PT85212B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas aperfeicoadas contendo uma mistura de sais organicos de calcio, carbonato de calcio e um acido organico de policarboxilico - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas aperfeicoadas contendo uma mistura de sais organicos de calcio, carbonato de calcio e um acido organico de policarboxilico Download PDF

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Description

«PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS APERFEIÇOADAS CONTENDO UMA MISTURA DE SAIS ORGÂNICOS DE CÁLCIO,CARBONATO DE CÁLCIO E UM ACIDO ORGÂNICO DE POLICARBOXILICO que apresenta
SANDOZ, S.A., suiça, industrial, com sede em Basileia,Suiça,
RES U Μ O
A presente invenção, refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo sais de cálcio, sólida, estável, isenta de açucares e de sódio, que se caracteriza por compreender um sal orgânico de cálcio com carbonato de cálcio e um ácido orgânico policarboxilico, sendo as proporções em peso entre o sal orgânico de cálcio e o carbonato de cálcio compreendidas entre 35:1 e 5:1 e entre o carbonato de cálcio e o ácido orgânico policarboxílico compreendidas entre cerca de 1:3 θ 1:6,
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo sais de
Λ Aí - 2 fíf
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cálcio, em especial para a administração por via oral.
Os sais de cálcio são bem conhecidos para o tratamento das deficiências do cálcio e dos seus sintomas. Para uma terapia aceitável e efectiva, as composições farmacêuticas contendo cálcio baseadas nesses sais têm de possuir um elevado teor de iões de cálcio a fim de facilitar a assimilação pelo corpo de uma quantidade suficiente de cálcio. Além disso, para uma terapia permanente de cálcio na prática, apenas a administração por via oral está em questão. Uma composição farmacêutica oral de cálcio bem estabelecida compreende uma pastilha efervescente contendo gluconolactato de cálcio (também conhecido como lactogluconato de cálcio e lac tatogluconato de cálcio), carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, ácido cítrico e sacarose. Antes da administração a pastilha ó dissolvida num copo com água para dar uma bebida espumosa (efervescente). Para uma terapia permanente uma tal composição com o seu teor de sódio e de sacarose pode não ser satisfatória para sujeitos que apenas podem tomar alimentos e medicamentos com um baixo teor de iões de sódio, ou apenas para sujeitos diabéticos. Além disso, a bebida espumosa pode conduzir a perturbações digestivas e gástricas.
Depois de ensaios extensos descobrimos uma composição de cálcio vantajosa, estável, isenta de açúcar e isenta de sódio ou substancialmente isenta de sódio, que não ape nas proporciona uma elevada dose de iões de cálcio por unida de de dosagem, mas também é fácil e rapidamente dissolvida em água. Pode também ser formulada para conter o mínimo possível de excipientes que poderiam conduzir a efeitos secundários.
De acordo com um aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica de cálcio, estável, isenta de açucares e isenta de sódio, ou substancialmente isenta de açucares e de sódio, que compreende uni sal orgâni co de cálcio, carbonato de cálcio e um ácido orgânico policarboxílico, não aromático.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo que compreende a mistura dos consti tuintes acima.
Os sais orgânicos de cálcio apropriados usados nas composições da presente invenção têm, de preferência, teores de iões de cálcio acima de 5 ou mesmo 10 por cento. Incluem, por exemplo, glucoheptonato de cálcio, ascorbato de cálcio, gluconato de cálcio, lactato de cálcio, gluconolactato de cálcio, citrato de cálcio, fumarato de cálcio e levulinato de cálcio. De preferência, o sal orgânico de cál cio é o sal de cálcio de ácido glucónico e/ou ácido lático, em particular o gluconato de cálcio, lactato de cálcio e gluconolactato de cálcio, de maior preferência gluconolacta to de cálcio. Estes sais orgânicos de cálcio sao conhecidos; o gluconolactato de cálcio pode ser preparado, por exemplo, tal como se descreve na Patente US 1T2. 1 26/ 7&θ· 0 gluconolactato de cálcio tem um teor de cálcio de aproximadamente 12-13%, por exemplo, 12,92% em peso.
com ácido com um baixo peso molecular, por exemplo, de até átomos de carbono, sendo convenientemente ácido fumárico ou um ácido hidróxi-policarboxílico orgânico tal como, áciI do tartárico, ácido málico, ou ácido cítrico. 0 ácido policarboxílico orgânico é, de preferência, ácido cítrico. Cs ácidos são usados, de preferência, na forma anidra.
As composições da presente invenção proporcionam elevados teores de ioes de cálcio. Por dosagem, a quantidade total de sal orgânico de cálcio e de carbonato de cálcio _
V' é escolhida para proporcionar convenientemente desde cerca de 2C0 mg a cerca de 1000 mg de iões de cálcio, de preferên cia, cerca de mg. A proporção em peso do sal orgânico de cálcio para o carbonato.de cálcio e convenientemente de 55:1 a 5·Ί, <ie preferencia, entre 25:1 e 8:1 e pode ser, por exemplo, de cerca de 25:1 ou 10:1.
A proporção em peso de carbonato de cálcio para o ácido orgânico policarboxílico situa-se convenientemente en tre 1:3 θ 1:6, por exemplo, de 1:5,5 a 1:4,5 sendo, de preferência, de 1:4.
pH da solução aquosa produzida pela dissolução das composições da presente invenção situa-se convenientemente entre 5,6 e 4, por exemplo, entre 5,75 θ 5,92, em, por exemplo, 100 ml de água.
De preferência, as composições da presente invenção contêm um agente edulcorante diferente de hidrato de carbono. Cs agentes edulcorantes apropriados incluem éster de metilo de L-aspartil-L-fenilalanina (conhecido como As-
de preferência, um sacarinato, por exemplo, sacarinato de amónio ou especialmente sacarinato de cálcio.
Quando as composições da presente invenção contêm um agente edulcorante diferente de hidrato de carbono, a prc> porção em peso do agente edulcorante para o carbonato de cá? cio é, de preferência, de cerca de 1:5 a 1:20, particularmente de 1:7,5 a 1:15·
As composições da presente invenção podem conter, de preferência, agentes apaladantes tais como, sabores de limão, laranja, toranja, framboesa, morango, groselha, damasco, de preferência de limão.
Se se desejar, as composições da presente invençãc podem conter até 0,2% em peso de um agente de escorregamentc,
- 5 de preferência, sílica coloidal (conhecido por exemplo, sob o nome de Aerosil).
As composições da presenteinvenção podem ser completamente isentas de sódio e de açucares ou podem conter, tendo em conta os excipientes adicionais presentes, apenas quantidades insignificantes de sódio. De preferência, essas composições são isentas de excipientes que contêm sódio e são completamente isentas de sódio.
As composições da presente invenção são de preferência na forma de um pó. As composições na forma de pó podem ter, por exemplo, um diâmetro granulométrico entre 2C e 1000 micra, de preferência entre e 75θ micra; mais especialmente, pelo menos 60/ do pó tem um diâmetro granulométri co compreendido entre 60 e 500 micra. Esses pós podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, poc mistura em seco dos diferentes constituintes por exemplo, num misturador de tambor. A fim de se obter uma boa distribuição da mistura cada constituinte pode ser processado, por exemplo, peneirado, antes da operação de mistura para se obter uma média granulométrica semelhante para cada constituinte. Convenientemente, os constituintes que se encontram presentes numa baixa quantidade na composição final, tal como o agente edulcorante diferente de hidrato de carbono e o agente apaladante, são diluídos na parte do ácido orgânico policarboxílico ou nos sais de cálcio, antes de se misturarem com os outros constituintes.
Uma composição particularmente preferida, de acordo com a presente invenção, é uma composição isenta de açucares e isenta de sódio, compreendendo gluconolactato de cál cio, carbonato de cálcio, ácido cítrico, um agente edulcoran te diferente de hidrato de carbono, de preferência sacarinato de cálcio ou aspariam e opcionalmente um agente apaladan-
te, de preferência na proporção em peso acima indicada para os diferentes constituintes. De preferência, essa composiçãc é na forma de pó.
Cs pós resultantes não são higroscópicos e possuen. boas propriedades de escorregamento. .Surpreendentemente, as composições da presente invenção dissolvem-se bem em água num copo misturador e num tempo muito curto, por exemplo, num minuto ou mesmo em 50 segundos, comparados com os J minutos para as pastilhas efervescentes da técnica anterior acima mencionada. As composições da presente invenção dissolvem-se apenas com uma leve efervescência e dão uma solução não espumosa sem depósito nas paredes do copo misturador. Possuem uma boa tolerância gástrica e digestiva. Podem ser dissolvidas tal como se indica nos Ixemplos seguintes.
Os ensaios clínicos revelaram que as composições da presente invenção são bem toleradas e têm um sabor muito aceitável. Cs iões ae cálcio são bem absorvidos. As composições da presente invenção evitam os efeitos desfavoráveis em harmonas, por exemplo, a PTH, somatotropina 0, CKGHP (per cursor de calcitonina).
As composições da presente invenção podem ser usadas na terapia para a hipocalcémia para proporcionarem elevadas dosagens de iões de cálcio, por exemplo, para satisfa zerem as necessidades aumentadas de cálcio em grávidas e mulheres em fase de aleitação e nas crianças em crescimento, no tratamento da osteoporose, no tratamento de osteopatias, no tratamento do raquitismo, e da osteomalacia, como um adju vante para uma terapia específica, no tratamento do tétano e do tétano latente e como tratamento de suporte no tratamento de estados alérgicos. Devido à ausência de sódio e de sacarose, as composições da presente invenção são particularmente apropriadas para sujeitos que seguem um regime ali-
mentar com um baixo teor de sódio, ou para os diabéticos. Uma vez que as soluções resultantes nao são significativamente efervescentes, as composições da presente invenção sãc muito bem aceites para tratamentos permanentes, por exemplo da osteoporose.
As composições da presente invenção são convenientemente na forma de doses unitárias. 0 teor de cálcio na dose unitária pode variar dependendo, por exemplo, da necessidade terapêutica e pode conter o equivalente de, por exemplo, 200 a 1000 mg de cálcio, por exemplo 500 mg de iões de cálcio. Be preferência, as composições da presente invenção na forma de pó são embaladas num saquinho para a distribuição de uma dose unitária, por exemplo, 500 mg de cálcio. De preferência, a embalagem compreende papel, alumínio e/ou polietileno ou outro agente termoendurecível. 0 papel é, de preferência, um papel de 50 a 60 g/m , por exemplo 40 g/m . 0 alumínio é, de preferência, uma folha de alumínio de 5 a 25 micra de espessura; por exemplo 9 micra. 0 polietileno é de preferência de 20 a 5θ, por exemplo 25 g/m . A embalagem de saquinho compreende de preferência 5 camadas de papel (exterior), folhas de alumínio e de polieOileno.
De preferência, 0 peso da composição na forma de dosagem unitária é de cerca de 4 a 5 g· For cada forma de do sagem unitária a quantidade de cálcio é de cerca de 0,6 a 0,7 g, por exemplo 0,62 a 0,65 g, a não ser que não se encor tre presente qualquer agente apaladante. Quando se encontra presente um agente apaladante, ' de preferência encre cerca de 0,85 a 1,5» por exemplo, 1,2 a 1,3 g.
sacarinato de amónio e de cálcio são também conhecidos como sal de amónio de sacarina e sal de cálcio de sacarina.
Os exemplos seguintes em que as temperaturas são
C-y V'· &
* em graus Centígrados, ilustram a presente invenção.
Prepara-se um pó com a seguinte composição:
Teor de unidade de dosagem em g
Composição
Gluconolactato de cálcio 2.940
Carbonato de cálcio 2) C.500 j
Ácido cítrico (anidro) 1.220
Sacarinato de amónio 0.020
Sabor de limão ou laranja 0,020
(pó)
Total 4.5OO
1) corresponde a 579,85 mg de iões de cálcio
2) corresponde a 120,12 mg de ioes de cálcio misturam-se conjunoamente durante 5 minutos (mistura I) num misturador de 140 litros, 29,4 Kg de gluconolac tato de cálcio, 3 Kg de carbonato de cálcio (peneirado atra vés de uma rede de 0,8 mm) e 12,2 Kg de ácido cítrico anidro granulado. A 1,6 Kg desta mistura, adicionam-se 0,2 Kg de aroma de limão ou laranja e 0,2 Kg de sacarinato de amónio e mistura-se a mistura resultante durante 5 minutos (mistura II). Peneiram-se as misturas I e II (malhas de 1 mm) e misturam-se conjuntamente durante 10 minutos para dar 45 Kg da composição A. A mistura é suficiente para encher 10 000 saquinhos, contendo cada um 4,5 g da composição A in dicada acima e contendo cerca de 500 mg de iões de cálcio.
EXEmPLC 2
As composições B e H seguintes podem ser preparadas de forma análoga à descrita no Exemplo 1.
'4
Gluconolactato de cálcio
Carbonato de cálcio
Ácido cítrico (anidro) Aspartam
Sacarinato de amónio
Sabor de limão ou laranja (pó)
Total
Gluconolactato de cálcio Carbonato de cálcio Ácido cítrico (anidro) Sacarinato de cálcio Sabor de limão ou laranja (pó)
Gluconolactato de cálcio Carbonato de cálcio Ácido cítrico (anidro) Aspartam
Sabor de limão ou laranja (pó)
Teor de unidade de dosagem em g.
B 0D
3-4C5 2.9405.250
0.150 0.5000.200
C.625 1.2150.880
0.025
0.020 -0.020
0.020 0.050
4.200 4.5OO4.40G
Teor de unidade de dosagem em g.
EE
5.4052.940
0.1500.300
0.6251.220
0.0200.020
0.020
Total 4.200 4. >00
Teor da unidade de dosagem em g.
GH
2.9405-405
0.5000.150
1.2200.625
0.0200.020
0.020
Total 4. >C 04.200
As composições obtidas nos Exemplos 1 a 2 são carregadas em saquinhos feitos de.folhas de camadas múltiplas compreendendo papel de 40 g/m^, alumínio com 9 micra de es10 -
de enchimento e embalagem, de saquinhos (por exemplo, do tipo
nuto. As orlas dos saquinhos são seladas corn calor.
Os saquinhos selados são depois embalados em grupos de seis unidades, em caixas de cartão. Podem ser armazenados durante um longo período de tempo sem alteração significativa da composição.
Para ser usado, o conteúdo do saquinho aberto é dissolvido em água ou, para as composições sem. apaladante, numa bebida aquosa, por exemplo laranjada ou limonada ou sumo de frutas. Vantajosamente, o conteúdo do saquinho e vazado para dentro de um recipiente sendo depois adicionada água ou o líquido de dissolução, para dar uma dissolução rápida da composição. A quantidade de líquido a ser usado para dissolver o conteúdo de um saquinho pode variar de acordo com o paladar do sujeito que o vai tomar; para se obter uma dissolução completa, o conteúdo destes saquinhos será vantajosamente dissolvido numa quantidade de líquido superior a cerca de 50 ml (por exemplo 7&-8G ml), se necessário com agitação.
segundos, para aar uma solução clara, isenta de sedimento com um paladar agradável.
das de acordo com os Exemplos acima, são indicadas em seguida;
Velocidade de escorregamento (100 g de pó)
Composição
Composição Composição
A ΰ segundos 7 segundos
Volume de compactamento (100 g de pó) V10
Soo (volume despegado) (volume compactado) (volume compactado)
Velocidade de dissolução pH da solução (100 ml) Diâmetro granulométrico (100
Composição A 5 segundos Composição B 7 segundos
144 ml 150 ml
152 ml 140 ml
114 ml 118 ml
ml) 1 minuto 1 minuto
inferior a 65 micra próxima fracção próxima fracção próxima fracção próxima fracção próxima fracção q
micra micra micra micra micra
Teste de velocidade escorregamento
Introduzem-se 100 g de pó num funil estandardizado e mede-se o tempo durante o qual o pó escorrega através do mesmo para um cilintro graduado. Para os pós com boas prç priedades de escorregamento, o tempo de escorregamento é in ferior a 10 segundos.
Teste de volume compactado volume do pó na proveta graduada a partir do tes te de velocidade de escorregamento é determinado antes de compactar (VQ) e depois de 10 (ν^θ) e 500 pancadas (ν^θθ). Para os pós com boas propriedades de escorregamento a dife-
deve ser inferior a 25 ml.

Claims (11)

  1. la. - Processo para a preparação de una composiçãc farmacêutica contendo sais de cálcio, estável, isenta de açu cares e de sódio ou substâncialmente isenta de sódio, caracterizado pelo facto de se misturar um sal orgânico de cálcic com carbonato de cálcio e um ácido policarboxílico orgânico nao aromático.
  2. 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, cs racterizado pelo facto de o sal orgânico de cálcio ser gluconato de cálcio, lactato de cálcio ou gluconolactato de cál cio.
    - processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a proporção em peso entre o sal orgânico de cálcio para o carbonato de cálcio ser 55:1 a 5:1.
  3. 4a. - Processo de acordo com qualquer uma ãas reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a quantidade total de iões de cálcio ser igual a de cerca de 500 mg por unidade de dosagem.
  4. 5^· - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o ácido orgânico policarboxílico nao aromático ser ácido cítrico.
  5. 6ã. - processo de acordo com qualquer uas reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a proporção em peso de carbonato de cálcio para o ácido orgânico policar boxílico ser de 1:5 a 1:6.
  6. 7â· - Processo de acordo com qualquer das reivindi caçoes anteriores caracterizado pelo facto de a composição conter um agente edulcorante diferente de hidrato de carbono.
    ?
  7. 8â. - Processo de acordo coni a reivindicação ?, caracterizado pelo facto de o agente edulcorante ser L-aspartil-L-fenil-alanina.
  8. 9â. - processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a composição conter um agente apaladante.
  9. 10- . - processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a composição resultante ser moída de um modo a obter-se um pó.
  10. 11— · - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o pó estar sob a forma de unidade de dosagem e conter uma quantidade de sais de cálcio que é equivalente a uma quantidade compreendida entre 2C0 e 1000 mg de iões cálcio.
  11. 12â. - x-rocesso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a composição ser embalada num saquinho.
PT85212A 1986-07-01 1987-06-30 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas aperfeicoadas contendo uma mistura de sais organicos de calcio, carbonato de calcio e um acido organico de policarboxilico PT85212B (pt)

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