sitzen, beträgt die Fliesszeit weniger als 10 Sekunden.
Absetzvolumentest
Das Volumen des Pulvers im graduierten Zylinder, stammend aus dem Fliessgeschwindigkeitstest, wird vor dem Absetzen (V0) und nach 10-ma­ ligem Klopfen (V10) und 500-maligem Klopfen (V500) gemessen. Für Pulver, die gute Fliesseigenschaften besitzen, muss die Differenz zwischen V10 und V500 weniger als 25 ml betragen.

Claims (8)

1. Eine stabile zuckerfreie und natriumfreie oder im wesentlichen natriumfreie, kalziumhaltige pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Pulvers enthaltend ein organisches Kalziumsalz ausgewählt aus Kalziumgluconat, Kalziumlactat oder Kalziumgluconolactat, Kalziumcarbonat, worin das Gewichtsverhältnis des organischen Kalziumsalzes zu Kalziumcarbonat von 35 zu 1 bis 5 zu 1 beträgt, und eine nichtaromatische organische Polycarbonsäure, worin die organische Polycarbonsäure ausgewählt aus Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Apfelsäure ist, und worin das Gewichtsverhältnis vom Kalziumcarbonat zur organischen Polycarbonsäure von 1 zu 3 bis 1 zu 6 beträgt.
2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das organische Kalziumsalz Kalziumgluconolactat ist.
3. Eine pharmzeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2, worin der Gesamtanteil der Kalziumionen 500 mg der Einheitsdosis beträgt.
4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Gewichtsverhältnis des organischen Kalziumsalzes zu Kalziumcarbonat von 25 zu 1 bis 8 zu 1 beträgt.
5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Gewichtsverhältnis des Kalziumcarbonats zur organischen Polycarbonsäure von 1 zu 3.5 bis 1 zu 4.5 beträgt.
6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Zusammensetzung einen Geschmacksstoff und/oder einen kohlehydratfreien Süssstoff, insbesondere L-Aspartyl-L-phenylalanin, enthält.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 mit einem Kalziumgehalt, der äquivalent zu 200 mg bis 1000 mg Kalziumionen ist.
8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Zusammensetzung in einem Säckchen verpackt ist.
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