LU86932A1 - Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de sels de calcium - Google Patents

Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de sels de calcium Download PDF

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Description

Τ' Γ d
Λ A. A
j. g Q J g J GRAND-DUCHE DE LUXEMBOURG
I *' - , ; ïf'^A‘% Monsieur le Ministre ; du it iC. 1 ,*T . i ,-¾¾.. de l'Économie et des Classes Moyennes ] i \ j , ri‘A_r:â Service de la Propriété Intellectuelle
i TimddftTe I - Sg| LUXEMBOURG
./ Demande de Brevet d’invention
Of.lOM*..
I. Requête
La société dite: SANDOZ S.A. , Lichtstrasse 35, CH-4002_Baie, Suisse, ( 2) representee par Monsieur Louis EMRINGER, avocat, demeurant a Luxembourg, agissant en sa qualité de mandataire dépose(nt)ce vingt-six juin 1900-quatre-oingt-sept _________________ ________________ < 4) à .............heures, au Ministère de l'Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l'obtention d'un brevet d'invention concernant: . Nouvelles compositions pharmaceutiques......â base de sels de cal ci um_________ _________ 2. la description en langue française .................................. de l'invention en trois exemplaires: 3........... //.... planches de dessin, en trois exemplaires: 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le 26... juin 1987 : 5. la délégation de pouvoir, datée de ................Baie ............................... le 22 juin 1987 ..............: 6. le document d'ayant cause (autorisation): 5^te3^t>mi3esiKK^iame^DîistihixxkxaKKiâiarmisni)qsKxiBSXkiKK^Ktxsiægtc$ss8!2t: ( revendique!nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d'une (des) demande(s) de ( 7) .........................................................................................................Brevet ................ déposée(s) en (8) .. France —------ --------------------------------------------- je (p( 1 juillet 1986 sous le N° (10) ......8609515..........................................................................................................................._. _------- ---------------------- au nom de (11 ) Laboratoires......Sandoz S.a.r.l., F-925.06 Rueil-Malmaison,.France élitfélisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg 141, ru e
Albert......Un den.., 2652 Luxembourg______________________________________...__________________________________________________ _____________- (12.· sollicite(nt) la délivrance d'un brevet d'invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées.
avec ajournement de cette délivrances........^ ...................... ........ ...................... 6 ................... —mois. (13)
Le déposant / mandataire: ............". _..Æ . . _ ................_.............. Π4» ~Tf. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d'invention a été déposée au Ministère de l'Économie et des Classes Moy ennes. Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du: * i ,( λ /. j '*A Pr. te Ministre de 1 Économie et des Classes Moyennes, à K. V'- heure// \\ A à/ I î é. i Le cher du serviceme h propriété intellectuelle.
k W- # // __________________yv, ________________________________L____________________________ £X°aiCA-f Λ , îtE„A7!. Es ·: ·. <! !... T/;-.-...né: 2 TS^: ,t* T^r ί là jüT.aaQr dt bievei pr«r é.ri V . . en..........c-i.-ϊΤ’.π.
ί * REVENDICATION DE LA PRIORITÉ de la demande de brevet
En France
Du 1er juillet 1986
MÉMOIRE DESCRIPTIF
déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION
au
LUXEMBOURG
au nom de: SANDOZ S.A.
pour: Nouvelles compositions pharmaceutiques â base de sels de calcium SANDOZ S.A. Cas : 380-6913
Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de sels de calcium
La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques à base de sels de calcium, destinées spécialement à 1‘administration par voie orale.
On connaît de nombreuses formulations à base 5 de sels de calcium pouvant être utilisées en thérapeutique pour le traitement des carences et déficits calciques et leurs manifestations. Pour un traitement acceptable et efficace, de telles formulations doivent cependant avoir une concentration importante en calcium ëlê-10 ment afin de faciliter l'assimilation dans l'organisme d'une quantité suffisante de calcium. Par ailleurs, pour une calcithërapie à long terme, seule l'administration par voie orale peut être envisagée en pratique.
Une formulation utilisée depuis longtemps et convenant 15 pour la cal cithérapie orale à fortes doses est celle constituée par un comprimé effervescent comprenant du gluconolactate de calcium (aussi connu comme lactoglu-conate de calcium et comme 1actategluconate de calcium), du carbonate de calcium, du bicarbonate de sodium, 20 de l'acide citrique et du saccharose. Avant l'adminis- 2 tration, le comprimé est dissous dans un verre d'eau, ce qui donne une boisson gazeuse. Pour le traitement ambulatoire de longue durée, une telle formulation peut présenter des inconvénients chez les patients sous 5 régime hyposodé ou chez les diabétiques du fait de sa teneur en sodium et en saccharose. De plus, comme toute boisson gazeuse, une telle formulation peut entraîner des troubles digestifs ou gastriques.
Après de nombreuses recherches, la demanderesse 10 a trouvé maintenant une composition avantageuse à base de sels de calcium qui est stable, exempte de sucre et exempte ou substantiellement exempte de sodium et qui non seulement permet un apport élevé d'ions calcium par dose unitaire , mais qui également se dissout 15 facilement et rapidement dans l'eau. Une telle formulation peut être également formulée de manière à contenir aussi peu que possible d'excipients susceptibles de provoquer des effets secondaires.
Selon un aspect, la présente invention concerne 20 une composition pharmaceutique à base de sels de calcium, qui est stable, exempte de sucre et exempte ou substantiellement exempte de sodium, ladite composition comprenant un sel organique du calcium, du carbonate de calcium et un acide organique polycarboxylique non 25 aromatique.
Selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'une telle composition , procédé selon lequel on mélange les constituants indiqués ci-dessus.
30 Les sels organiques du calcium appropriés pour être utilisés dans les compositions de l'invention, ont de préférence une teneur en ions calcium supérieure à 5 ou même supérieure à 10%. Lesselsde calcium appro- 3 priés comprennent par exemple le glucoheptonate de calcium, l'ascorbate de calcium, le gluconate de calcium, le lactate de calcium, le gluconolactate de calcium, le citrate de calcium, le fumarate de calcium et le lévu-5 linate de calcium. On utilise de préférence le sel de calcium de l'acide gluconique et/ou de l'acide lactique, en particulier le gluconate de calcium, le lactate de calcium ou le gluconolactate de calcium, plus préférablement le gluconolactate de calcium. Ces sels organi-10 ques du calcium sont connus; le gluconolactate de calcium peut être préparé par exemple de manière analogue à celle décrite dans le brevet américain n° 1 967 760.
Le gluconolactate de calcium a une teneur en calcium comprise entre 12 et 13% en poids , par exemple 12,92% 15 en poids.
L'acide organique polycarboxylique non aromatique utilisé dans les compositions de l'invention est de préférence un acide ä bas poids moléculaire , contenant par exemple jusqu'à 6 atomes de carbone, 20 avantageusement l'acide fumarique ou un acide organique hydroxy polycarboxylique tel que l'acide tartrique, l'acide malique ou l'acide citrique. L'acide organique polycarboxylique est de préférence l'acide citrique. L'acide est de préférence utilisé sous forme 25 anhydre.
Les compositions de l'invention permettent un apport calcique élevé. Dans les compositions de l'invention, la quantité totale de sel organique du calcium et de carbonate de calcium est choisie de manière 30 à fournir avantageusement d'environ 200 mg à environ 1000 mg d'ions calcium par dose unitaire , de préférence environ 500 mg. Le rapport pondéral du sel organique 4 du calcium au carbonate de calcium est avantageusement compris entre 35:1 et 5:1, de préférence entre 25:1 et 8:1, et peut être par exemple d'environ 23:1 ou de 10:1., 5 Le rapport pondéral du carbonate de calcium à l'acide organique polycarboxylique est compris avantageusement entre 1:3 et 1:6, par exemple entre 1:3,5 et 1:4,5 et est de préférence d'environ 1:4.
Le pH de la solution aqueuse produite en dissol-10 vant la composition de l'invention est avantageusement compris entre 3,6 et 4, par exemple de 3,75 à 3,92, par exemple dans 100 ml d'eau.
Les compositions de l'invention contiennent de préférence un agent édulcorant autre qu'un sucre.
15 Les agents édulcorants appropriés comprennent l'ester méthylique de la L-asp artyl-L-phënyl al anine (connu sous la dénomination commune Aspartam), l'acide cyclamique ou son sel de calcium, ou de préférence un saccharinate, par exemple le saccharinate d'ammonium ou spécialement le 20 saccharinate de calcium. Lorsque les compositions de l'invention contiennent un agent édulcorant, le rapport pondéral entre l'agent édulcorant et le carbonate de calcium est de préférence compris entre environ 1:5 et 1:20, en particulier entre 1:7,5 25 et 1:1 5 .
Les compositions de l'invention peuvent contenir des aromatisants tels que des arômes citron, orange, pamplemousse, framboise, cassis, fraise ou abricot, de préférence un arôme citron.
30 Si on le désire, les compositions peuvent comprendre jusqu'à 0,2¾ en poids d'un agent d'écoulement, de préférence de la silice colloïdale connue par exemple sous la dénomination Aerosil.
5
Les compositions de l'invention peuvent être exemptes de sodium ou ne contenir, selon les excipients additionnels éventuellement présents, que des quantités négligeables de sodium. De préférence, de telles composi-5 tions sont dépourvues d'excipients contenant du sodium et sont totalement exemptes de sodium.
Les compositions de l'invention se présentent de préférence sous forme d'une poudre. Les compositions de l'invention sous forme d'une poudre, peuvent avoir 10 une granulométrie comprise entre 20 et 1000 microns, de préférence comprise entre 50 et 750 microns; en particulier , au moins 80¾ de la poudre a une granulométrie comprise entre 60 et 500 microns. De telles poudres sont obtenues selon les méthodes connues, par exemple 15 par simple mélange à sec des différents constituants, par exemple dans un mélangeur dit "à chute libre".
Afin d'obtenir une bonne répartition du mélange, chaque constituant peut être traité , par exemple tamisé, avant l'opération du mélange, de manière à obtenir 20 une granulométrie moyenne identique ou voisine pour chacun des constituants. Avantageusement, les constituants entrant en faible quantité dans la composition finale, tels que l'agent édulcorant et l'aromatisant, sont dilués au préalable dans une partie de l'acide organique 25 ou des sels de calcium avant d'être mélangés avec des autres constituants.
Une composition particulièrement préférée selon l'invention, est une composition exempte de sucre et exempte de sodium, comprenant du gluconolactate de 30 calcium, du carbonate de calcium, de l'acide citrique, un agent édulcorant autre qu'un sucre, de préférence le saccharinate de calcium ou l'aspartam, éventuellement 6 un aromatisant, de préférence dans les rapports pondéraux indiqués précédemment pour les différents constituants. Une telle composition se présente de préférence sous forme d'une poudre.
5 Les poudres obtenues présentent un bon écoulement.
De façon surprenante, les compositions de l'invention se dissolvent bien et rapidement dans un verre d'eau,par exemple en l'espace d'une minute ou même de 30 secondes,al ors que les comprimés effervescents connus mentionnés précédemment 10 ne se dissolvent qu'en 3 minutes. Les compositions de l'invention se dissolvent après seulement une légère effervescence en donnant une solution non pétillante et sans dépôt sur les parois du verre. Elles possèdent unebonne tolérance gastrique et digestive.
15 Des essais cliniques réalisés avec les composi tions de l'invention ont montré qu'elles sont bien tolérées et possèdent un goût très acceptable. Les ions calcium sont bien absorbés. Les compositions de l'invention évitent les effets désavantageux sur les hormones, 20 par exemple PGH, la somatotropine C, CRGHP (précurseur de la calcitonine).
Les compositions de l'invention peuvent être utilisées en thérapeutique pour la cal ci thérapie orale, notamment à fortes doses par exemple pour satisfaire 3 les besoins accrus en calcium en période de croissance, de grossesse et d'allaitement,pour le traitement des ostëoporoses, des ostéopathies, du rachitisme, de l'ostéomalacie, de la tétanie et de la tétanie fruste,et pour le traitement d'appoint dans le traitement des états 30 allergiques.
7
Grâce à l'absence de sodium et de sucre, les compositions de l'invention conviennent particuliërement bien aux patients sous régime hyposodê ou aux diabétiques.
Du fait que les solutions obtenues ne sont pas gazeuses, 5 les compositions de l'invention sont appropriées pour les traitement à long terme , par exemple pour le traitement de l'ostéoporose.
Pour leur utilisation en thérapeutique, les compositions de l'invention sont présentées avantageuse-10 ment sous forme de doses unitaires. La teneur en calcium par dose unitaire peut varier par exemple en fonction des besoins thérapeutiques et peut être comprise par exemple entre 200 et 1000 mg de calcium élément, par exemple 500 mg de calcium élément. De préférence, les 15 compositions de l'invention sous forme de poudre sont conditionnées dans des sachets destinés à délivrer une dose unitaire, par exemple 500 mg de calcium élément.
De préférence, de tels sachets sont constitués ou comprennent du papier, de l'aluminium et/ou du poly- 20 éthylène ou tout autre agent thermosoudable. Le papier 2 est de préférence un papier de 30 à 60 g/m , par exemple 2 40 g/m . L'aluminium est de préférence une feuille 25 30 8 d'aluminium de 9 à 25 microns d'épaisseur, par exemple 9 microns. Le polyéthylène est de préférence un poly- 2 2 éthylène de 20 à 50 g/m , par exemple 25 g/m . Le sachet est de préférence un complexe à 3 couches de feuilles 5 de papier ( à 1 ' extérieur),d'alumini um et de polyéthylène.
De préférence, le poids de la composition sous forme de doses unitaires est d'environ 4 à 5 g.
Par dose unitaire , la quantité d'acide est d'environ 10 0,6 ä 0,7 g, par exemple0,62 à 0,65 g, lorsqu'elle ne contient aucun aromatisant. Lorsqu'un aromatisant est présent, la quantité d'acide est de préférence comprise entre environ 0,85 et 1,5 g, par exempe entre 1,2 et 1,3 g.
15 Le saccharinate d'ammonium et de calcium sont également connus comme sels d'ammonium et de calcium de la saccharine.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.
20 Exemple 1
On prépare une poudre ayant la composition suivante :
Teneur en grammes d'une dose unitaire
Composition A 25
Gluconolactate de calcium 2,940^
Carbonate de calcium 0,300*^
Acide citrique (anhydre ) 1,220
Saccharinate d'ammonium 0,020 30 Arôme citron ou orange (poudre) 0,020
Total 4,500 9 ^ correspond à 379,85 mg d'ions calcium correspond à 120,12 mg d'ions calcium
Dans un mélangeur cubique de 140 litres, on mélange pendant 5 minutes 29,40 kg de gluconolactate 5 de calcium, 3 kg de carbonate de calcium (tamisé sur tamis de 0,8 mm)et 12,2 kg d'acide citrique anhydre granulé (mélange I). A 1,6 kg de ce mélange, on ajoute 0,2 kg de saccharinate d'ammonium et 0,2 kg d'arôme citron ou orange et on mélange pendant 5 minutes 10 (mélange II). On tamise les mélanges I et II au tamis de 1 mm et on les mélange pendant 10 minutes, ce qui donne 45 kg de composition A. Le mélange permet le remplissage de 10.000 sachets contenant chacun 4,5 g de la composition A indiquée ci-dessus et ayant une 15 teneur en calcium élément d'environ 500 mg par sachet.
Exemple 2
Les compositions B à H suivantes peuvent être préparées de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1.
Teneur en grammes 2q d'une dose unitaire B C 0
Gluconolactate de calcium 3,405 2,940 3,250
Carbonate de calcium 0,150 0,300 0,200 25 Acide citrique(anhydre ) 0,625 1,215- 0,880
Aspartam - 0,025
Saccharinate d'ammonium 0,020 - 0,020
Arôme citron ou orange (poudre) - 0,020 0,050 30 Total 4,200 4,500 4,400 * 10
Teneur en grammes d'une dose unitaire
E F
Gluconolactate de calcium 3,405 2,940
Carbonate de calcium 0,150 0,300
Acide citrique (anhydre) 0,625 1 ,220
Saccharinate de calcium 0,020 0,020
Arôme citron ou orange (poudre) — 0,020
Total 4,200 4,500 10
Teneur en grammes d'une dose unitaire
G H
15 Gluconolactate de calcium 2,940 3,405
Carbonate de calcium 0,300 0,150
Acide citrique (anhydre) 1,220 0,625
Aspartam 0,020 0,020
Arôme citron ou orange (poudre) 0,020 20 - -
Total 4,500 4,200
Les compositions obtenues aux exemples 1 et 2 sont conditionnées dans des sachets formés à partir 25 de complexes à trois feuilles comprenant du papier 2 de 40 g/m , de l'aluminium d'une épaisseur de 9 microns 2 et du polyéthylène de 25 g/m , à l'aide d'une machine permettant la formation et le remplissage des sachets (par exemple du type Wolkogon).dëlivrant 80 sachets 2 30 (7 cm )à la minute. Le scellage des sachets est effectué à chaud.
Les sachets scellés sont ensuite répartis par groupe de 6 dans des boites d'emballage en carton.
« *· fc * π
Ils peuvent être conservés pendant une longue période sans qu'il en résulte une altération de la composition.
Pour l'utilisation, le sachet est ouvert et son contenu est dissous dans de l'eau ou, pour 5 les compositions non aromatisées, dans toute autre boisson aqueuse, par exemple des orageades ou des citronades, ou des jus de fruit. Avantageusement, on verse le contenu du sachet dans le récipient et on ajoute ensuite l'eau ou le liquide de dissolution, 10 afin d'obtenir une dissolution rapide de la composition. La quantité de liquide à utiliser pour dissoudre le contenu d'un sachet peut varier selon le goût de l'utilisateur; pour obtenir une dissolution complète, le contenu de ces sachets sera avantageu-15 sement dissous dans une quantité de liquide supérieure à environ 30 ml (par exemple 70 à 80 ml), si nécessaire avec agitation.
Le contenu de ces sachets se dissout en 20 à 30 secondes en donnant une solution limpide exempte 20 de dépôt et d'un goût agréable.
A titre d'exemple, on a indiqué ci-après les caractéristiques des compositions A et B préparées selon les indications des exemples précédents:
Composition Composition
25 A B
Vitesse d'écoulement (100 g de poudre) 5 secondes 7 secondes
Volume de tassement (100 g de poudre) V0 (volume versé) 144 ml 150 ml 30 V10(volume tassé) 132 mi 140 ml V500(V°1 ume tassé) 114 ml 118 ml
Vitesse de dissolution (100 ml) <i mjn. 1 miru pH de la solution (100 ml) 3,75 3)g2 '· * » 12
Granulométrie Composition Composition
A B
inférieure à 63 microns 4,1 % 4,3¾ supérieure à 63 microns 15,5.% 19,2% 5 supérieure à 100 microns 17,4 % 22,8% supérieure à 160 microns 17,2 % 19,3% supérieure à 250 microns 31 .% 27,6% supérieure à 500 microns 14,65% 7,8% 10 Test de vitesse d'écoulement
On introduit 100 g de poudre dans un entonnoir normalisé et on mesure le temps nécessaire pour que la poudre s'écoule à travers l'entonnoir dans une éprouvette graduée. On considère qu'une poudre a de 15 bonnes propriétés d'écoulement lorsqu'elle s'écoule en moins de 10 secondes.
Test du volume de tassement
On mesure le volume de la poudre dans l'éprouvette graduée provenant du test de vitesse d'écoulement 20 avant de la tasser (Vo) et après 10 dépassements (V-jg) et 500 tassements (Vggg). On considère que les poudres ont de bonnes propriétés d'écoulement lorsque la différence V-|q-V50q est inférieure à 25 ml.

Claims (12)

  1. 4 * 13
  2. 1. Une composition pharmaceutique à base de sels de calcium, stable, exempte de sucre et exempte ou substantiellement exempte de sodium, caractérisée 5 en ce qu'elle comprend un sel organique du calcium, du carbonate de calcium et un acide polycarboxy1ique organique non aromatique.
  3. 2. Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel organique 10 de calcium est le gluconate de calcium, le lactate de calcium ou le gluconolactate de calcium.
  4. 3. Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le rapport pondéral du sel organique du calcium au carbonate de 15 calcium est compris entre 35:1 et 5:1.
  5. 4. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la teneur totale d'ions calcium est d'environ 500 mg par dose unitaire. 20 5.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'acide organique polycarboxy!ique non aromatique est l'acide citrique.
  6. 6. Une composition pharmaceutique selon l'une 25 quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le rapport pondéral du carbonate de calcium à l'acide organique polycarboxylique est compris entre 1:3 et 1:6.
  7. 7. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en 30 ce qu'elle contient un édulcorant autre qu'un sucre.
  8. 8. Une composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'édulcorant est l'ester méthylique. de la L-aspartyl-L-phënylalanine . « *· 14 »
  9. 9. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient un aromatisant.
  10. 10. Une composition pharmaceutique selon l'une 5 quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une poudre.
  11. 11. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la poudre se présente sous forme d'une dose 10 unitaire ayant une teneur en calcium comprise entre 200 et 1000 mg d'ions calcium.
  12. 12. Une composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que la dose unitiare est conditionnée dans un sachet. 15 13.- Une composition pharmaceutique stable,exempte de sucre et exempte de sodium, caractérisée en ce qu'elle comprend du gluconolactate de calcium, du carbonate de calcium, de l'acide citrique et un édulcorant autre qu'un sucre. 20 14.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une poudre.
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