KR100244603B1

KR100244603B1 - 칼슘,미량무기물,비타민 디 또는 디포스포네이트를 포함하는 골 강화용 식품 보충제

Info

Publication number: KR100244603B1
Application number: KR1019930703623A
Authority: KR
Inventors: 마크벤슨앤돈
Original assignee: 데이비드 엠 모이어; 더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date: 1991-05-28
Filing date: 1992-05-15
Publication date: 2000-03-02
Also published as: BR9206072A; IE921701A1; SK132693A3; CA2109958C; AU666654B2; AU1996892A; WO1992021355A1; HUT66379A; EP0586521A1; NO934282D0; NO934282L; CZ281823B6; CZ255393A3; NZ242920A; HU9303364D0; JPH07502012A

Abstract

본 발명은 칼슘 시트레이트 말레이트; 망간, 구리 및 아연 염; 및 비타민 D 또는 그의 대사산물 또는 전구체의 그룹에서 선택된 성분 또는 성분들; 또는 칼시토닌, 에디트로네이트, 디포스포네이트 및 아미노디포스포네이트로 이루어진 그룹에서 선택된 약물 치료제를 포함하는 영양 공급 무기물 보충제를 개시한다. 에스트로겐도 또한 이들 보충제에 사용될 수 있다. 칼슘, 미량 무기물 및 비타민의 RDA 25% 이상을 제공하는 상기 보충제를 정상 식사와 함께 섭취한다. 이러한 보충제는 인간 및 동물의 골의 성장을 증진시키고 노화로 인한 골 손실을 치료하는데 유용하다. 상기 보충제는 고체 정제, 액체 단위 투여형의 형태이거나 또는 음료중에 존재할 수 있다.

Description

[발명의 명칭]

칼슘, 미량 무기물, 및 비타민 디(D) 또는 디포스포네이트를 포함하는 골 강화용 식품 보충제

[기술분야]

본 발명은 미량 무기물, 특히 구리 망간 및 아연, 및 비타민 D, 에스트로겐, 칼시토닌, 또는 디드로넬(Didronel) 또는 디포스포네이트 약물 치료제를 함유하는 칼슘 보충제의 영양학적 및 치료학적 개선에 관한 것이다. 이러한 칼슘 보충제는 골성장을 증가시키고, 노화로 인한 골 손신을 치료하는데 유용하다. 이들은 음식물과 함께 사용되거나, 경구용 고체 또는 액체 보충제 형태로 섭취될 수 있다. 또한, 본 발명은 골다공증 환자, 폐경후의 여성 및/또는 노인에게 있어서 골의 강화방법 또는 골 손실을 치료 방법에 관한 것이다.

[발명의 배경]

사람과 동물이 비타민 및 무기물 보충제를 사용하는 것은 통상적이다. 규정식, 과중한 물리적 운동 및 질병 상태는 정상식으로 간주되는 것을 통해 일반적으로 얻는 것과는 별도로 상당량의 무기물 및 비타민의 섭취를 필요로 할 수 있다. 비타민 및 무기물의 보충은 성장하는 어린이들을 비롯하여 부적절한 식사를 하는 이들에게 매우 중요하다. 노인들은 노화로 인해 일반적으로 발생되는 골 손실을 방지하기 위해 추가의 칼슘을 섭취할 필요가 있다. 특히, 폐경후의 여성들은 골중량을 더욱 감소시키는 골 손실율을 가속화시킬 수 있는 호르몬 변화로 인해 추가의 칼슘을 필요로 한다.

골의 성장에 영향을 주는 미량의 무기물은 구리, 아연 및 망간이다. 고도로 생체이용가능한 칼슘원과 함께 이러한 무기물이 함유되어 있는 규정식을 보충하는 것이 매우 바람직하다. 상업적으로 시판하는 무기물 보충제는 무기물 섭취의 증가를 원하는 여러 경우에 유용하다. 이들 대부분의 다중-비타민 및 다중-무기물 정제들은 칼슘의 함량이 낮기 때문에 칼슘원을 별도로 보충할 필요가 있다. 또한, 모든 칼슘원들이 생체이용가능성 및 흡수성에 있어 동일한 것은 아니다. 비타민 D, 칼시토닌, 에스트로겐 및/또는 기타 치로제(에디트로네이트 또는 디포스포네이트)의 첨가는 3 개 이상의 환제가 포함될 수 있기 때문에 보충과정이 보다 복잡해질 수 있다. 모든 무기물 및 약물 및/또는 비타민을 사용자가 주의, 계획 및 이행을 별도로 고려할 필요없이 편리하고/하거나 맛좋은 형태로 함께 섭취할 수 있다면, 더욱 편리할 것이다. 이는 정제 형태뿐만 아니라 음식물 형태로도 가능하다.

무기물 및 비타민 둘다를 음식물에 첨가하는 것과 관련하여 널리 알려진 문제점들이 있다. 이들 문제점들 중 일부는 미각에 관한 것인데, 칼슘은 풍미제 중에서 석회질이 되는 경향이 있다. 또한, 많은 칼슘원들의 가용성으로 인해 칼슘원들을 많은 음료에 첨가시킬 수가 없다. 다른 문제점은 제품의 안정성 및/또는 생체이용 가능성에 영향을 미치는 음식물과 무기물 또는 비타민의 상호작용이다. 본 발명은 이러한 문제점을 해결한 제품을 제조하기 위한 수단을 제공한다.

또한, 본 발명은 인간 및 기타 동물들의 골을 강화시키기 위한 방법, 예를들면, 노화로 인한 골 손신 및 관련 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 비타민 D 및/또는 약물 치료제와 함께 특정 칼슘 염 및 무기물, 즉 구리, 아연 및 망간을 투여함으로써 치료하는 상기 방법에 관한 것이다.

칼슘은 인체 내에 다섯번째로 풍부한 원소이다. 칼슘은 신경 및 근육 기능을 비롯하여 여러 생리적 작용에 중요한 역할을 한다. 놀라운 일은 아니지만, 칼슘의 영양 결핍 및 신진대사 결핍으로인해 광범위한 해로운 영향을 받을 수 있다. 인체중의 칼슘의 약 98% 내지 99%는 골조직내에 있다고 밝혀져 있으므로, 골격의 구조, 기능 및 일체성의 결함으로 인해 이러한 많은 해로운 영향들이 일어난다.

가장 통상적인 신진대사성 골 질환은 골다공증이다. 골다공증은 일반적으로, 골 형성의 감소 또는 골 재흡수의 가속화(이들 둘중 하나로 인해 골격 조직의 양이 감소된다)로 인해 골의 중량이 감소되는 질환으로 정의할 수 있다. 일반적으로, 골다공증에는 1차 골다공증 및 2 차 골다공증의 두가지 유형이 있다. "2 차 골다공증"은 확인가능한 질환 경로 또는 인자로부터 야기된다. 그러나, 모든 골다공증 질환의 약 90% 가 특발성 "1 차 골다공증"이다. 이러한 1 차 골다공증은 폐경후 골다공증, 노화로 인한 골다공증(70 내지 80 세 이상의 대부분 사람들에게 영향을 미친다) 및 중년층과 젊은 남녀들에게 영향을 주는 특발성 골다공증을 포함한다.

몇몇 골다공증 환자들의 경우, 골 조직의 손실은 골구조의 기능결함을 야기시킬 수 있을 정도로 매우 심하다. 골절은, 예를 들면, 폐경후 골다공증이 있는 여성의 손목, 골반 및 척추에 종종 발생된다. 또한, 척추후만증(흉부 척추의 비정상적으로 증가된 만곡)이 생길 수 있다.

골다공증에서 골 손실의 메카니즘은 "골의 재모델링" 과정의 불균형을 포함하는 것으로 생각된다. 골격을 재생하고 골의 강도를 유지시키는 골의 재모델링은 일생에 걸쳐 일어난다. 이로 인해 골의 손실 또는 재흡수와 골의 성장 또는 증대와 같은 2 가지의 반응이 일어난다. 이러한 재모델링은 골내에서 일련의 불연속적인 포켓, 소위 "파골세포" 및 "골모세포"의 활성으로 일어난다. 파골세포(골을 분해 또는 재흡수하는 세포)는 재흡수 과정 중에 골 매트릭스내에서 골 일부분의 재흡수를 관장한다. 재흡수후, 파골 세포에 이어 골모세포(골 형성 세포)가 나타나 재흡수된 부분을 새로운 골로 보충한다.

건강한 젊은 성인들의 경우에는, 파골세포와 골모세포가 형성되는 속도가 골의 재흡수 및 골의 형성과 균형을 이룬다. 그러나, 정상적인 노화로 인해 상기 재모델링 과정에서 불균형이 일어나 골의 증가보다 더 빠른 속도로 골 손실이 일어난다. 골의 크기가 감소하는 시간에 걸쳐 계속해서 불균형이 일어나므로, 골절이 생긴다.

골다공증의 "치료"에 대해 의학 문헌에 여러 조성물 및 방법들이 기재되어 있다. 예를들면, 알.시. 하인즈, 주니어(R.C. Haynes, Jr.)등의 문헌 "Agents affecting Calcification", The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7 판(에이.지. 길만(A.G. Gilman), 엘. 에스. 굿맨(L.S. Goodman)등, 1985), 및 지.디. 웨돈(G.D. Whedon)등의 문헌 "An Analysis of Current Concepts and Research Interest in Osteoporosis", Current Advances in Skeletogenesis(에이. 오노이(A. Ornoy)등, 1985) 참조. 에스트로겐은 골모세포에 영향을 미침으로써 칼슘의 신진대사에 영향을 주는데 종종 이용된다. 플루오라이드를 이용한 치료법도 또한 개시되어 있다. 그러나, 해로운 부작용이 일어나기 쉽기 때문에 이러한 약제를 이용하는데에는 제한이 있을 수 있다. 국제 골다공증 협회(National Osteoporosis Foundation)에서 발행된 더블유.에이. 펙(W.A. Peck) 등의 문헌 Physician's Resource Manual on Osteoporosis(1987) 참조.

골다공증에 대한 영양 치료제도 제안되고 있다. 많은 칼슘-함유 화합물 및 조성물들이 영양 보충제용으로 기재되어 있다. 전형적으로 탄산 칼슘 또는 인산 칼슘을 함유한 여러 시판 제제들도 또한 유용하다. 락트산 칼슘, 시트르산 칼슘 및 글루콘산 칼슘을 비롯한 기타 칼슘 염들도 또한 칼슘 보충제로서의 용도에 대해 기재되어 있다.

반거트(Bangert)(나비스코(Nabisco)에 양도됨, 1976)에게 허여된 미합중국 특허 제 3,949,098 호에는 유장 단백질을 함유한 영양성 오렌지 음료 농축물이 기재되어 있다. 상기 특허는 소량의 비타민, 및 각종 구리염, 망간염, 아연염 뿐 아니라 칼슘염도 포함하는 기타 영양제의 첨가를 제안하고 있다.

E.R.E(Europe Representation Establishment, 1980)에 허여된 독일 연방 공화국 공개공보 제 2,845,570 호에는 벌꿀 함유 조성물이 기재되어 있다. 벌꿀은 소량의 칼슘, 망간, 구리뿐만 아니라 미량의 마그네슘, 철, 인, 규소 및 니켈을 함유한다. 상기 특허 출원에 따르면 약제로서 벌꿀의 가치는 확실하다. 상기 특허출원은 좌선성 아스코르브산 및 시트르산을 갖는 벌꿀 함유 조성물을 청구하고 있다. 상기 특허출원은 미합중국 특허 제 4,243,794호(1981)로서 허여되었다.

라슨(Larsen)등(메드 존슨 앤드 캄파니(Mead Johnson ＆ Company)에 양도됨, 1985)에게 허여된 미합중국 특허 제 4,497,800 호에는 전체 환자에게 영양분을 제공하기 위해 영양학적으로 완전하고 사용하기 간편한 액상 규정식이 기재되어 있다. 상기 규정식은 유리 아미노산과 소량의 펩티드, 탄수화물 공급원, 및 영양학적으로 상당량의 모든 필수 비타민과 무기물, 및 안정화제를 함유하고 있다. 무기물은 특히 칼슘, 구리, 아연 및 망간을 포함한다. 이러한 대부분의 무기물은 글루콘산 염으로서 제공된다.

도손-휴그(Dawson-Hughes), 셀리손(Seligson) 및 휴그의 문헌[American Journal of Clinical Nutrition, 44, 83-88(1986), "폐경후 여성의 아연 및 철 보유에 대한 탄산칼슘 및 수산화인회석의 효과"]에는 건강한 13 명의 폐경후 여성의 아연 및 철의 전신 보유에 대한 탄산칼슘의 효과가 기재되어 있다. 드라이(dry)식품 및 조제된 음료 둘다를 포함한 시험용 식사는 통상적인 일일 필요량의 1/3 수준으로 칼슘, 구리 및 아연을 포함하였다. 이들은 인간의 음식물에서 보통 발견되는 수준이다.

코바(Kovacs)(비타민즈, 인코포레이티드(Vitamins, Inc.)에 양도, 1976)에게 허여된 미합중국 특허 제 3,992,555 호에는 소화가능한 철 화합물, 비타민 및 무기물을 가열된 식용 지방 담체와 혼합하여 제조된 식품 보충제(food supplement)가 개시되어 있다. 상기 무기물에는 특히 칼슘, 아연, 구리 및 망간이 포함된다.

라마(Lamar)등(신텍스 인코포레이티드(Syntex Inc.)에 양도, 1976)에게 허여된 미합중국 특허 제 3,950,547호에는 수성 유화액 중 펩티드 및/또는 아미노산, 지질 및 탄수화물을 함유한 식이 조성물이 기재되어 있다. 소량으로 첨가하기에 적합한 무기물로는 특히 칼슘, 구리 및 아연이 포함된다.

크라비쯔(Kravitz)에게 1978년에 허여된 미합중국 특허 제 4,107,346 호에는 식품 중 염의 대체물로서 사용되는 식이 염 조성물이 기재되어 있다. 구리는 영양에 필수적인 여러 효소의 성분으로서 역할을 한다고 기재되어 있다. 또한, 상기 특허에는 "자연 골절이 구리가 부족한 목초를 섭취한 동물 또는 인공적으로 구리가 부족한 음식물을 제공받은 동물들에게 흔히 일어난다"고 개시되어 있다(컬럼 4,20 내지 30 행). 아연은 성장을 돕고, 상처 치료 및 맛과 향을 개선시키는 것으로 기재되어 있다. 망간 결핍에 대한 임상학적 증상은 남자에게서는 관찰되지 않았다. 그러나, 망간이 인간 영양에 필수적이라는 점에는 의문의 여지가 없다. 망간 결핍의 주요 증상은 성장의 결함 및 비정상적인 골격이다. 칼슘은 혈액 응고 및 칼슘보유에 필요하고 골다공증 증상의 경감에 필요한 것으로 기재되어 있다. 4 가지 미량의 무기물을 함유한 염의 실례가 개시되어 있다.

데이비스(Davis)(비양도됨, 1978)에게 허여된 미합중국 특허 제 4,070,488 호에는 인간 및/또는 동물들의 음식을 보충하는데 유용한 매우 안정하고 균형잡힌 영양 조성물이 개시되어 있다. 상기 조성물은 젤라틴을 함유하고 있다. 상기 특허에는 젤라틴의 설프하이드릴 그룹이 아스코르브산에 대해 불활성인 구리를 제공할 수 있다고 개시되어 있다.

버드메이어(Buddemeyer)등(알지비 래보러토리즈(R.G.B. Laboratories), 1980)에게 허여된 미합중국 특허 제 4,214,996 호에는 매우 가용성인 무기물 조성물이 개시되어 있다. 상기 조성물들은 칼슘, 인, 아연 뿐아니라 망간을 함유한다. 기재된 조성물 모두가 4 가지 원소 모두를 함유하는 것은 아니다.

버드메이어등(알지비 래보러토리즈, 1982)에게 허여된 미합중국 특허 제4,351,735 호는 미합중국 특허 제 4,214,996 호와 관련된 특허이다.

팅(Ting)의 문헌[Citrus Nutrition and Quality, "감귤류 과일의 자양분 및 영양" (미국 화학 협회(American Chemical Society), 1980]에는 오렌지 즙에 미량으로 존재하는 특정 무기물이 개시되어 있다. 이들 무기물로는 구리, 아연, 철 및 망간이 포함된다. 칼슘과 마그네슘은 오렌지즙중의 2 가지 주요 이가 양이온이다. 모든 무기물의 함량은 낮다.

헝거포드(Hungerford)등의 문헌["장내의 철 흡수작용에서 pH 와 아스코르베이트의 상호작용"(1983)]에는 각종 음식물로부터의 철의 흡수가 기재되어 있다. 철의 함량이 낮은 음식물은 특히 탄산 칼슘, 황산 망간 및 황산 구리를 함유하고 있다.

니콜스(Nichols)등에게 허여된 미합중국 특허 제 4,419,369 호(베일러 의과대학에 양도, 1983)에는 유아를 위한 음식의 개선된 식이 단백질 무기물 모듈(module)이 기재되어 있다. 음식물을 대략 분석해 보면 철, 아연, 구리 및 칼슘이 존재하는 것으로 나타난다.

상기 공지된 보충제의 유용성은 다양하다. 골의 신진대사에 영향을 주는 약제(예:에스트로겐)와는 달리, 칼슘과 같은 영양 보충제들은 단지 영양분의 공급원을 제공할 뿐인 것으로 생각되어 왔다(이는 적당히 흡수되어 신진대사될 수 있거나 또는 신진대사될 수 없다). 예를들면, 리즈(Riis)등의 문헌["칼슘 보충제가 폐경후 골 손실을 방지할 수 있나?" (New England J. of Medicine, 316, 173-177)(1987))], 엘, 닐라스(L, Nilas)등의 문헌["칼슘 보충제 및 폐경후의 골 손실"(British Medical Journal, 289, 1103-1106(1984))] 및 에이취. 스펜서(H. Spencer)등의 문헌["NIH 컨센서스 협회: 골다공증", Journal of Nutrition, 116, 316-319(1986)]참조.

그러나, 최근에, 특정 칼슘 염과 미량 무기물의 혼합물을 투여하면 노화로 인한 골 손실을 지연시키는데 효과적임이 밝혀졌다(스미스(Smith)등의 동시계류중인 특허원 제 07/562,773 호(WO 92-02235 로서 1992년 2월 20일 공개됨)참조). 더우기, 특정 칼슘 염과 비타민 D와의 혼합물을 투여하는 것 또한 노화로 인한 골 손실을 경감시키는데 효과적임이 별도로 밝혀졌다(앤돈등의 동시계류중인 특허원(피앤드지 케이스 4394)참조). 이 방법은 당해분야에 공지된 영양공급 요법에 비해 더큰 효과를 제공하기 때문에, 상용가능하고 영약학적으로 이용가능한 혼합된 칼슘, 미량 무기물 및 비타민 D 치료제가 요구된다. 또한, 이러한 영양 보충제는 골 질환 및 노화로 인한 골 손실의 공지된 약물 치료제, 즉 아미로 작용성 화합물의 염을 비롯하여 칼시토닌, 에스트로겐 및 디드로넬에 대한 추가 또는 보조 치료요법으로 대단히 유용하다. 또한, 관능적(organoleptic) 및 미학적 특성에 바람직하지 못한 영향을 주지 않고 식품 및 음료 조성물에 첨가할 수 있는 이러한 영양 보충제가 매우 유용하다.

본 발명의 목적은, 비타민 D 및/또는 칼시토닌, 디드로넬 또는 에스트로겐과 혼합될 때, 골의 성장을 제공하고 노화로 인한 골 손실을 치료하거나 또는 골의 형성과 골의 재흡수사이에 일어나는 불균형을 교정하는데 사용될 수 있는 칼슘 및 미량 무기물 보충제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 칼슘, 미량 무기물, 비타민 D 및/또는 관련 약물 치료제로 보충된 식료품, 음료 및 음료 농축물을 제공하는 것이다.

상기 목적 및 기타 목적들은 다음과 같은 상세한 설명으로 부터 쉽게 알 수 있다.

[발명의 개요]

보충제는 시트르산과 말산의 혼합물의 특정 칼슘 염을 사용한다. 혼합되는 약물 및/또는 비타민 치료제로는 비타민 D, 디드로넬(디포스포네이트) 및 칼시토닌이 포함된다. 무기물 보충제는 아연, 구리 및 망간을 포함한다. 에스트로겐을 이들중 어느 치료제와도 함께 사용할 수 있다.

본 발명은 인간 또는 다른 동물들 대상에서 골을 형성시키기 위한 방법으로서, 상기 대상에게 안전 유효량의 비타민, D, 디드로넬, 에스트로겐 및/또는 칼시토닌을 칼슘 시트레이트 말레이트, 및 구리, 아연 및 망간 염과 함께 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 칼슘 시트레이트 말레이트는 시트레이트 대 말레이트의 몰 비가 약 1:0.16 내지 약 1:13.5 인 칼슘염의 착화합물 또는 혼합물을 포함한다. 이들 무기물과 약물의 혼합물은 약학적으로 허용되는 담체와 부형제를 함유한 경구 투여형으로 투여하는 것이 바람직하다.

본 명세서의 모든 비, 비율 및 퍼센트는 달리 명시하지 않는 한 중량기준이다. 무기물의 모든 중량은 달리 언급하지 않는 한 원소의 중량을 기준으로 한다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 안정한 무기물/비타민 및/또는 약물 보충제 및 드라이 음료 혼합물을 비롯한 보충된 식품과 음료, 및 골을 강화하는 방법에 관한 것이다.

본 명세서에 사용된 바와같이, "포함하는"이란 용어는 각종 성분들이 본 발명의 무기물 보충제, 식품 및 음료에 함께 사용할 수 있음을 뜻한다. 따라서, "필수적으로 이루어진"이란 용어 및 "이루어진"이란 용어는 "포함하는"이란 용어에 포함된다.

본 명세서의 "영양의"또는 "영양학적-보충량"이란 본 발명을 수행시 사용되는 무기물 및 비타민 공급원이 영양공급량의 미량 무기물, 칼슘 및 비타민 D 를 제공함을 뜻한다. 이는 규정식중에 포함되는 양을 보충하거나 추가하는 것이다. 이러한 보충량은 칼슘, 구리, 망간, 아연 및 비타민 D의 일일 영양섭취 권장량(RDA) 25% 이상을 포함한다. 바람직하게는 RDA 의 50% 이상을 제공할 것이다. 비타민 및 무기물에 대한 RDA 는 미합중국에서 정의한 바와같다[내쇼날 아카데미 오브 사이언스-내쇼날 리서치 카운실(National Academy of Sciences-National Research Council), 일일 영양 섭취 권장량의 식품 및 영양부 참조].

따라서, 상기 방법에 사용될 특정 화합물 및 조성물들은 약학적으로 허용가능해야 한다. 본 명세서에 사용된 바와같은, "약학적으로 허용가능한" 성분은 합당한 잇점/위험 비율에 상응하는 해로운 부작용(예를들면, 독성, 자극성 및 알레르기 반응)없이 인간 및/또는 동물들에게 사용하기에 적합한 성분이다. 또한, 본 명세서에 사용된 바와같은, "안전 유효량"이란 본 발명의 방법에 사용할때 합당한 잇점/위험 비율에 상응하는 해로운 부작용(예를들면, 독성, 자극성 또는 알레르기 반응)없이 목적하는 치료 반응을 수행하기에 충분한 성분의 양을 지칭한다. 특정 "안전 유효량"은 치료받는 특정질환, 환자의 신체적 조건, 치료기간, 병행하는 치료의 특성(병행할 경우) 및 사용한 특정 제형과 같은 요인에 따라 달라질 것임이 명백하다.

본 명세서에 사용된 바와같은 "풍미제"란 용어는 과일 및 식물성 풍미제를 둘다 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와같이 "감미제"란 용어는 당, 예를 들면 글루코즈, 슈크로즈 및 프럭토즈를 포함한다. 또한 당으로는 프럭토즈 고함유 옥수수 시럽 고형물, 전화당, 솔비톨을 비롯한 당알콜 및 이들의 혼합물을 포함한다. 인공 감미제도 감미제란 용어에 포함된다.

본 명세서에 사용된 바와같은, "미량의 무기물"이란 용어는 구리, 망간 및 아연을 뜻한다. 상기 무기물은 영양에 중요한 역할을 하지만, 음식물중에는 단지 소량 또는 미량으로 필요하다. 상기 세가지 무기물 모두는 동물 및 인간의 골 발달에 필수적인 중요한 효소 보조인자이다. 본 명세서에서 미량의 무기물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 투여한다.

본 명세서의 바람직한 무기물 염의 제제에 사용되는 "카복실레이트 대응이온"은 섭취할 수 있는 임의의 카복실레이트종일 수 있다. 그러나, 풍미도에 대한 판단을 다소 해야 한다. 예를 들면, 시트레이트, 말레이트 및 아스코르베이트는 특히 과일즙 음료에서 향이 매우 허용가능한 것으로 판단되는 섭취가능한 착화합물을 발생시킨다. 타르타르산은 락트산과 마찬가지로 특히 포도즙 음료에 허용된다. 장쇄 지방산은 고형 무기물 보충제에 사용될 수 있지만, 향 및 수용해도에 영향을 미칠 수 있다. 필수적으로 모든 목적을 위해, 다른 것들을 선택할 수도 있지만, 배합자의 목적에 따라 말레이트(바람직함), 글루코네이트, 시트레이트 및 아스코르베이트 잔기가 만족스럽다.

또한, 미량의 무기물에 대한 대응이온은 포스페이트, 클로라이드, 설페이트, 니트레이트등일 수 있다. 그러나, 이러한 무기 대응이온은 바람직하지 못하게 특히 음료중에서 칼슘 이온과 상호 작용할 수 있다. 고농도에서, 상기 대응이온, 특히 클로라이드 및 설페이트는 이들을 함유하는 보충제, 식품 또는 음료에 대해 바람직하지 못한 풍미를 가질 수 있다. 따라서, 상기 지적한 카복실레이트 대응이온이 본 명세서에서는 바람직하다.

[칼시토닌]

칼시토닌은 고등 포유동물에서 티로이드 C 세포에 의해 생성된 32 아미노산 단백질이다. 상기 칼시토닌은 골 재흡수에 대한 PTH 및 기타 체액물질의 자극 효과를 차단하는 것으로 알려져 있다. 칼시토닌 치료제는 골다공증 환자에서 골 손실율을 감소시킨다. 칼시토닌은 또한 골격의 파제트(Paget's) 질병을 치료하는데 사용되며 에탄 디하이드록시 디포스포네이트와 함께 사용된다. 본 명세서에 사용된 바와같은 칼시토닌이란 용어는 천연 또는 합성 티로칼시토닌을 포함한다.

[비타민 D]

비타민 D 는 비타민 D, 콜레칼시페롤(D₃), 에르고칼시페롤(D₂) 및 그의 생물학적 활성 대사산물 및 전구체(예를들면, 1 α,25-(OH)₂비타민 D; 25 OH 비타민 D, 그의 생물학적 전구체; 및 1α 하이드록시 비타민 D 및 디하이드록시 화합물의 유사물)를 포함한다. 이러한 물질들은 칼슘의 장내 흡수를 촉진하고, 골 밀도에 작용하여 혈장 칼슘 조절에 기여하고, 신장에 의한 칼슘의 재흡수를 촉진한다.

[디드로넬]

디드로넬은 1-하이드록시에틸리덴 디포스폰산(EHDP 또는 에디트로네이트)의 이나트륨 염이다. 디드로넬, 및 기타 관련 디포스포네이트 및 아미노 디포스포네이트는 본원에서 "디포스포네이트"로서 총칭된다.

디드로넬 및 디포스포네이트는 주로 골에 작용한다. 이들은 수산화인회석 결정 및 그의 무정형 전구체를 인산 칼슘 표면에 화학흡착시킴으로써 이들의 형성, 성장 및 용해를 억제한다. 일반적으로, 이들은 파라티로이드 호르몬 또는 칼슘의 농도에 불리한 영향을 미치지 않는다.

아민-작용성 화합물의 약학적으로 허용되는 염인 골-활성 약물로는 아민-작용성 디포스포네이트 약물 화합물 및 포스포노알킬 포스피네이트 약물 화합물(이들의 약물전구체 에스테르를 포함하여)의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다. 상기 화합물은 예를들면 하기 문헌들에 개시되어 있으며, 이들 문헌들은 모두 본원에 그대로 참고로 인용된다: 1972년 8월 8일 프랜시스(Francis)에게 허여된 미합중국 특허제 3,683,080 호; 1981년 12월 8일 제리(Jary), 리하코바(Rihakova) 및 조바코바(Zobacova)에게 허여된 제 4,304,734 호; 1987년 8월 18일 베네딕트(Benedict) 및 존슨(Johnson)에게 허여된 4,687,768 호; 1987년 12월 8일 스탈(Stahl) 및 슈미츠(Schmitz)에게 허여된 제 4,711,880 호; 및 1988년 1월 12일 보시즈(Bosies) 및 갈(Gall)에게 허여된 제 4,719,203 호; 1985년 12월 13일 출원된 베네딕트(Benedict) 및 퍼킨스(Perkins)의 동시 계류중인 미국 특허원 제 808,584 호(1987년 7월 29일 EP 0,230,068 로서 공개됨); 1986년 12월 19일 출원된 이베티노(Ebetino), 버킹햄(Buckingham) 및 맥오스커(McOsker)의 특허원 제 945,069 호(1988년 7월 6일 EP 0,273,514 로서 공개됨); 1986년 12월 19일 출원된 이베티노(Ebetino) 및 베네딕트(Benedict)의 특허원 제 945,068 호(1988년 7월 13일 EP 0,274,158 로서 공개됨); 및 1987년 7월 6일 출원된 이베티노의 특허원 제 069,666 호(1989년 1월 11일 EP 0,298,553 으로서 공개됨); 및 1979년 5월 2일 공개된 블럼(Blum), 헴펠(Hempel) 및 웜즈(Worms)의 유럽 특허원 제 0,001,584 호; 1981년 4월 11일 공개된 유럽 특허원 제 0,039,033 호; 1986년 7월 2일 공개된 베네딕트와 퍼킨스의 유럽 특허원 제 0,186,405 호; 및 1987년 10월 28일 공개된 오쿠(Oku), 토도(Todo), 카사하라(Kasahara), 나카무라(Nakamura), 카야키리(Kayakiri) 및 하시모토(Hashimoto)의 유럽 특허원 제 0,243,173 호. 본 발명의 조성물에 보다 바람직한 골-활성 약물은 하기 화합물 또는 그의 에스테르의 약학적으로 허용된느 염을 포함한다:

6-아미노-1-하이드록시-헥산-1,1-디포스폰산, 4-아미노-1-하이드록시-부탄-1,1-디포스폰산, N,N-디메틸-4-아미노-1-하이드록시-부탄-1,1-디포스폰산, N,N-디에틸-4-아미노-1-하이드록시-부탄-1,1-디포스폰산, 3-아미노-1-하이드록시-프로판-1,1-디포스폰산, N,N-디메틸-3-아미노-1-하이드록시-프로판-1,1-디포스폰산; N,N-디에틸-3-아미노-1-하이드록시-프로판-1,1-디포스폰산, 6-아미노헥산-1,1-디포스폰산, 페닐아미노메탄 디포스폰산, N,N-디메틸아미노에탄 디포스폰산, N-(2-하이드록시에틸)-아미노메탄 디포스폰산, N-아세틸아미노메탄 디포스폰산, 3-(2-아세틸아미노사이클로헥실)-1-하이드록시프로판-1,1-디포스폰산, 2-(2-아미노메틸사이클로헥실)-1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산, 시스-3-(2-아미노사이클로헥실)-1-하이드록시프로판-1,1-디포스폰산, 3-(1-아미노사이클로헥실)-1-하이드록시프로판-1,1-디포스폰산, 3-(2-아미노사이클로헥실)-1-하이드록시프로판-1,1-디포스폰산, 3-(2-아미노사이클로펜틸)-1-하이드록시프로판-1,1-디포스폰산, 1-아미노인단-2,2-디포스폰산, 4-(아미노메틸)-인단-2,2-디포스폰산, 1-(아미노메틸)-디하이드로-2-피리딘-6,6-디포스폰산, 4-아미노헥사하이드로인단-2,2-디스폰산, 4-(아미노메틸)-헥사하이드로인단-2,2-디포스폰산, 옥타하이드로-1-피리딘-5,5-디포스폰산; 옥타하이드로-2-피리딘-5,5-디포스폰산; 옥타하이드로-1-피리딘-6,6-디포스폰산; 옥타하이드로-2-피리딘-6,6-디포스폰산; 옥타하이드로-1-피리딘-7,7-디포스폰산; 옥타하이드로-2-피리딘-7,7-디포스폰산; 2-메틸-옥타하이드로-1-피리딘-5,5-디포스폰산; 1,3-디에틸-옥타하이드로-2-피리딘-5,5-디포스폰산; 7-하이드록시-옥타하이드로-1-피리딘-6,6-디포스폰산; 4-메톡시-옥타하이드로-2-피리딘-6,6-디포스폰산; 5-비닐-옥타하이드로-1-피리딘-7,7-디포스폰산; 1-(디메틸아미노)-옥타하이드로-2-피리딘-7,7-디포스폰산; N-아세틸-옥타하이드로-2-피리딘-6,6-디포스폰산; N-벤질-옥타하이드로-1-피리딘-5,5-디포스폰산; N-(p-메톡시페닐)-옥타하이드로-2-피리딘-7,7-디포스폰산; 2-(3,4-디클로로페닐)-옥타하이드로-1-피리딘-7,7-디포스폰산; 2-(p-디메틸아미노페닐)-옥타하이드로-1-피리딘-7,7-디포스폰산; 4-클로로-옥타하이드로-1-피리딘-6,6-디포스폰산; 4-아미노-옥타하이드로-1-피리딘-6,6-디포스폰산; 7-카복시-옥타하이드로-1-피리딘-6,6-디포스폰산; 5-카복시(메틸 에스테르)-옥타하이드로-1-피리딘-6,6-디포스폰산; 4-하이드록시-옥타하이드로-2-피리딘-6,6-디포스폰산, 프로파노에이트 에스테르; 4-(N,N-디메틸아미노)-옥타하이드로-1-피리딘-6,6-디포스폰산; 5-(N-아세트아미도)-옥타하이드로-1-피리딘-7,7-디포스폰산; 7-(에틸케톤)-옥타하이드로-2-피리딘-5,5-디포스폰산; 및 4-니트로-옥타하이드로-1-피리딘-6,6-디포스폰산; (2'-피페리디닐)-메탄 디포스폰산; (3'-피페리디닐)-메탄 디포스폰산; (4'-피페리디닐)-메탄 디포스폰산; 2-(2' -피페리디닐)-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(3'-피페리디닐)-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(4'-피레리디닐)-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(2' -피페리디닐)-1-하이드록시-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(3'-피페리디닐)-1-하이드록시-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(4'-피페리디닐)-1-하이드록시-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(2'-(3'-메틸)-피페리디닐)-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(2'-(5'-메틸)-피페리디닐)-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(2'-(3'-메틸)-피페리디닐)-1-하이드록시-에탄-1,1-디포스폰산; 3-(2'-피페리디닐)-프로판-1,1-디포스폰산; 3-(3'피페리디닐)-프로판-1,1-디포스폰산; 3-(4'-피페리디닐)-프로판-1,1-디포스폰산; 3-(2'-피페리디닐)-1-하이드록시-프로판-1,1-디포스폰산; 3-(3'-피페리디닐)-1-하이드록시-프로판-1,1-디포스폰산; 3-(4'-피페리디닐)-1-하이드록시-프로판-1,1-디포스폰산; 3-(2'-피페리디닐)-프로판-2,2-디포스폰산; 3-(3'-피페리디닐)-프로판-2,2-디포스폰산; 3-(4'-피페리디닐)-프로판-2,2-디포스폰산; 2-(2'-(N-메틸)-피페리디닐)-1-하이드록시-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(2'-피페리디닐)-1-아미노-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(3'-피페리디닐)-1-아미노-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(4'-피페리디닐)-1-아미노-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(2'-(3'-메틸)-피페리디닐)-1-아미노-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(2'-피페리디닐)-1-하이드록시-프로판-1,1-디포스폰산; 3-(2'-피페리디닐)-프로피온산-2,2-디포스폰산; 2-(2'-피페리디닐)-1-(N-메틸)아미노-에탄-1,1-디포스폰산; 4-(2'-피페리디닐)-1-하이드록시-부탄-1,1-디포스폰산; 2-(2'-(5'-아미노)-피페리디닐)-1-하이드록시-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(2'-(3'-에틸)-피페리디닐)-1-하이드록시-에 탄-1,1-디포스폰산; 2-(2'-(3'-카복시)-피페리디닐)-1-하이드록시-에탄-1,1-디포스폰산; (2-(2'-5'-카복시)-피페리디닐)-1-하이드록시-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(2'-(1',4'-디아지닐))-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(2'-(1',4'-디아지닐))-1-하이드록시-에탄-1,1-디포스몬산; 2-(2'-(1',3'-디아지닐))-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(3'-(1',2'-디아지닐)-에탄-1,1-디포스폰산; N-(2'-피페리디닐리덴)-아미노-메탄 디포스폰산; N-(3'-피페리디닐)-아미노-메탄 디포스폰산; N-(4'-피페리디닐)-아미노-메탄 디포스폰산; N-(2'-(3'-메틸)-피페리디닐리덴))-아미노-메탄 디포스폰산; N-(2'-(5'-메틸)-피페리디닐리덴)-아미노-메탄 디포스폰산; 2-(N-(2'-피페리디닐리덴)-아미노))-에탄-1,1-디포스폰산; 1-(N-(2'-피페리디닐리덴)-아미노)-에탄-1,1-디포스폰산; N-(2'-(1', 3'-디아지닐리덴))-아미노메탄 디포스폰산; N-(2'-(1'-4'-디아지닐리덴)-아미노메탄 디포스폰산; N-(2'-(1',3',5'-트리아지닐리덴))-아미노메탄 디포스폰산; N-(4'-(1',2'-디아지닐)-아미노메탄 디포스폰산; O-(3'-피페리디닐)-옥사메탄 디포스폰산; O-(4'-피페리디닐)-옥사메탄 디포스폰산; 2-(O-(3'-피페리디닐)-옥사)-에탄-1,1-디포스폰산; 1-(O-(3'-피페리디닐)-옥사)-에탄-1,1-디포스폰산; O-(4'-(1', 2'-디아지닐))-옥사메탄 디포스폰산; S-(3'-피페리디닐)-티오메탄 디포스폰산; S-(4'-피페리디닐)-티오메탄 디포스폰산; 2-(S-(3'-피페리디닐)-티오)-에탄-1,1-디포스폰산; 1-(S-(3'-피페리디닐)-티오)-에탄-1,1-디포스폰산; S-(4'-(1',2'-디아지닐))-티오메탄 디포스폰산; N-(2-피리딜)-아미노메탄 디포스폰산; N-(2-(5-아미노)-피리딜)-아미노메탄 디포스폰산; N-(2-(5-클로로)-피리딜)-아미노메탄 디포스폰산; N-(2-(5-니트로)-피리딜)-아미노메탄 디포스폰산; N-(2-(3,5-디클로로)-피리딜)-아미노메탄 디포스폰산; N-(4-피리딜)-N-에틸-아미노메탄 디포스폰산; N-(2-(3-피콜릴))-아미노메탄 디포스폰산; N-(2-(4-피콜릴))-아미노메탄 디포스폰산; N-(2-(5-피콜릴))-아미노메탄 디포스폰산; N-(2-(6-피콜릴))-아미노메탄 디포스폰산; N-(2-(3,4-루티딘))-아미노메탄 디포스폰산; N-(2-(4,6-루티딘)-아미노메탄 디포스폰산; N-(2-피리미딜)-아미노메탄 디포스폰산; N-(4-(2,6-디메틸)-피리미닐)-아미노메탄 디포스폰산; N-(2-(4,6-디하이드록시)-피리미딜)-아미노메탄 디포스폰산; N-(2-(5-메톡시)-피리딜)-아미노메탄 디포스폰산; N-(2-피리딜)-2-아미노메탄-1,1-디포스폰산; N-(2-(3-피콜릴))-2-아미노메탄-1,1-디포스폰산; N-(3-피리딜)-2-아미노-1-클로로에탄-1,1-디포스폰산; N-(3-피리딜)-2-아미노-1-클로로에탄-1,1-디포스폰산; N-(2-(4-피콜릴))-2-아미노-1-하이드록시-에탄-1,1-디포스폰산; (3-피리딜)-아미노메탄 디포스폰산; 2-(2-피리딜)-1-아미노-에탄-1,1-디포스폰산; O-(4-피리딜)-1-아미노-2-옥사-에탄-1,1-디포스폰산; N-(페닐)티오카바모일메탄 디포스폰산; N-(4-클로로페닐)카바 모일메탄 디포스폰산; N-(4-클로로페닐)티오카바모일메탄 디포스폰산; N-(2-벤조일[b]티에닐)티오카바모일메탄 디포스폰산); N-(4-트리플루오로메틸페닐)티오카바모일 메탄 디포스폰산; N-(3-트리플루오로메틸페닐)티오카바모일메탄 디포스폰산; N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)티오카바모일메탄 디포스폰산; (4-클로로페닐)설포닐아미노메탄 디포스폰산; 및 N-(3-메실아미노페닐)티오카바모일메탄 디포스폰산. 본 발명 조성물에 보다 더 바람직한 골-활성 약물 화합물로는 하기 화합물 또는 그의 에스테르의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다: 6-아미노-1-하이드록시-헥산-1,1-디포스폰산, 3-아미노-1-하이드록시-프로판-1,1-디포스폰산, 옥타하이드로-1-피리딘-6,6-디포스폰산, 2-(2'-피페리디닐)-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(3'-피페리디닐)-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(2'-피페리디닐)-1-하이드록시-에탄-1,1-디포스폰산; 2-(3'-피페리디닐)-1-하이드록시-에탄-1,1-디폭스폰산; N-(2'-(3'-메틸)-피페리디닐리덴)-아미노-메탄디포스폰산; N-(2'-(1', 3'-디아지닐리덴)-아미노메탄 디포스폰산; 및 N-(2-(3-메틸피페리디닐리덴))-아미노메탄-1,1-디포스폰산. 본 발명 조성물에 사용하기 위한 다른 바람직한 골 활성 약물 화합물로는 상기 디포스폰산 화합물과 유사한 포스포노메틸포스핀상 화합물이 포함된다.

본원에 사용한 바와같은, "아민-작용성 화합물의 약학적으로 허용되는 염"은 화합물의 염기 형태에 유사한 약리 활성(효과 및 안전성)을 갖는 화합물을 부가시킨염을 의미한다. 상기 화합물의 부가염은 화합물의 염기형태와 실질적으로 동일한 약리 활성을 갖는 것이 바람직하다. 화합물의 부가염은 염기 형태의 아민-작용성약물 화합물을 적절한 산과 결합시켜 생성시킬 수 있다. 아민-작용성 약물 화합물의 염기 형태와 약학적으로 허용되는 부가염을 형성하는 것으로 알려진 산으로는 다음이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 글루콘산, 인산, 질산, 황산, 메탄 설폰산, 에탄 설폰산 및 2-나프탈렌 설폰산.

[에스트로겐]

에스트로겐 치료법은 상기 섭생법 중 어느 것과도 함께 사용할 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 약 0.3 내지 약 6mg 의 에스트로겐을 칼슘, 미량 무기물 및 비타민 D, 칼시토닌 또는 에디트로네이트(또는 디포스포네이트)와 함께 투여함을 포함한다. 바람직하게는 매일 약 0.625 내지 약 1.25mg 의 에스트로겐을 섭취한다. 임의의 실행가능한 에스트로겐 호르몬 대체법을 사용할 수 있다.

[칼슘 미량 무기물 성분]

본 명세서에 개시된 유형의 보충제에 있어서, 무기물에 대한 영양학적 보충량은 일반적으로 완성된 보충제 단위 분량당 RDA 50% 이상, 바람직하게는 RDA 80 내지 100%, 가장 바람직하게는 100%를 포함할 것이다. 물론, 임의의 무기물의 바람직한 일일 섭취량은 사용자에 따라 다를수도 있는 것으로 인지되어 잇다.

일반적으로, RDA(칼슘)는 연령별로 6kg(체중)의 유아에 대해서는 360mg 에서부터 54 내지 58kg 의 여성에 대해서는 800mg 의 범위로 변화한다. 더우기, 침전 및/또는 관능 문제를 야기하지 않고 칼슘의 RDA 20 내지 30%(한컵 기준)이상으로 음료를 보충하는 것은 곤란할 수 있다. 그러나, 이러한 보충량은 우유의 칼슘치와 동일하므로 허용가능하다.

아연에 대한 일일 영양섭취 권장량은 남성의 경우에는 일일 15mg 이고, 여성의 경우에는 일일 12mg 이다. 망간 및 구리에 대한 특정 RDA 는 없다. 망간 및 구리의 경우, 안전하고 적당한 섭취량 범위는 2 내지 5mg으로 설정되어 있으며 일일 섭취량 범위는 1.5mg 내지 3mg 이다.

임의의 미량 무기물의 가용성 염을 사용할 수 있으며, 예를들면 염화 아연, 황산 아연, 황산 망간, 글루콘산 망간, 황산구리 및 글루콘산 구리가 유용하다. 상기 무기물을 영양학적 보충량으로 사용한다. 그러나, 사용된 특정 염 및 양은 기타 보충성분과의 상호작용에 따라 다를 것이다.

미량의 무기물 염을 제조하는데 유용한 무기 음이온은 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트 및 카보네이트이다. 유기 음이온으로는 카복실레이트 음이온, 예를들면 시트레이트, 말레이트 타르타레이트, 아세테이트 및 글리 코네이트가 포함된다.

이러한 보충에 있어 칼슘염들이 위내에서 용해되는 것이 필수적이다. 이러한 가용화는 칼슘을 더욱 용이하게 생체이용가능하게 만든다. 미량의 무기물이 위 및/또는 장에 용해되어 흡수되는 것도 마찬가지로 중요하다. 따라서, 칼슘 및 무기물 염의 선택은 산성(위의 pH) 용액 또는 염기성(장의 pH) 용액중에서 염들의 상호 작용에 따라 달라진다.

또한 용해도는 상기 보충제를 함유한 식품 및 음료의 제조에 중요한 역할을 한다.

[칼슘 시트레이트 말레이트 조성물]

본 발명의 방법은 칼슘염의 혼합물을 투여함을 포함하며, 본원의 "칼슘 시트레이트 말레이트"는 시트르산 및 말산의 칼슘염을 포함한다. 칼슘 시트레이트 말레이트는 칼슘 시트레이트와 칼슘 말레이트의 혼합물, 시트레이트 및 말레이트 리간드를 함유한 칼슘 착화합물, 시트르산 및 말산과 칼슘 염과의 혼합물 또는 이들의 조합으로 이루어질 수 있다. 시트르산 및 말산과 칼슘염과의 혼합물은 동일 반응계내에서 칼슘 시트레이트 말레이트 음료를 형성하는데 이용할 수 있다. 칼슘 시트레이트 말레이트 혼합물은 탄산 칼슘, 수산화 칼슘 또는 기타 적합한 공급원을 시트르산과 말산의 혼합물에 가하여 제조하는 것이 바람직하다.

시트레이트:말레이트의 몰비는 약 1:0.16 내지 약 1:13.5, 바람직하게는 약 1:0.5 내지 약 1:4.5, 보다 바람직하게는 약 1:0.75 내지 약 1:3 이다. 칼슘의 총 몰수: 시트레이트의 총 몰수: 말레이트의 총 몰수의 비는 약 2:1:1 내지 약 8:2:1이거나 약 4:2:3 내지 약 6:3:4 인 것이 바람직하다. 칼슘 시트레이트 말레이트는 시트레이트 및 말레이트 이외에 기타 산성 음이온을 함유한다. 이러한 음이온으로는 칼슘원에 따라 예를들면, 카보네이트, 하이드록사이드, 포스페이트 및 이들의 혼합물이 포함될 수 있다.

바람직하게는, 칼슘 시트레이트 말레이트는 중성이고, 오로지 시트레이트 및 말레이트 음이온만을 포함한다. 따라서, 바람직하게는 칼슘의 당량(2×칼슘의 몰수)은 시트레이트의 당량(3×시트레이트의 몰수)과 말레이트의 당량(2×말레이트의 몰수)의 합계와 거의 같다. 바람직한 칼슘 시트레이트 말레이트는 약 6:2:3 및 4:2:3 의 칼슘:시트레이트:말레이트 몰 조성을 갖는다.

본 발명의 방법에 사용되는 칼슘 시트레이트 말레이트는 고체 또는 액체 형태로 제공될 수 있다. 예를들면, 고체 형태로 사용하기 위한 칼슘 시트레이트 말레이트는 먼저 물 중에 바람직한 몰비의 시트르산과 말산을 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서 탄산 칼슘을 상기 용액에 칼슘 대 시트레이트 대 말레이트의 몰비가 바람직한 양으로 첨가할 수 있다. 이산화탄소가 방출될 것이다. 이어서, 상기 용액을 건조(100℃ 이하의 온도에서 냉동 건조 또는 오븐 건조)시켜 칼슘 시트레이트 말레이트를 수득한다. 칼슘 시트레이트 말레이트를 제조하는 방법은 하기 문헌에 기재되어 있다: 1981년 8월 5일 공개된 가와이(Kawai)의 일본국 특허출원 소화제 56-97248 호, 1990년 6월 14일자로 출원도니 동시계류중인 폭스(Fox)등의 미합중국 특허출원 제 07/537,313 호(1991년 12월 26일 WO 91-19692 로서 공개됨), 및 헥커트(Heckert)에게 허여된 미합중국 특허 제 4,722,847 호(1988).

탄산 칼슘을 칼슘원으로서 사용할 수 있다. 다른 칼슘원으로는 산화 칼슘 및 수산화 칼슘을 들 수 있다. 염화 칼슘, 인산 칼슘 및 황산 칼슘도 본 발명에 사용하기에 적합하지만, 이들은 칼슘 시트레이트 말레이트를 함유하는 음료 및 수용액의 풍미에 나쁜 영향을 줄 수 있는 산 용액을 형성할 수 있다.

산화 칼슘 또는 수산화 칼슘을 시트르산 및 말산과 혼합하는 동안 고형물이 형성된다. 이러한 물질들을 사용할 경우, 모든 칼슘이 용해되는 것이 보일 때까지 용액을 혼합할 필요가 있다. 칼슘 시트레이트 말레이트 리간드는 그의 용해도를 초과할 경우 침전된다.

바람직한 제조방법은 용액으로부터 준안정한 칼슘 시트레이트 말레이트를 신속하고 효과적으로 형성시키는 고도로 농축된 칼슘 시트레이트 말레이트 용액을 제조하는 것이다. 20 내지 75%의 농도가 바람직하다. 바람직하게는 이 농도는 40 내지 65% 이다.

반응 온도는 주위온도(20℃) 또는 그 이상일 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 30 내지 80℃이고, 가장 바람직하게는 40 내지 60℃이다.

[풍미제 성분]

본 발명의 풍미제 성분은 과일 풍미제, 식물성 풍미제 및 이들의 혼합물중에서 선택된 풍미제를 함유한다. "과일 풍미제"란 용어는 종자식물, 특히 종자와 함께 달콤한 과육을 갖는 종자 식물중 식용성 재생 부분으로부터 유도된 풍미제를 지칭한다. 또한, "과일 풍미제"란 용어에는 천연 공급원으로부터 유도된 과일 풍미제를 모방하도록 합성 제조된 풍미제가 포함된다.

"식물성 풍미제"란 용어는 과일이외의 식물들의 부분으로 부터 유도된 풍미제, 예를들면 콩, 견과류, 나무껍질, 뿌리 및 잎으로 부터 유도된 풍미제를 지칭한다. 또한, 천연 공급원으로부터 유도된 식물성 풍미제를 모방하도록 합성 제조된 풍미제는 "식물성 풍미제"란 용어 내에 포함된다. 이러한 풍미제의 실례는 코코아, 쵸컬릿, 바닐라, 커피, 콜라, 차등을 포함한다. 식물성 풍미제는 정유 및 추출물과 같은 천연 공급원으로 부터 유도하거나 또는 합성 제조할 수 있다.

본 발명의 보충제와 음식물 혼합물에 풍미특성을 부여("풍미 증진")하기에 효과적인 풍미제 성분의 특정양은 선택된 풍미제(들), 목적하는 풍미 효과 및 풍미제 성분의 형태에 따라 다를 수 있다. 풍미제 성분은 음료 조성물의 적어도 0.05 중량%, 바람직하게는 0.05% 내지 약 10% 를 차지할 수 있다. 식품, 음료 또는 보충제에 첨가된 풍미제 양은 당해 분야 전문가와 기술내에 속하며 목적하는 풍미 강도에 따라 달라진다.

쵸컬릿 또는 코코아의 경우에는, 첨가한 풍미제의 양은 약 0.05 내지 약 20% 이다. 인공 또는 합성 쵸컬릿 풍미제의 농도는 코코아의 풍미제 농도보다 더 낮게 사용한다.

음료들은 과일 또는 기타 식물성 풍미제, 예를들면, 바닐라, 딸기, 체리, 파인애플, 바나나 및 이들의 혼합물로 풍미시킬 수 있다.

칼슘, 시트르산 및 말산은 미량 무기물 및 비타민 D 와 함께 100% 과일 즙 또는 희석된 과일 즙에 첨가할 수 있다. 즙중에 존재하는 당은 유용한 감미제이고 즙은 풍미제 성분일 수 있다. 이러한 음료는 5 내지 100% 의 즙을 함유할 수 있다. 희석된 즙 음료는 바람직하게는 10 내지 40% 의 즙을 함유한다. 100% 즙제품 또는 희석된 제품에 바람직한 즙은 오렌지, 크랜베리(cranberry), 사과, 배, 포도, 라즈베리(raspberry), 레몬, 그레이프프루트(grapefruit), 파인애플, 바나나, 블랙리, 블루베리 및 패숀프루트(passionfruit) 즙 및 그들의 혼합물이다.

[감미제 성분]

대개, 감미제 성분은 단당류 또는 이당류이다. 이들은 슈크로즈, 프럭토즈, 덱스트로즈, 말토즈 및 락토즈를 포함한다. 단맛이 적은 것을 원하는 경우에는 다른 탄수화물을 사용할 수 있다. 상기 당의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명의 당 이외에 다른 천연 또는 인공 감미제를 함유할 수 있다. 기타 적합한 감미제로는 사카린, 사이클라메이트, 아세토설팜, L-아스파틸-L-페닐알라닌 저급 알킬 에스테르 감미제(예: 아스파탐), 1983년 10월 23일자로 브레난(Brennan)등에게 허여된 미합중국 특허 제 4,411,925 호에 개시된 L-아스파틸-D-알라닌 아미드, 1983년 8월 16일자로 브레난등에게 허여된 미합중국 특허 제 4,399,163 호에 개시된 L-아스파틸-D-세린 아미드, 1982년 12월 21일자로 브랜드(Brand)에게 허여된 미합중국 특허 제 4,338,346 호에 개시된 L-아스파틸-L-1-하이드록시메틸-알칸아미드 감미제, 1983년 12월 27일자로 리지(Rizzi)에게 허여된 미합중국 특허 제 4,434,029호에 개시된 L-아스파틸-1-하이드록시에틸 알칼아미드 감미제, 1986년 1월 15일자로 공개된 제이.엠. 자누스(J.M. Janusz)의 유럽 특허출원 제 168,112 호에 개시된 L-아스파틸-D-페닐글리신 에스테르 및 아미드 감미제등이 포함된다. 특히 바람직한 감미제는 아스파탐이다.

본 발명의 식품, 음료, 혼합물 또는 보충제에 효과적인 감미제의 양은 특히 사용된 감미제와 목적하는 당도에 따라 변한다. 무열량 감미제의 경우, 상기 양은 특정 감미제의 당도에 따라 변한다. 당(즉, 슈크로즈)의 경우에는, 상기 양은 10 내지 85 중량%(전형적으로 55 내지 70중량%) 범위일 수 있다. 당의 양을 측정할때, 풍미제 성분에 존재하는 임의의 당 또는 기타 감미제도 포함된다. 또한, 아스파탐 및 당(예: 옥수수 시럽 고형물), 또는 당알콜과 같은 무열량 감미제를 함유한지-열량 감미제 혼합물도 음료 혼합물에 사용할 수 있다. 일반적으로, 감미제의 양은 약 0.5% 내지 약 85% 범위일 것이다.

[기타 성분]

기타 소수의 성분들이 종종 보충제, 식품 및 음료에 포함된다. 이러한 성분들은 벤조산 및 이들의 염, 이산화 황, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시 톨루엔 등과 같은 방부제를 포함한다. 또한 전형적으로 천연 공급원 또는 합성된 것으로부터 유도된 색소도 포함한다.

염, 예를들면 염화나트륨 및 기타 풍미증진제를 사용하여 식품, 음료 또는 보충제의 풍미를 개선할 수 있다.

유화제도 또한 포함될 수 있다. 임의의 식품용 유화제를 사용할 수 있다. 레시틴이 바람직한 유화제이다. 기타 식용 유화제는 장쇄 지방산의 모노-및 디글리세라이드, 바람직하게는 포화지방산 및 가장 바람직하게는 스테아르산 및 팔미트산의 모노-및 디글리세라이드를 포함한다. 또한 프로필렌 글리콜 에스테르도 음료 혼합물에 유용하다.

지방 또는 오일을 보충제 또는 식품에 첨가하여 더욱 맛좋게 만들 수 있다.

[pH 및 기타 음료 성분]

본 발명의 음료 및 음료 농축물의 pH 는 산의 중량비, 산의 총량 및 요구되는 신맛의 정도에 따라 좌우된다. 전형적으로, pH의 범위는 2.5 내지 6.5 일 수 있다. 바람직한 탄산 음료는 3.0 내지 4.5의 pH를 갖는다.

기타 부수적인 음료 성분들이 흔히 음료 및 농축물에 포함된다. 또한, 천연 원료로부터 유도되거나 합성된 색소들이 전형적으로 포함된다. 음료에 사용되는 방부제 및 색소에 대해(본원에 참고로 인용된) 엘.에프.그린(L.F.Green)의 문헌[Developments in Soft Drinks Technology, Vol, 1(Applied Science Publishers Ltd. 1978), pp. 185-186]을 참조할 수 있다.

[음료의 제조]

본 발명의 음료 및 농축물은 표준 음료 배합기술로 제조할 수 있다. 그러나, 적절하게 변형될 경우, 탄산 음료 제조기술은 또한 비탄산 음료의 제조에도 적용할 수 있음을 인지해야 한다. 또한, 당 함유 음료의 제조방법이 하기 기술되지만, 무열량 감미제를 함유하는 식이 음료는 또한 적절하게 변형하여서도 제조할 수 있다. 음료는 과일 즙 및 묽은 과일 즙 뿐만아니라 풍미제, 감미제 및 다른 선택적인 성분들을 혼합함으로써 제조되는 드라이 음료 혼합물을 포함할 수 있다.

당으로 감미된 탄산 음료의 제조에 있어서, 30 내지 70중량% 의 물을 함유하는 음료 농축물이 일반적으로 생성된다. 이러한 음료 농축물은 전형적으로 유화되거나 수용성인 풍미제, 유화 안정화제 및 증량제를 함유하며 경우에 따라서, 필요한 색소 및 적합한 방부제를 함유한다. 농축물이 생성된 다음, 당 및 물을 첨가하여 음료 시럽을 제조한다. 이어서 음료 시럽을 적절한 양의 물과 혼합하여 완성된 음료를 제조한다. 물 대 시럽의 중량비는 약 3:1(3 x 시럽) 내지 약 5:1(5 x 시럽)이다. 탄산 음료를 제조하기 위해서, 이산화탄소를 음료 시럽과 혼합된 물에 도입시키거나 또는 마실수 있도록 희석된 음료에 도입시킴으로써 탄산화시킬 수 있다. 이러한 음료는 병 또는 캔과 같은 용기중에 밀봉시킬 수 있다. 음료의 제조 방법, 특히 탄산화 공정에 대해 더욱 상세한 설명은, 본문에 참고로 인용된 엘.에프.그린의 문헌[Developments in Soft Drinks Technology, Vol. 1, (Applied Science Publisher Ltd. 1978), pp. 102-107]을 참조한다.

음료중의 이산화탄소의 양은 사용된 특정 풍미제 시스템 및 목적하는 탄산화의 양에 따라 달라진다. 통상적으로 본 발명의 탄산음료는 1.0 내지 4.5 부피의 이산화탄소를 함유한다. 바람직한 탄산음료는 2 내지 3.5 부피의 이산화탄소를 함유한다.

칼슘원 및 산(시트르산, 말산, 인산)은 이러한 공정중의 다양한 시점에서 첨가할 수 있다. 칼슘원 및 산은 바람직하게는 상기 공정중에 동일한 시점에서 첨가하지만, 또한 다른 시점에서도 첨가할 수 있다. 일반적으로, 칼슘원 및 산은 음료 농축물 또는 음료 시럽의 제조시 포함된다. 바람직하게는 미량 무기물은 칼슘 및 산 공급원을 혼합한 다음 첨가한다. 비타민 D 는 오일 풍미제 또는 증량제 오일과 함께 첨가할 수 있다.

드라이 음료를 제조할 경우, 분말화된 칼슘 시트레이트 말레이트 분말 및 미량 무기물 염을 당 또는 인공 감미제, 비타민 D 및 풍미제와 혼합하는 것이 바람직하다. 색소 및 착색되고 피복된 당을 첨가할 수 있다. 드라이 초콜릿 우유 음료는 바람직한 드라이 음료 혼합물이다. 이들은 물 또는 우유로 희석시킬 수 있다. 우유는 추가적으로 비타민 D 및 칼슘 시트레이트를 제공한다. 초콜릿 혼합물의 전형적인 성분은 다음과 같다:

a) 0 내지 25% 의 우유 고형물, 바람직하게는 5 내지 20% 의 무지방 우유 고형물;

b) 0.05 내지 20% 의 풍미제, 바람직하게는 코코아;

c) 약 0.5 내지 약 85% 의 감미제, 바람직하게는 슈크로즈; 및

d) 약 0.6 내지 약 0.15% 의 칼슘 시트레이트 말레이트 및 약 0.60 내지 약 30㎍의 비타민 D.

[보충제의 형태]

고체 형태로는 정제, 캡슐, 과립 및 혼합산제가 포함된다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 흐름-유도제 및 용융제를 포함할 수 있다. 액체 경구 투여용량형은 수용액, 유화액, 현탁액, 비-발포 입자로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액 및 발포 입자로부터 재구성된 발포제제를 포함한다. 예를 들면, 이러한 액체 경구 투여용량형은 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 및 착색 및 풍미제를 함유할 수 있다. 바람직한 액체 투여용량형은 과일즙-함유 음료 또는 기타 음료중에 칼슘 시트레이트 말레이트 및 미량 무기물을 함유한다.

미량 무기물, 칼슘 시트레이트 말레이트, 비타민 D 및/또는 임의 약물 치료제는 하나의 정제, 액체, 식품 또는 음료중에 함께 투여하거나 또는 별도로 투여할 수 있다. 미량 무기물을 함유하는 캡슐, 칼슘 시트레이트 말레이트를 함유하는 2 차 정제 및 비타민 D 및/또는 약물 치료제를 함유하는 3차 정제는 제형화하기도 쉽고 복용하기도 쉽다. 또한 무기물 및 비타민 D 보충제도 칼슘 음료와 함께 동시에 투여할 수 있다.

본 발명의 경구 투여용량형을 제형화하는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 특정 실례는 1975년 9월 2일자로 로버트(Robert)에게 허여된 미합중국 특허 제 3,903,297 호에 기재되어 있다. 본 발명의 방법에 유용한 투여용량형을 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기 참고 문헌에 기재되어 있다: [Modern Pharmaceutics 7,9 및 10 장](뱅커 앤드 로데스(Banker ＆ Rhodes), Editors, 1979); 리베르만(Lieberman)등의 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)]; 및 안셀(Ansel)의 문헌 [Introduction to Pharmaceutical Dosage forms, 2 판 (1976)].

[골 강화 방법]

칼슘 시트레이트 말레이트, 미량 무기물, 비타민 D 및/또는 약물 치료제의 각종 경구 투여용량형을 본 발명에 이용할 수 있다. 이러한 투여용량형은 안전 유효량의 칼슘 시트레이트 말레이트, 미량무기물, 비타민 D 및/또는 약물 치료제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 바람직하게는 약학적으로 허용되는 담체는 조성물의 약 0.1 내지 약 99중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 75 중량% 의 양으로 존재한다. 단위 투여용량형(즉, 안전 의료 관행에 따라 단일 용량으로 투여하기에 적합한 양의 칼슘 시트레이트 말레이트를 함유한 투여용량형)은 약 100mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 500mg, 더욱 바람직하게는 약 200mg 내지 약 300mg 의 칼슘(원소 기준)을 함유한다. 단위 투여용량형은 0.5 내지 5mg, 바람직하게는 0.5 내지 4.0mg 의 구리(원소 기준)를 함유하고, 1 내지 8mg, 바람직하게는 2mg 내지 7mg 의 망간(원소기준)을 함유하며, 1.5 내지 30mg, 바람직하게는 7.5 내지 20mg 의 아연(원소 기준)을 함유한다.

바람직하게는, 칼슘(원소로서)은 대상개체에게 하루에 약 175mg 내지 약 2000mg 을 투여한다. 더욱 바람직하게는 하루에 약 250mg 내지 약 1500mg, 가장 바람직하게는 약 350mg 내지 약 1000mg 의 칼슘을 투여한다. 투여할 칼슘 시트레이트 말레이트의 특정량은 특히 사용된 칼슘 시트레이트 말레이트 중 칼슘의 상대 중량% 에 따라 변한다.

비타민 D의 일일 섭취 권장량은 대상개체의 연령에 따라 200 내지 400 IU의 범위이다. 본원에 사용된 보충제는 약 25 IU 내지 약 1000IU 또는 약 0.6 내지 25㎍의 단위 투여량을 갖는다.

칼시토닌의 효과량은 하루에 약 100IU 이다. 약 25IU 내지 120IU 를 칼슘 시트레이트 말레이트, 미량 무기물 및 비타민 D 와 함께 투여할 수 있다.

디포스포네이트의 효과량은 약 200mg 내지 약 1000mg 이다. 디드로넬 및 디포스포네이트의 통상적인 안전 유효량은 하루에 1mg/kg 내지 20mg/kg 이다. 하루에 5 내지 10mg/kg을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 용량은 2회 투여 단위로 아침에 1회, 저녁에 1 회 투여될 수 있다. 노화로 인한 골 손실 치료용 디드로넬 및 비스포스포네이트는 전형적으로 간헐적 주기적 방식으로 투여한다.

구체적으로, 본 발명은 인간 또는 기타 동물의 골격 순량을 증가시키기에 충분한 시간동안 안전 유효량의 칼슘 시트레이트 말레이트, 및 구리, 아연 및 망간, 및 비타민 D 및/또는 칼시토닌, 에디트로네이트 또는 에스트로겐을 상기 대상에게 투여함을 포함하는 인간 또는 동물의 골격 강화방법을 제공한다. 본 명세서에 사용된 바와같이, "골격 강화"는 치료할 대상의 순 골손실이 감소되어 골의 순량이 증가함을 지칭한다. 골 손실율의 저하 및 성장율의 증가가 동시에 일어나 골의 순밀도를 동일하게 유지시킬 수 있다. 척추, 골반, 팔 또는 다리의 장뼈 또는 전체 골격을 비롯하여 임의의 골격 부위에서 골의 질량이 증가할 수 있다. 바람직하게는 골격 순량은 약 0.1%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 1% 까지 증가한다.

골의 손실은 오랜 기간에 걸쳐 누적된다. 전형적으로, 일생동안 골 질량의 손실율은 남성의 경우는 약 35% 이고 여성은 50% 이다. 따라서, 1년에 0.5% 정도의 골격의 순증가율은 특별히 중요하지는 않지만, 이러한 속도는 10년후 보통 속도로 골 손실이 계속되는 경우 골의 질량이 5% 이상 증가된다.

"투여"는 안전 의료 관행에서 골격 강화를 효과적으로 하기 위해 이러한 방식으로 처리해야 할 대상에게 본 발명에서 사용한 비타민 D 및/또는 약물, 칼슘, 시트레이트 말레이트 및 미량 무기물을 전달하는 임의의 방법을 지칭한다.

대상개체의 골격 순량을 증가시키기에 충분한 특정시간은 각종 요인에 따라 변한다. 예를들면 이러한 요인들은 사용한 특정 무기물 제형, 투여한 무기물의 양, 대상개체의 연령 및 성별, 치료할 특정 질환, 사용한 병행 치료법(병행할 경우), 대상개체의 일반적인 신체건강(기타 질환을 포함), 개개인의 골손실의 정도 및 개개인의 영양 습관을 포함한다. 소량의 칼슘 시트레이트 말레이트, 미량 무기물, 비타민 D 및/또는 약물 치료제의 투여로도 골을 강화할 수 있지만 단기간 동안 투여하여 골의 순량이 증가함을 알 수는 없다.

노화로 인한 골 손실을 치료하는 경우, 안전 의료 관행에 따라 칼슘 시트레이트 말레이트, 미량 무기물 및 비타민 D, 및/또는 칼시토닌 또는 비스포스포네이트 또는 에스트로겐을 약 6개월이상, 바람직하게는 약 12 개월 이상동안 투여한다. 물론, 안전 의료 관행에 따라 무기한으로 계속 투여할 수 있다.

본 발명의 방법은 골격 강화가 필요한 임의의 각종 질환을 치료하는데 이용할 수 있다. 따라서, 바람직하게는 본 발명의 방법에서 인간 또는 기타 동물 "대상" 즉, 안전 의료 관행에 따라 골격 강화 또는 골의 재흡수율의 감소가 유리한 질환을 앓고 있는 대상은 골격 강화 방법을 필요로 한다. 예를들면, 이러한 질환은 골절, 감소된 골 질량 및 노화로 인한 골 손실 및 골다공증(1 차 및 2차 형태둘다)과 같은 골 손실로 대표되는 질환을 포함한다.

본 발명의 바람직한 방법은 노화로 인한 골 손실을 치료하는 방법이다.

하기 실시예는 본 발명의 실시에 의해 제공되는 유형의 조성물을 예시하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 Ⅰ]

몇명의 폐경후 여성을 칼슘: 시트레이트: 말레이트의 몰비가 약 6:2:3 인 칼슘 시트레이트 말레이트를 함유한 조성물을 투여함으로써 치료한다. 칼슘 시트레이트 말레이트를 먼저 약 2ℓ의 물중의 약 384.2g 의 시트르산과 약 402.3g 의 말산에 용해시켜 제조한다. 이어서 상기 시트레이트/말레이트 용액을 교반하면서 약 55℃(131℉)로 가열시킨다. 각각, 약 600.6g 의 탄산 칼슘을 약 1.2ℓ의 물에 교반시키면서 첨가하여 슬러리를 형성시킨다.

이어서, 시트레이트/말레이트 용액을 가열원으로부터 꺼내어, 탄산 칼슘 슬러리를 교반시키면서 서서히 첨가한다. 이산화 탄소가 방출된 반응물을 함유하도록 첨가속도를 조절한다. 약 0.4ℓ의 물을 추가로 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 약 1 내지 1.5 시간동안 교반시킨다. 용액의 pH가 약 4.3 에 이를 때 상기 반응이 거의 완결된다.

따럿, 칼슘 시트레이트 말레이트의 침전물이 형성된다. 과량의 반응 액체는 여과시켜 제거한다. 칼슘 시트레이트 말레이트를 약 105℃(221℉)에서 약 12시간동안 건조시켜, 수분 함량을 약 1% 미만으로 감소시킨다. 건조된 생성물을 복용하기 쉬운 정제로 제형화하기 위해 약 10 내지 20 메쉬크기로 분쇄한다. 각각의 정제는 250mg을 함유한다.

이어서 하기 조성을 갖는 복용하기 쉬운 정제 투여용량형을 제조한다:

성분 중량 %

칼슘 시트레이트 말레이트 99.73

스테아르산 마그네슘 0.27

* 상기 기재된 바와같이 본 실시예에서 제조된 조성물의 칼슘: 시트레이트: 말레이트의 몰비는 약 6:2:3 이다.

정제 제형은 분말을 완전히 혼합시키고 표준 정제 프레스를 사용하여 타정하여 제조하고 약 1104mg 의 무게를 갖는 정제를 형성시킨다. 이어서 팬 코팅기로 정제를 코팅한다. 코팅용액에는 약 11% 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 약 2% 폴리에틸렌 글리콜, 약 3.5% 색소 및 잔여량의 물이 함유된다.

또한, 15mg 아연(황산 아연으로부터), 5mg 망간(글루콘산 망간으로부터), 2.5mg 구리(글루콘산 구리로부터) 및 10㎍의 비타민 D 를 함유한 캡슐도 각각의 환자에게 투여한다.

[실시예 Ⅱ]

분말 혼합물을 타정하여 칼슘 시트레이트 말레이트 2000mg, 황산 구리 6.3mg(구리 2.5mg), 염화 아연 31.3mg(아연 15mg) 및 망간 5mg(황산 망간 일수화물 15.4mg)을 포함하는 분말화된 무기물 보충제를 제조한다. 상기 정제는 6개월간 2mg/kg 의 디드로넬과 함께 일일 섭생법으로 섭취한다.

[실시예 Ⅲ]

칼슘 200mg(칼슘 시트레이트 말레이트로 부터), 구리 1mg(글루콘산 구리로 부터), 망간 1.5mg(글루콘산 망간으로 부터), 아연 3mg(글루콘산 아연으로 부터) 및 비타민 D 3㎍(콜레칼시페롤로 부터)을 함유하는 정제를 단일 정제 용량의 0.625mg 공액 에스트로겐을 매일 1회 함께 섭취하면서 2 년간 매일 4회씩 섭취한다.

Claims

(a) 시트레이트, 마레이트, 락테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 카복실레이트 형태의 칼슘 100 내지 1000mg(원소 기준);

(b) 구리 0.5 내지 5mg(원소 기준);

(c) 아연 1.5 내지 30mg(원소 기준);

(d) 망간 1 내지 8mg(원소 기준); 및

(e) 비타민 D 0.6 내지 25㎍의 단위 용량 혼합물을 포함하는 골 강화용 식품 보충제(food supplement).
제1항에 있어서, 비타민 D가 보충제당 0.15 내지 5㎍으로 존재하고, 1α, 25-(OH)₂비타민 D, 25 OH 비타민 D, 1α OH 비타민 D, D₂또는 D₃, 및 디하이드록시 화합물의 유사체와 같은 비타민 D 대사산물 및 전구체의 형태인 보충제.
제2항에 있어서, 칼슘:시트레이트:말레이트의 몰비가 2:1:1 내지 8:2:1인 보충제.
제2항에 있어서, 칼슘:시트레이트:말레이트의 몰비가 4:2:3 내지 6:3:4인 보충제.
제2항에 있어서, 구리, 아연 및 망간이 클로라이드, 설페이트, 글루코네이트, 시트레이트, 말레이트, 락테이트, 타르트레이트, 니트레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 음이온의 염인 보충제.
제5항에 있어서, 음이온이 클로라이드, 글루코네이트, 말레이트 및 시트레이트로 이루어진 그룹에서 선택되는 보충제.
(a) 시트레이트, 말레이트, 락테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 카복실레이트 형태의 칼슘 100 내지 1000mg(원소 기준);

(b) 구리 0.5 내지 5mg(원소 기준);

(c) 아연 1.5 내지 30mg(원소 기준);

(d) 망간 1 내지 8mg(원소 기준); 및

(e) 디포스포네이트 200 내지 1000mg

의 단위 용량 혼합물을 포함하는, 골 강화용 식품 보충제.
제7항에 있어서, 디포스포네이트가 디드로넬(Didronel)인 보충제.
제7항에 있어서, 디포스포네이트가 아미노디포스포네이트인 보충제.