SE502567C2 - Farmaceutisk komposition innefattande kalciumsalter - Google Patents

Description

20 25 30 35 502 567 kalciumglukonolaktat, kalciumcitrat, kalciumfumarat och kalcium; levulinat. Företrädesvis är det organiska kalciumsaltet kalcium- saltet av glukonsyra och/eller mjölkeyra, speciellt kalciumglu- konat, kalciumlaktat och kalciumglukonolaktat, ännu hellre kalciumglukonolaktat. Dessa organiska kalciumsalter är kända; kalciumglukonolaktat kan till exempel framställas såsom beskrivs i US patent nr 1 267 760. Kalciumglukonolaktat har en kalciumhalt av ca 12-13 viktprocent, till exempel 12,92 viktprocent.

Den i kompositionerna enligt uppfinningen använda organiska polykarboxyleyran är företrädesvis en syra med lag molekylvikt, till exempel med upp till 6 kolatomer, och lämpligen fumarsyra eller en organisk hydroxipolykarboxylsyra, sàsom vinsyra, äppel- syra eller citronsyra. Den organiska polykarboxylsyran är företrä- desvis citronsyra. Företrädesvis användes syrorna i vattenfri form.

Kompositionerna enligt uppfinningen tillhandahåller höga mängder av kalciumjoner. Per dosering eller dos väljee den totala mängden organiskt kalciumsalt och kalciumkarbonat så att_lämDliEen från ca 200 mg till ca 1 000 mg kalciumjoner tillhandahalles, företrädesvis ca 500 mg. Viktförhàllandet organiskt kalciumsalt till kalciumkarbonat är lämpligen fran 35:1 till 5:1, företrädes- vis mellan 25:1 och 8:1, och det kan till exempel vara ca 23:1 eller 10:1.

Viktförhallandet kalciumkarbonat till organisk polykarboxyl- syra är lämpligen fran 1:3 till 1:6, till exempel från 1:3,5 till 1:4,5, och det är företrädesvis ca 1:4. pH-värdet för den vattenbaserade lösning som erhalles vid upplösning av kompositionerna enligt uppfinningen är lämpligen till exempel fran 3,75 till 3,92, i exempelvis mellan 3,6 och 4, 100 ml vatten.

Företrädesvis innehåller kompositionerna enligt uppfinningen ett sötningsmedel som ej är ett kolhydrat. Lämpliga icke-kol- hydrat-sötningsmedel innefattar L-aspartyl-L-fenylalaninmetylester (känd som Aspartam(Éb, cyklameyra eller dess kalciumsalt eller företrädesvis ett eackarinat, till exempel ammonium- eller i synnerhet kalcium- sackarinat.

När kompositionerna enligt uppfinningen innehåller ett söt- ningsmedel av icke~kolhydrattyp, är viktförhàllandet icke-kol- 10 15 20 25 30 35 3-« 502 sä?-'”” hydrat-sötningsmedel till kalciumkarbonat företrädesvis från ca" 1:5 till 1:20, i synnerhet från 1:7,5 till 1:15.

Kompositionsrna enligt uppfinningen kan företrädesvis inne- apelsin. hålla smakämnen, såsom smak- eller aromämnen från citron, grapefrukt, hallon, jordgubbar, svarta vinbär eller aprikos, förs- trädssvis citron.

Om så önskas kan kompositionerna enligt uppfinningen inne- hålla upp till 0,2 viktprocent av ett flytbarhetsmedel, företrä- desvis kolloidal kiseldioxid (till exempel känd under namnet Aerosil).

Kompositionerna enligt uppfinningen kan vara fullständigt eller också kan de i förhållande till natrium- och sockerfria, ytterligare närvarande excipienter innehålla enbart insignifikantß eller betydelselösa mängder av natrium. Företrädesvis är sådana kompositioner fria från excipienter innehållande natrium samt hßlfi och hållet natriumfria.

Kompositionerna enligt uppfinningen föreligger företrädesvis i form av ett pulver. Kompositionerna i pulverform kan till exempel ha en partikelstorleksdiameter av från 20 till 1 000 um, företrädesvis från 50 till 750 pm; mera speciellt har minst 801 GV pulvret en partikelstorleksdiameter av från 60 till S00 um. Sådlflfi pulver kan beredas enligt kända metoder, till exempel genom torr- blandning av de olika beståndsdelarna, exempelvis i en mixerlblnn- dare av trumtyp. För att man skall erhålla god fördelning av blandningen, kan varje beståndsdel bearbetas, till exempel sikttß. före blandningsoperationen, för att man skall erhålla likartad medelpartikelstorlek för varje beståndsdel. Lämpligen utspädes dfi beståndsdelar, som är närvarande i liten mängd i den slutliga kom- positionen, såsom sötningsmedlet av icke kolhydrattyp och smak- ämnet, i en del av den organiska polykarboxylsyran eller i kalciumsalterna före blandning med de övriga beståndsdelarna.

En speciellt föredragen komposition enligt uppfinningen är en sockerfri och natriumfri komposition innefattande kalcium- glukonolaktat, kalciumkarbonat, citronsyra, ett icke-kol- företrädesvis kalciumsackarinat eller hydrat-sötningsmedel, aspartam, och eventuellt ett smakämne, företrädesvis i det vikt- förhållande som har angivits ovan för de olika beståndsdelarna.

Företrädesvis föreligger en sådan komposition i pulvsrform.

Erhållna pulver är ej hygroskopiska och uppvisar goda flyt- 10 15 20 25 30 35 502 567 pg 0* -I barhetsegenskaper. Överraskande löser sig kompositionerna enligt' uppfinningen väl i vatten i en bägare och på mycket kort tid,. exempelvis under 1 minut eller till och med 30 sekunder, vilket skall jämföras med 3 minuter för ovannämnda brustablett enligt den kända tekniken. Kompositionerna enligt uppfinningen löser sig med endast lätt ekummande effekt och ger en icke bubblande lösning utan avsättningar på bägarens sidor. De uppvisar god gastrisk och digeetiv tolerans. De kan lösas såsom omtalas i nedanstående exempel.

Kliniska försök har visat, att kompositionerna enligt upp- finningen tolereras väl och har mycket acceptabel smak. Kalciumjo- nerna absorberas väl. Kompositionerna enligt uppfinningen uppvisar till exempel PTH, ej de ogynnsamma effekterna på hormoner, soma- totropin C, CRGHP (kalcitoninprekursor).

Kompositionerna enligt uppfinningen kan användas vid terapi avseende hypokalcemi för tillhandahållande av höga doser av kalciumjoner, exempelvis för att tillfredsställa det ökade behovet av kalcium hos gravida och ammande kvinnor och hos växande barn, vid behandling av osteoporos, vid behandling av osteopati, behand- ling av rakit och osteomalasi som adjuvant för specifik terapi, vid behandling av tetanus och latent tetanus samt som understöd- jande behandling vid behandling av allergiska tillstànd. Tack vare frånvaron av natrium och sukros är kompositionerna enligt uppfin- ningen speciellt lämpliga för personer eller patienter, vilka intar en föda med lågt natriuminnehåll eller för diabetiker. Då de resulterande lösningarna ej är speciellt brusande, är kompositio- nerna enligt uppfinningen mycket väl accepterade för permanent behandling av exempelvis osteoporos.

Kompositionerna enligt uppfinningen föreligger lämpligen i enhetedoseringsformer. Kalciuminnehållet i enhetsdoseringen kan variera beroende på exempelvis det terapeutiska behovet, och dosen kan innehålla ekvivalenten av exempelvis från 200 till 1 000 mg kalciumjoner, till exempel 500 mg kalciumjoner. Företrädeevie är kompositionerna enligt uppfinningen i pulverform förpackade i en påse för avgivning av en enhetsdos, till exempel 500 mg kalcium.

Företrädesvis innefattar förpackningen papper, aluminium och/eller polyeten eller något annat värmehärdande medel. Papperet är före- trädesvis ett papper av frän 30 till 60 g/m2, till exempel 40 10 15 20 25 30 35 5 -- 502 507-"" g/m2. Aluminium är företrädesvis en aluminiumfolie, som har en tjocklek av fran 9 till 25 pm, till företrädesvis fran 20 till 50, till exempel 9 um. Polyeten ar. exempel 26, g/m2. Pasförpack- ningen innefattar företrädesvis tre skikt papper (yttre), aluminium- och polyetenfolier.

Företrädesvis är vikten av kompositionen i enhetsdoserings~ form fran ca 4 till 5 g. Per enhetsdoseringsform är mängden syra fran ca 0,6 till 0,7 g, till exempel fran 0,62 till 0,65 g, såvida inget smakämne är närvarande. När ett smakämne är närvarande, är den företrädesvis från ca 0,85 till 1,5, till exempel fran 1,2 till 1,3, g.

Ammonium- och kalciumsackarinat ar ocksa kända som sackarin- ammoniumsalt och sackarinkalciumsalt.

Följande exempel, vari temperaturerna ar angivna i grader Celsius, illustrerar föreliggande uppfinning.

EXEMPEL 1 Ett pulver med följande sammansättning framställes: Enhetsdosinnehall i g Komposition A xaiciumgiukonoisxts: 2,940 1) lcaleiumksrbena: 0,300 2) Citronsyra (vattenfri) 1,220 Ammoniumsackarinat 0,020 Smakämne - citron eller apelsin (pulver) Q,O20 Totalt 4,500 1) motsvarar 379,85 mg kalciumjoner 2) motsvarar 120,12 mg kalciumjoner I en blandare på 140 liter blandas 29,4 kg kalciumglukono- laktat, 3 kg kalciumkarbonat (siktat genom 0,8 mm maekvidd) och 12,2 kg granulerad vattenfri citronsyra under 5 minuter (blandning I). nat och 0,2 kg citron- eller apelsinsmakämne, och den reeulterandß Till 1,6 kg av denna blandning sattes 0,2 kg ammoniumsackari- blandningen blandas under 5 minuter (blandning II). Blandningarna I och II siktas (1 mm maskvidd) och blandas sammman under 10 minu- ter till bildning av 45 kg av komposition A. Blandningen räcker till påfyllning av 10 000 pasar, som var och en innehaller 4,5 kg av komposition A angiven ovan och som innehåller ca 500 mg kalciumjoner. 502 567 ,p «, PBL Följande kompositioner B till H kan framställas pà samma sätt som beskrivits i exempel 1.

Enhetsdoeinnehàll i g B C D Kalciumglukonolaktat 3,405 2,940 3,250 Kalciumkarbonat 0,150 0,300 0,200 Citronsyra (vattenfri) 0,625 1,215 0,880 Aspartam - 0,025 - Ammoniumsackarinat 0,020 - 0,020 Smakamne - citron eller apelsin (pulver) - 0.020 0.050 Totalt 4,200 4,500 4,400 Enhetedosinnehàll i g E F Kalciumglukonolaktat I 3,405 2,940 Kalciumkarbonat 0,150 0,300 Citronsyra (vattenfri) 0,625 1,220 Kalciumsackarinat 0,020 0,020 Smakämne - citron eller apelsin (pulver) - 0,020 Totalt 4,200 4,500 Enhetsdosinnehall i g G H Kalciumglukonolaktat 2,940 3,405 Kalciumkarbonat 0,300 0,150 Citronsyra (vattenfri) 1,220 0,625 Aspartam 0,020 0,020 Smakamne - citron eller apelsin (pulver) 0,020 - _Totalt 4,500 4,200 Kompositionerna erhållna i exempel 1 till 2 fylles pa påsar framställda av flerskiktsfolier innefattande 40 g/m2 av papper, 9 pm tjockt aluminium och 25 g/m2 av tjock polyeten i en paspa- fyllnings- och förpackningsmaskin (till exempel typ Wolkogon), som producerar 80 fyllda påsar (7 cmz) varje minut. Pàsene kanter för- seglas med hjälp av värme.

De förseglade påsarna förpackas därefter i grupper om 6 en- heter i kartonglàdor. De kan lagras under lang tidsperiod utan 10 15 20 25 30 35 7 ~ 5o2 se? signifikant förändring av kompositionen.

Vid användning löses innehållet i den öppnade pasen i vatten eller för de icke smaksatta kompositionerna i en vattenbaserad dryck, till exempel en läskedryck med apelsinsmak eller pressad eller krossad citron eller fruktsaft. Företrädssvis hälles pas- innehallet i ett kärl, varpå vatten eller annan upplösningsvätska tillsättes för erhållande av snabb upplösning av kompositionen.

Den mängd vätska, som skall användas för upplösning av innehållet i en pass, kan variera beroende på användarens smak; för astadkom- mande av fullständig upplösning löses innehållet i dessa påsar företrädesvis i en mängd vätska som är större än ca 30 ml (till exempel 70-80 ml), om sa erfordras under omröring.

Innehallet i dessa påsar löser sig pa 20 till 30 sekunder för erhållande av en klar, sedimentfri lösning med angenäm smak.

Karakteristika för kompositionerna A och B framställda enligt ovanstående exempel anges nedan: Komposition A Komposition B Flytbarhets- eller rinnings- hastighet (100 g pulver) 5 sekunder 7 sekunder Kompakthstsvolym (100 g pulver) V0 (ihälld volym) 144 ml 150 ml V10 (urtappad volym) 132 ml 140 ml V500 (urtappad volym) 114 ml 118 ml Upplösningshastighet (100 ml) <1 min. 1 min.

Lösningens pH (100 ml) 3,75 3,92 A B Mindre än 63 um 4,11 4,32 A B Nästa fraktion större än 63 um 15,5! 19,21 " " " " 100 um 17,42 22,8! “ " " “ 160 um 17,21 19,31 " “ “ " 250 um 31% 27,61 " “ " " 500 um 14,65! 7,81 v ende b ete- e 'n ' s s i et 100 g pulver satsas i en standardiserad tratt, och den tid det tar för pulvret att rinna därigenom in i en mätcylinder uppmä- tes. För pulver med goda flytbarhetsegenskaper är rinningstiden mindre än 10 sekunder. 502 567 M %.° -I v e a d v Volymen av pulvret 1 mätcylindarn från flytbarhetstestet bestämmas före avtnppning (VO) och efter 10 (V10) och 500 avtapp- ningar (V500). För pulver med goda flytbarhetaegenskaper måste skillnaden V10-V500 vara mindre än 25 ml.

Claims (11)

1. 0 15 20 25 30 35 -9 502 567~ PATENTKRAV 1. Stabil, sockerfri och i huvudsak natriumfri farmaceutisk kalciumkomposition, k ä n n e t e c k n a d av att den föreligger i pulverform och att den innefattar ett organiskt kalciumsalt av glukon- och/eller mjölksyra, kalciumkarbonat och en icke-aromatisk organisk polykar- boxylsyra vald bland fumarsyra, vinsyra, äppelsyra och citronsyra, varvid viktförhàllandet organiskt kalcium- saltzkalciumkarbonat är från 3S:l till 5:1 och viktförhål- landet kalciumkarbonatzorganisk polykarboxylsyra är från ca 1:3 till ca 1:6.

2. Farmaceutisk komposition enligt krav 1, k ä n - n e t e c k n a d av att det organiska kalciumsaltet är kalciumglukonolaktat.

3. Farmaceutisk komposition enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c~k n a d av att viktförhållandet organiskt kalciumsalt:kalciumkarbonat är från ca 25:l till ca 8:1.

4. Farmaceutisk komposition enligt något av de av att total- innehållet av kalciumjoner i kompositionen är ca 500 mg föregående kraven, k ä n n e t e c k n a d per dosering. av de att den 5.

5. Farmaceutisk komposition enligt något föregående kraven, k ä n n e t e c k n a d av organiska polykarboxylsyran är citronsyra. av de att vikt- förhållandet kalciumkarbonatzorganisk polykarboxylsyra är från ca l:3,5 till ca 1:4,5.

6. V

7. Farmaceutisk komposition enligt något av kraven 1 - 3 och 5 - 6, föreligger i form av en enhetsdos med en kalciumhalt som 6. Farmaceutisk komposition enligt något föregående kraven, k ä n n e t e c k n a d av k ä n n e t e c k n a d av att pulvret är ekvivalent med mellan ca 200 mg och ca 1 000 mg kalciumjoner. .

8. Farmaceutisk komposition enligt något av de av att den föregående kraven, k ä n n e t e c k n a d är förpackad i en påse. 502 567 _ _ fa' 10 15 20 25 30 35 av de att den

9. Farmaceutisk komposition enligt något föregående kraven, k ä n n e t e c k n a d av innehåller ett smakämne. av de att den

10. Farmaceutisk komposition enligt något föregående kraven, k ä n n e t e c k n a d av innehåller ett icke-kolhydratsötningsmedel.

ll. k ä n n e t e c k n a d Farmaceutisk komposition enligt krav 10, av att icke-kolhydratsötningsmed- let är L-aspartyl-L-fenylalanin.