JPH07502012A - カルシウム、微量ミネラル、ビタミンｄ及び薬物療法剤組合せ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カルシウム、微量ミネラル、ビタミンＤ及び薬物療法剤組合せ 技術分野 本発明は微量ミネラル、特に銅、マンガン及び亜鉛と、ビタミンＤ１エストロゲ ン、カルシトニン、シトロネル又はジホスホネート薬物療法剤を含有したカルシ ウム補給品における栄養及び治療改善に関する。これらの補給品は骨成長を増加 させ及び年齢関連骨喪失を治療する上で有用である。それらは食品及び飲料に関 連して使用でき又は経口固体もしくは液体補給品として摂取できる。

本発明は骨粗壓症患者、閉経後女性及び／又は年長男性において骨を形成し又は 骨喪失を治療する方法にも関する。

発明の背景 ヒト及び家畜使用向けのビタミン及びミネラル補給品はありふれている。一部の ダイエツト、激しい身体運動及び疾患状態では、これら以外のときには正常な食 事と考えられるものから通常得られる場合と異なりかなり多量のミネラル及びビ タミ°ンの摂取を要するであろう。ビタミン及びミネラル補給は成長中の子供を 含めて不適当な食事をとる者において主に重要である。老年者は老化プロセスの 当然の帰結としＣ生じる骨喪失を防止する上でカルシウムに関する必要性を更に 有する。特に、閉経後の女性は骨喪失速度を加速して骨質量を更に減少させるホ ルモン変化のせいでカルシウムを更に要する。

骨成長に影響を与える微量ミネラルは銅、亜鉛及びマンガンである。カルシウム の高生物学的利用源と共にこれらのミネラルを含む飲食物の補給が高度に望まし い。

市販ミネラル補給品は高ミネラル摂取が望まれる多くの環境下で有用である。こ れら多ビタミン及び多ミネラル錠剤のほとんどはカルシウムが低く、別のカルシ ウム源補給を要する。加えて、すべてのカルシウム源は生物学的利用能及び吸収 に関して同等ではない。ビタミンＤ１カルシトニン、エストロゲン及び／又は他 の療法剤（ニジトロネート又はジホスホネート類）の添加は３種以上の丸薬が関 与することから補給をより複雑にする。すべでのミネラル及び薬物及び／又はビ タミンが便利な及び／又はよい味覚の形で一緒に投与され、ユーザーによる余計 な注意、計画及び実行を要しないならば、更に便利であろう。これは錠剤の形の みならず食品及び飲料の形でも行える。

ミネラル及びビタミンの双方を食品及び飲料に加えることに関連してよく認識さ れた問題がある。これらの一部は味である；カルシウムはフレーバーに関して石 灰（ｃｈａｌｋｙ）のようになる傾向がある。加えて、多くのカルシウム源の溶 解度はそれらが多くの飲料に加えられることを妨げている。他はミネラル又はビ タミンと食品又は飲料との相互作用であり、これは製品の安定性及び／又は生物 学的利用能に影響を与える。本発明はこのような製品の製造手段を提供する。

本発明はヒト及び池の動物における骨形成方法、即ち年齢関連前喪失及び関連障 害の治療方法にも関する。特に、本発明はビタミンＤ及び／又は薬物療法剤と共 にあるカルシウム塩とミネラルの銅、亜鉛及びマンガンの投与によるこのような 治療方法に関する。

カルシウムは人体において三番目に最も豊富な元素である。それは神経及び筋肉 機能を含めた多くの生理学的プロセスで重要な役割を果たす。意外ではないが、 カルシウムの栄養的及び代謝的欠乏は広範囲の有害作用を起こす。体内カルシウ ムの約９８〜９９％は骨組織でみられるため、これら有害作用の多くは骨格系の 構造、機能及び一体性に関する欠陥として発現される。

最も一般的な代謝前障害は骨粗髭症である。骨粗髭症は骨形成の低下又は骨吸収 の促進のいずれかによる骨の量に関する低下として通常定義できるが、いずれの 場合においても結果は骨格組織の量に関する減少である。一般に、２つのタイプ の骨粗壓症ニー次及び二次がある。

“二次骨粗起症”は特定できる疾患プロセス又は因子の結果である。しかしなが ら、全骨粗髭症ケースの約９０％は特発性“−次骨粗眩症”である。このような −次骨粗壓症としては閉経後骨粗眩症、年齢関連骨粗紺症（７０〜８０の年代に おける個人の大多数に及ぶ）と中年、若年の男性及び女性にかかる特発性骨粗彪 症がある。

一部の骨粗髭症個体において骨組織の喪失は骨構造の機械的破損を引き起こすほ ど十分に大きい。骨折は例えば閉経後骨粗眩症にかかった女性の手首、腰及び背 骨でよく起きる。後彎（胸椎の異常な湾曲増加）も起きることがある。

骨粗髭症における骨喪失のメカニズムは“骨再形成”のプロセスでアンバランス を伴うと考えられる。骨再形成は一生にわたり起き、骨格を再生して、骨の強度 を維持する。骨喪失又は吸収と、骨成長又は付着の２つの反応が関与している。

この再形成は“破骨細胞”及び“骨芽細胞”と呼ばれる骨における一連の別々の 活性ポケットで生じる。破骨細胞（骨溶解又は吸収細胞）は吸収プロセス中に骨 基質内で一部の骨の吸収に関与する。吸収後、破骨細胞に続いて骨芽細胞（骨形 成細胞）が出現するが、これは吸収された部分を補充して骨を新生させる。

健康な若年者において、破骨細胞及び骨芽細胞が形成される速度は骨吸収及び骨 形成のバランスを維持している。しかしながら老化の当然の帰結として、アンバ ランスがこの再形成プロセスで生じ、骨の付着よりも速い速度で骨の喪失を起こ す。アンバランスが長期にわたり続くと、骨質量とひいては骨強度の低下が骨折 を引き起こす。

多くの組成物及び方法が骨粗に症の“治療”に関して医学文献で記載されている 。例えばＲ，Ｃ１Ｈａ７ｎｅｓ、　Ｊｒ、ら、′Ａｇｅｎｔ＋　ａｌｌｅｇｉｎ ｇ　Ｃａ１ｃｉｌｉｃＮｉｏｎ’（石灰化に影響を与える物質）、Ｔｈｅ　Ｐｈ ａ＋ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｌ　Ｔｈｅ＋ａｐｅａｌｉｃｓ。

７１ｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ（人、　Ｇ、　Ｇｉ　１ｍａｎ、　Ｌ、　Ｓ、　Ｇｏｏ ｄｍａｎら、　Ｅｄｉｔｏｒｓ、　１９８５）　；Ｇ、Ｄ。Ｗｈｅｄｏｎら、’ Ａｎ　ＡｎａｌＨｉ＋　ｏｌ　Ｃｕｒｔｅｎｔ　Ｃｏｎｃｅｐｔｓ　ａｎｄＲｅ ｓｅａ「ｃｈ　１ｎｌｃ＋ｅｓｔ　ｉｎ　０ｓｌｅｏｐｏｒｏｓｉｓ’　（骨粗 髭症に関する現代概念及び研究対象の分析）、　Ｃｕｒｒｅｎｔ＾ｄｖｘｎｃｅ ｓ　ｉｎＳｋｅｌｅｔｏｇｅｎｅｓｉ＋　ＬＡ、　０＋ｎｏ７ら、　Ｅｄｉｌｏ ｚ、　１９８５１参照。エストロゲンは、骨芽細胞に影響を与えることによって カルシウムの代謝に影響を与えるためによく使用される。フッ化物を用いる治療 も記載されている。しかしながら、このような物質の有用性は生じうる有害副作 用のせいで制限される。Ｗ人、　Ｐｅｃｋら、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｒｅ５ ｏｕｒｃｅ　Ｍａｎａｘｌｏｎ　Ｏ＋１ｅｏｐｏ＋ｏｓｉｓ　（骨粗髭症に関す る医者の取扱いマニュアル）（１９８７）、Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｏｓ＋ｅｏｐｏ ＋ｏｓｉｓ　Ｆｏｏｎ＋Ｉａｌｉｏｎ発行参照。

骨粗髭症に関する栄養療法も提案されている。多くのカルシウム含有化合物及び 組成物が栄養補給品用として記載されている。典型的には炭酸カルシウム又はリ ン酸カルシウムを含有する多くの市販製品も利用可能である。

乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム及びグルコン酸カルシウムを含めた他のカ ルシウム塩もカルシウム補給品用として記載されている。

ｊｉＩＩＩ（ｅｔｔ　（ナビスコ（Ｎ３１）ｉｔｃｏｌ　に譲渡、１９７６年〕 に発行された米国特許第３，９４９．０９８号明細書では乳清タンパク質を含有 した栄養オレンジ濃縮ドリンクについて記載している。その特許は少量のビタミ ン類と様々な第二銅塩、マンガン塩、亜鉛塩及びカルシウム塩を含めた他の栄養 素の添加について示唆している。

Ｅ、Ｒ，Ｅ、Ｃヨーロッパ・レプレゼンテーション・エスタブリツシュメント（ Ｅｕｒｏｐｅ　’Ｒｅｐ＋ｅｓｅｎｔｔｌｉｏｎＥｓｌ！ｂｌｉｓｌａ＋ｅｌ） 、１９８０年〕に発行されたドイツ特許公開第２．８４５．５７０号明細書では ハチミツ含有組成物について記載している。ハチミツは低レベルのカルシウム、 マンガン、銅と微量のマグネシウム、鉄、リン、ケイ素及びニッケルを含有して いる。薬剤としてのハチミツの価値はこの特許出願によると明白である。この出 願は左旋性アスコルビン酸及びクエン酸も含むハチミツ含有組成物について請求 している。この特許は米国特許第４，２４３．７９４号（１９８１年）として発 行した。

Ｌａ＋ｓｅｎら〔ミード・ジョンソン＆カンパ＝−（ＭｅｘｄＪｏｈｎｓｏｎ　 ＆　Ｃｏｍｐａｎ７）に譲渡、１９８５年〕に発行された米国特許第４．４９７ ，８００号明細書では全患者滋養分を与えるための栄養上完全なすぐ使用できる 液体食について記載している。その飲食物は遊離アミノ酸及び小ペプチド、炭水 化物源と栄養上有意量の全必須ビタミン及びミネラルと安定剤を含有している。

そのミネラルとしては特にカルシウム、銅、亜鉛及びマンガンがある。

これらミネラルのほとんどはグルコン酸塩として与えられる。

’Ｅｌｌｅｃｔｓ　ｏｌ　ｃｘｌｃｉｕｍ　ｃｘｔｂｏ■ｆｅ　ｉｎ　ｈ７ｄｒ ｏｒＹ１ｐｔｌｉｔｅｏｎ　５ｉｎｃ　！ｎｄ　ｉ「ｏｎ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ 　ｉｎ　ｐｏｓｌａ＋ｅｎｏｐｘｗｓｓｌ　ｗｏｍｅｎ′（閉経後女性の亜鉛及 び鉄滞留に関するヒドロキシアパタイト中炭酸カルシウムの効果）、　Ｄｘｖｓ ｏｏ−ＨＢｈｅｓ。

Ｓｅ１１ｇ５ｏｎ及び）ｌｏｇｈｅｓ、Ａｍｅｒｉｃｇｎ　Ｊｏｏｒｎｘｌ　ｏ ｌ　Ｃｌ１ｉｉｃｓｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ、　４４．８３−８８（１９８６）で は健康な閉経後女性１３例において亜鉛及び鉄の全体内滞留に関する炭酸カルシ ウムの効果について記載している。乾燥食品及び処方飲料の双方を含めた試験食 は１／３の日常要求レベルでカルシウム、銅及び亜鉛を含有していた。これらは ヒト飲食物で通常みられるレベルである。

にｏｖａｃｓ　Ｃビタミンズ社（Ｖｉｌｘｍｉｎｓ、　Ｉｎｃ、　）に譲渡。

１９７６年〕に発行された米国特許第３，９９２．５５５号明細書では同化性鉄 化合物、ビタミン及びミネラルを加熱食用脂肪キャリアとミックスすることによ り製造された食品補給品について記載している。そのミネラルとしては特にカル シウム、亜鉛、銅及びマンガンがある。

Ｌａ＋ｎａｒ　（シンテックス社（Ｓ７ｎＩｅｔ　Ｉｎｃ、）　に譲渡。

１９７６年〕に発行された米国特許第３．９５０．５４７号明細書では水性エマ ルジョン中にペプチド及び／又はアミノ酸、脂質及び炭水化物を含有した飲食組 成物について記載している。低レベルで加えるために適したミネラルとしては特 にカルシウム、銅及び亜鉛がある。

Ｋ＋ａｙｉｌｓ　（１９７８）に発行された米国特許第４，１０７゜３４６号明 細書では食品中における塩の代替用として飲食塩組成物について記載している。

銅の役割は栄養上必須ないくつかの酵素の成分として記載されている。その特許 は“自然骨折は銅欠乏土を摂取するか又は人工的枯渇銅食をとる動物でよくある ”ことを更に開示している（第４欄、２０〜３０行目）。亜鉛は成長、創傷治癒 に役立ち、味覚及び嗅覚を改善するとして記載されている。

マンガン欠乏の臨床症状はヒトで観察されていない。しかしながら、マンガンが ヒト栄養上必須であることは疑問の余地がない。その欠乏の主要発現は成長阻害 及び骨格異常である。カルシウムは凝血、カルシウム滞留及び骨粗鬆症の軽減に とり必須であると記載されている。これら４種の微量ミネラルを含有する塩の例 が開示されている。

Ｄａｙｉｓ（未譲渡、１９７８年）に発行された米国特許第４．０７０，４８８ 号明細書ではヒト及び／又は動物の飲食を補う上で有用な高閲安定バランス栄養 組成物について開示している。この組成物はゼラチンを含有している。その特許 はゼラチンのスルフヒドリル基がアスコルビン酸に対して銅を不活化できること を開示している。

Ｂｕｄｄｅｍｅ７ｅｒら［Ｒ，Ｇ、　Ｂ、ラボラトリーズ（Ｒ，Ｇ、　Ｂ。

ＬａｂｏＩａｔｏｒｉｅｓ）　、１９８０年〕に発行された米国特許第４．２１ ４．９９６号明細書では易溶性であるミネラル組成物について開示している。こ れらの組成物はカルシウム、リン、亜鉛及びマンガンを含有している。記載され た組成物のすべてが４種全部の元素を含有しているわけではない。

Ｂｕｄｄｅｍｅ７ｅ＋ら（Ｒ，Ｇ、　Ｂ、ラボラトリーズ、１９８２年）の米国 特許第４，３５１．７３５号明細書は′９９６号特許と関連している。

’Ｎ１ｒｉｅｎｆ＋　ａｎｄ　Ｎ＋ｒｔｒｉｔｉｏｎ　ｏｆＣ！ｔｂａｓ　Ｆｒ ｕｉｔｓ’　（シトラスフルーツの栄養素及び栄養）、Ｃｉｌ＋ｕｓ　Ｎ１ｒｉ ｊｉｏｎ　ｘｎｄＱｕａｌｉ＋７．Ｔｉｎｇ　（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉ ｃａｌ　５ｏｃｉｅｌｒ、１９８０）ではオレンジジュース中におけるある微量 ミネラルの存在について開示している。これらは銅、亜鉛、鉄及びマンガンを含 有している。カルシウム及びマグネシウムがオレンジジュースにおける２種の主 要な二価カチオンである。

ミネラルすべてのレベルは低い。

Ｈｕｎｇｅｔｌｏｒｄら、’１ｎｔｅ＋ａｃｌｉｏｎ　ｏｆ　ｐＨａｎｄ　ｘｓ ｃｏ＋ｂａｊｅ　１ｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　１ｒｏｎ　ａｂｓｏ「ｐｔｉｏｎ ’　（腸鉄吸収に関するｐＨ及びアスコルビン酸の相互作用）、　（１９８３） では様々な食品物質からの鉄吸収について記載している。鉄分が低いその飲食物 は特に炭酸カルシウム、硫酸マンガン及び硫酸銅も含有していた。

Ｎ１ｃｈｏｌｓら〔ベイラー医科大学（ＢＢＩｏ＋　ＣｏＣｏ１１ｅ　ｏｌｌＪ ｅｄｉｃｉｎｅｌ　に譲渡、１９８３年〕に発行された米国特許第４．４１９． ３６９号明細書では乳児用に改善された飲食タンパク質ミネラルモジュールにつ いて記載している。その物質の大体の分析では鉄、亜鉛、銅及びカルシウムの存 在を示す。

これら公知補給品の利用可能性は様々である。骨の代謝に影響を与える（エスト ロゲンのような）物質とは異なり、カルシウムのような栄養補給品は（適正に吸 収及び代謝されても又はそうでなくてもよい）栄養源を単に与えるだけであると 考えられる。例えばＢ、Ｒ１１ｔら、’ＤｏｅｓＣ１１ｃｉｕｍ　Ｓｕｐｐｌｅ ｍｅｎｆａｔｉｏｎ　Ｐｒｅｖｅｎｔ　Ｐｏ５ｆｚｅｎｏｐａｕｘａｌ［１ｎｎ ｅ　ＬｏｓＳ？’　（カルシウム補給は閉経後前喪失を防止するか？　）、　Ｎ ｅｗ　Ｅｎｇｌｚｎｄ　Ｉ、　Ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　３１６．１７３−１ ７７ｆ１９８７）　：Ｌ、　Ｎｉｌ！ｓら、’Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｓ＋Ｂｐｌｅａ ｌｅｌｉｆｉｏｎ　ａｎｄＰｏＮｍｅｎｏｐａｕｓａｌ　Ｂｏｎｅ　Ｌｏｔｓ’ （カルシウム補給及び閉経後前喪失１．Ｂ＋ｉｔｉ＋ｈ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ｊｏ ｕ［ｎａｌ、２８９．１１０３−１１０６（＋９８４）；Ｈ，５ｐｅｎｃｅｔ　 ら、’Ｎ１１（Ｃｏ１ｃｅ＋ｚｕｓ　Ｃｏｎ１ｅｔｃｎｃｅＯｓｌｅｏｐｏ＋ｏ ＋ｉｓ’　（Ｎ　Ｉ　ＨＤンセンサスヵンフ７レンス。

骨粗髭症）、Ｊｏｕ「ｎａｌ　ｏｆ　Ｎｌ＋１ｔｉｏｎ、１１６，３１６−３１ ９（１９８６）参照。

しかしながら、あるカルシウム塩及び微量ミネラルの混合物の投与は骨の年齢関 連喪失を遅延させる上で有効であることがここに発見された（Ｓｍｉｔｈら、第 ０’　７　／　５６２．７７３号の同時係属出願参照）　。更に、あるカルシウ ム塩とビタミンＤとの混合物の投与も年齢関連骨喪失を減弱させる上で有効であ ることが別に発見された（Ａｎｄｏｎらのシリーズナンバー（Ｐ＆Ｇケース４３ ９４）の同時係属出願参照）。したがって、この方法は当業界で公知の栄養管理 法と比較して大きな効力を示すことから、適合できてかつ栄養上利用可能なミッ クスされたカルシウム、微量ミネラル及びビタミンＤ療法を有することが望まし い。加えて、この栄養管理法は骨疾患及び年齢関連骨喪失の既知薬物治療、即ち アミノ官能性化合物の塩を含めたカルシトニン、エストロゲン及びシトロネルに よる追加又は補助療法として極めて有用である。更に、官能的又は美的性質に望 ましくない影響を与えずに食品及び飲料組成物に加えられるこのような栄養補給 品を有することも極めて有用であろう。

本発明の目的はビタミンＤ及び／又はカルシトニン、シトロネル又はエストロゲ ンと組み合わされたときに骨成長を示して、年齢関連骨喪失を治療するか又は骨 形成と骨吸収との間で生じるアンバランスを補正するために使用できるカルシウ ム及び微量ミネラル補給品を提供することである。

本発明のもう１つの目的はカルシウム、微量ミネラル、ビタミンＤ及び／又は関 連薬物療法剤で補給された食料、飲料及び濃縮飲料を提供することである。

これらの及び他の目的は以下の記載から容易に明らか補給品はクエン酸及びリン ゴ酸の混合物の特定カルシウム塩を用いる。それらが組み合わされる薬物及び／ 又はビタミン療法剤としてはビタミンＤ１シトロネル（ジホスホネート類）及び カルシトニンがある。ミネラル補給品は亜鉛、銅及びマンガンを含む。エストロ ゲンはこれら療法剤のいずれとでも併用できる。

本発明はヒト又は他の動物生体で骨を形成する方法を提供するが、これはクエン 酸リンゴ酸カルシウムと銅、亜鉛及びマンガン塩と共に安全有効量のビタミンＤ １シトロネル、エストロゲン及び／又はカルシトニンを上記生体に投与すること からなる。クエン酸リンゴ酸カルシウムは約１：０．１６〜約１：１３．５のク エン酸モル対リンゴ酸モル比を宵するカルシウム塩の複合体又は混合物である。

これらミネラル及び薬物の組合せは薬学上許容されるキャリア及び賦形剤を含有 した経口剤形で投与されることが好ましい。

スヘての比率、割合及びパーセンテージはここで他に指摘されないかぎり重量に よる。ミネラルのすべての重量は他で指摘されないかぎり元素ベースに基つく。

発明の詳細な説明 本発明は安定なミネラル／ビタミン及び／又は薬物補給品と補給された食品及び 乾燥飲料ミックスを含めた飲料並びに骨の形成方法に関する。

ここで用いられる“含む”という用語は様々な成分が本発明のミネラル補給品、 食品及び飲料で一緒に用いうろことを意味する。したがって、“から本質的にな る”及び“からなる”という用語は含むという用語に包含される。

ここで“栄養”又は“栄養補給量”とは本発明の実施に際して用いられるミネラ ル及びビタミン源が滋養量の微量ミネラル、カルシウム及びビタミンＤを供給す ることを意味する。これは飲食物中でみられる量の補足又は追加である。この補 給量はカルシウム、銅、マンガン、亜鉛及びビタミンＤの１日摂取量に関する推 奨１日許容量（Ｒｅｃｏ＋ｎｍｅｎｄｅｄ　Ｄａｉ１７　Ａ１１ｏｖａｎｃｅ、 　ＲＤＡ）の少くとも２５％である。好ましくは、推奨１日許容量（ＲＤＡ）の 少くとも５０％が与えられる。ミネラル及びビタミンに関するＲＤＡはアメリカ 合衆国で規定されている（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ　ＤａｉｌＹＤｉｅｌａ＋７ 　Ａ１１ｏｖｉｎｃｅ−Ｆｏｏｄ　ｘｎｄＮｕｔｒｉｔｉｏｎ　Ｂｏａｒｄ、Ｎ ａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ−Ｎａ＋１ｏｎａｌ 　Ｒｅ５ｅａ「ｃｈ　Ｃｏｕｎｃｉｌ参照）。

したがって、これらのプロセスで用いられる具体的な化合物及び組成物は薬学上 許容されねばならない。ここで用いられる“薬学上許容される“成分とは妥当な 利益／危険比で釣り合い（毒性、刺激及びアレルギー反応のような）過度の有害 副作用なしにヒト及び／又は動物での使用に適した成分である。更にここで用い られる“安全有効量”という用語は本発明の方法で用いられた場合に妥当な利益 ／危険比で釣り合い（毒性、刺激又はアレルギー反応のような）過度の有害副作 用なしに望ましい治療応答を示す上で十分な量の成分に関する。具体的な１安全 有効量”は明らかに治療される具体的症状、患者の身体的条件、治療期間、（あ るとすれば）併用療法の性質及び用いられる具体的処方のようなファクターに応 じて変動する。

ここで用いられる“フレーバー”という用語はフルーツ及び植物双方のフレーバ ーを含む。

ここで用いられる“甘味料”という用語には糖、例えばグルコース、スクロース 及びフルクトースを含む。糖には高フルクトースコーンシロップ固体、転化糖、 ソルビトールを含めた糖アルコール及びそれらの混合物も含む。人工甘味料も甘 味料という用語の中に含まれる。

ここで用いられる“微量ミネラル”という用語は銅、マンガン及び亜鉛を意味す る。これらのミネラルは栄養上重要な役割を果たすが、但し飲食物においては少 量又は微量で要求されるだけである。３種すべてのこれらミネラルは動物及びヒ トで骨の発育上必須である重要な酵素補因子である。微量ミネラルはここで薬学 上許容される塩の形で投与される。

ここで好ましいミネラル塩の製造に用いられる“カルボン酸対イオン”はいかな る摂取可能なカルボン酸イオン種であってもよい。しかしながら、フレーバー寄 与に関して何らかの判断が行われねばならない。例えばクエン酸、リンゴ酸及び アスコルビン酸イオンはそのフレーバーが特にフルーツジュース飲料において完 全に許容されると判断される摂取可能な錯体を生じる。酒石酸も特にグレープジ ュース飲料において乳酸と同様に許容される。それより長鎖の脂肪酸も固体ミネ ラル補給品で用いてよいが、但しフレーバー及び水溶性に影響を与えることがあ る。本質的にすべての目的にとってリンゴ酸（好ましい）、グルコン酸、クエン 酸及びアスコルビン酸部分で十分であるが、処方者の希望に従い他も選択してよ い。

微量ミネラルに関する対イオンはリン酸、塩化物、硫酸、硝酸イオン等でもよい 。しかしながら、これらの無機対イオンは特に飲料中において望ましくないこと にカルシウムイオンと相互作用することがある。高濃度の場合、これらの対イオ ン、特に塩化物及び硫酸イオンはそれらを含有する補給品、食品又は飲料に望ま しくないフレーバー性を与える。したがって、前記カルボン酸対イオンがここで は好ましい。

カルシトニン カルシトニンは高等哺乳動物で甲状腺Ｃ細胞により産生される３２アミノ酸タン パク質である。それは骨吸収に対するＰＴＨ及び他のホルモン物質の刺激効果を 遮断することが知られている。カルシトニン療法は骨粗穀症患者で骨喪失速度を 減少させる。それは骨格のベージェット病を治療するためにも用いられ、エタン ジヒドロキシジホスホネートと組合せて用いられる。ここで用いられるカルシト ニンという用語には天然又は合成いずれのチロカルシトニンも含む。

ビタミンＤ ビタミンＤとしてはビタミンＤ１コレカルシフエロール（Ｄ　）、エルゴカルシ フェロール（Ｄ２）とその生物活性代謝産物及び前駆体、例えば１α、２５−（ ＯＨ）　２　ビタミンＤ　１２５−　ＯＨビ９　ミニ／Ｄ、その生物学的前駆体 、１α−ヒドロキシビタミンＤ及びジヒドロキシ化合物のアナログがある。これ らの物質はカルシウムの腸吸収を促進し、骨密度に関して作用することで血漿カ ルシウム調節に寄与し、腎臓によるカルシウムの再吸収を刺激する。

シトロネル それは１−ヒドロキシェチリデンジホスホン酸（ＥＨＤＰ又はニジトロネート） の二ナトリウム塩である。それと他の関連ジホスホネート類及びアミノジホスホ ネート類は“ジホスホネート類”としてここでは総称される。

シトロネル及びジホスホネート類は主に骨で作用する。

それらはリン酸カルシウム表面への化学吸着によりヒドロキシアパタイト結晶及 びそれらの非晶質前駆体の形成、成長及び溶解を阻害する。通常、それらは副甲 状腺ホルモン又はカルシウムのレベルに悪影響を与えない。

アミン官能性化合物の薬学上許容される塩である前活性薬物としてはそれらのプ ロドラッグエステルを含めてアミン官能性ジホスホネート薬物化合物及びホスホ ノアルキルホスフィネート薬物化合物の薬学上許容される塩がある。このような 化合物は例えば１９７２年８月８日付でＦ＋ａｎｃｉｓに発行された米国特許第 ３．６８３．０８０号；　１９８１年１２月８日付でｍａｒＴ、Ｒｉｈａｋｏｙ ａ　＆２ｏｂａｃｏｖａに発行された第４，３０４．７３４号；１９８７年８月 １８日付でＢｅｎｅ＋ｌ１ｃｊ　＆　Ｊｏｈｎｓｏｎに発行された第４，６８７ ，７６８号；　１９８７年１２月８日付でＨａｈｌ　＆　Ｓｃｈｍｉｌｘに発行 された第４，７１１，８８０号、１９８８年１月１２日付でＢｏｓｉｅｓ　＆　 Ｇａ１ｌに発行された第４．７１９，２０３号；　１９８５年１２月１３日付で 出願されたＢｅｎｅｄｉｃｔ　＆　Ｐｅｒｋｉｎｓの同時係属米国特許＊　。

出願第８０８，５８４号　、１９８６年１２月１９日付で出願されたＥｂｅｌｉ ｎｏ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ　＆　ＭｃＯｓｋｅ＋の第９４５゜＊　。

０６９号　、１９８６年１２月１９日付で出願されたＥｂｅｌｉｎｏ　ｈ　Ｂｃ ｎｔｄｉｃｌの第９４５．０６８号ゝ；１９８７年７月６日付で出願されたｌ！ ｂｅ’ｊｉｎｏの第６９゜＊ ６６６号　；　１９７９年５月２日付で公開されたＢＩｕｍ、Ｈｃａｐｅｌ　＆ 　ｆｏｒｍｓの欧州特許出願筒１．５８４号；１９８１年４月１１日付で公開さ れた第３９．０３３号；１９８６年７月２日付で公開されたＢｅｎｅｄｉｃｌ　 ＆　？＋ｋｉｎｓの第１８６，４０５号；１９８７年１０月２８日付で公開され たＯｋｕ、Ｔｏｄｏ、Ｋｉ＋ｘｈｉ＋ａ、Ｌｋｉｍｕ＋ａ、に＝７ａｋｉｖｉ　 ＆Ｈｘｓｈｉｍｏｌｏの第２４３，１７３号明細書で開示されている；これらは すべて参考のためそれら全体でここに組み込まれる。本発明の組成物で更に好ま しい前活性薬物には下記化合物又はそのエステルの薬学上許容される塩を含む二 〇−アミノー１−ヒドロキシヘキサン−１，１−ジホスホン酸、４−アミノー１ −ヒドロキシブタン−１゜１−ジホスホン酸、Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−アミノ− １−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−アミノ −１−ヒドロキシブタン−１，１＝ジホスホン酸：３−アミノ−１−ヒドロキシ プロパン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ、Ｎ−ジメチル（３−アミノ−１−ヒドロ キシプロパン−１，１−ジホスホン酸；Ｎ、Ｎ−ジエチル−３−アミノ−１−ヒ ドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；６−アミノヘキサンー１゜１−ジホ スホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸；Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエタン ジホスホン酸；Ｎ−（２５−ジホスホン酸；１．３−ジエチルオクタヒドロ−２ −ヒドロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、Ｎ−アセチルアミノメタンジ ホスホン酸；３−（２−アセチルアミノシクロヘキシル）−１−ヒドロキシプロ パン−１，１−ジホスホン酸；２−（２−アミノメチルシクロヘキシル）−１− ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；シス−３−（２−アミノシクロヘキ シル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；３−（１−アミノシ クロヘキシル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；３−（２− アミノシクロヘキシル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；３ −　（２−アミノシクロペンチル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１，−ジホ スホン酸；１−アミノインダン−２，２−ジホスホン酸、４−　（アミノメチル ）インダン−２，２−ジホスホン酸；１＝　（アミノメチル）ジヒドロ−２−ピ リジン−６，６−ジホスホン酸：４−アミノへキサヒドロインダン−２，２−ジ ホスホン酸；４−（アミノメチル）へキサヒドロインダン−２，２−ジホスホン 酸；オクタヒドロ−１−ピリジン−５，５−ジホスホン酸、オクタヒドロ−２− ピリジン−５，５−ジホスホン酸；オクタヒドロ−１−ピリジン−６，６−ジホ スホン酸：オクタヒド口−２−ピリジン−６，６−ジホスホン酸；オクタヒドロ −１−ピリジン−７，７−ジホスホン酸；オクタヒドロ−２−ピリジン−７，７ −ジホスホン酸；２−メチルオクタヒドロ−１−ピリジン−５゜−ジホスホン酸 ；７−　（エチルケトン）オクタヒドロー１−ジホスホン酸；３−（４”−ピペ リジニル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；３−（２″−ピ ペリジニル）プロパン−２，２−ジホスホン酸；３−（３−−ピペリジニル）プ ロパン−２，２−ジホスホン酸；３−（４−−ピペリジニル）プロパン−２゜２ −ジホスホン酸；２−（２″−（Ｎ−メチル）ピペリジニルゴー１−ヒドロキシ エタン−１，１−ジホスホン酸；２−（２−−ピペリジニル）−１−アミノエタ ン−１，１−ジホスホン酸；２−（３−−ピペリジニル）−１−アミノエタン− １，１−ジホスホン酸；２−（４−一ビペリジニル）−１−アミノエタン−１， １−ジホスホン酸；２−　Ｃ２−−（：３”−メチル）ピペリジニル〕−１−ア ミノエクン−１，１−ジホスホン酸；２−（２゛−ピペリジニル）−１−ヒドロ キシプロパン−１゜１−ジホスホン酸；３−（２−−ピペリジニル）プロピオン 酸−２，２−ジホスホン酸；２−（２−−ピペリジニル）−１−（Ｎ−メチル） アミノエタン−１，１−ジホスホン酸；４−（２−−ピペリジニル）−１−ヒド ロキシブタン−１，１−ジホスホン酸；２−（：ｌ”−（５゛−アミノ）ピペリ ジニル〕　−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸、２−　［２−−（ ３−一エチル）ピペリジニルゴー１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸 ；２−　Ｃ２−−Ｃ３−一カルボキシ）ピペリジニルゴー１−ヒドロキシエタン −１，１−ジホスホン酸；２−　Ｃ２−−Ｃ５−一カルボキシ）ピペリジニルゴ ー１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；２−Ｃ２−−（１−，４”− ジアジニル）〕〕エタンー１．１−ジホスホン酸；２（２″−（１−，４−−ジ アジニル）〕−〕１−ヒドロキシエタンー１，１−ジホスホン酸２−　（２−− （１−，３−−ジアジニル）〕〕エタンー１１−ジホスホン酸；２−（３″−（ １−，２−−ジアジニル）〕〕エタンー１．１−ジホスホン酸；Ｎ（２−−ピペ リジニリデン）アミノメタンジホスホン酸、Ｎ−（３′−ピペリジニル）アミノ メタンジホスホン酸；Ｎ−（４′−ピペリジニル）アミノメタンジホスホン酸； Ｎ−［２−−（３−−メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタンジホスホン酸； Ｎ−（２−−（５−−メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタンジホスホン酸； ２−ＣＮ−Ｃ２−−ビベリジニリデン）アミノコエタン−１゜１−ジホスホン酸 ；１−（Ｎ−（２−−ピペリジニリデン）アミン〕エタンー１，１−ジホスホン 酸；Ｎ−［２−−（１”、３−−ジアジニリデン）〕アミノメタンジホスホン酸 ；Ｎ−Ｃ２−−（１−，４−−ジアジニリデン）〕アミノメタンジホスホン酸； Ｎ−Ｃ２−−（１−。

３″、！Ｍｌリアジニリデン）〕アミノメタンジホスホン酸；Ｎ−（４−−（１ −、Ｓｌ”−ジアジニル）〕アミノメタンジホスホン酸；０−（３−−ピペリジ ニル）オキサメタンジホスホン酸；０−（４−−ピペリジニル）オキサメタンジ ホスホン酸；２−　（０−（：３”−ピペリジニル）オキサ〕エタンー１．１− ジホスホン酸；１−（０−（３”−ピペリジニル）オキサ〕エタンー１，１−ジ ホスホン酸；ｏ−（４＝−（１”、２−−ジアジニル）〕オキサメタンジホスホ ン酸；５−（３−−ピペリジニル）チオメタンジホスホン酸；５−（４−−ピペ リジニル）チオメタンジホスホン酸；２−　Ｃ３−（３”−ピペリジニル）チオ 〕エタンー１，１−ジホスホン酸；１−（Ｓ−（３−−ピペリジニル）チオ〕エ タン−１゜１−ジホスホン酸；ｓ−（４＝−（１′、２＝−ジアジニル）〕チオ メタンジホスホン酸；Ｎ−（２−ピリジル）アミノメタンジホスホン酸、Ｎ−（ ２−（５−アミノ）ピリジルコアミノメタンジホスホン酸；Ｎ−（２−（５−ク ロロ）ピリジルコアミノメタンジホスホン酸、Ｎ−［２−（５−二トロ）ピリジ ルコアミノメタンジホスホン酸；Ｎ−（２〜　（３，５−ジクロロ）ピリジルコ アミノメタンジホスホン酸；Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−エチルアミノメタンジ ホスホン酸；Ｎ−Ｃ２−（３−ピコリル）〕アミノメタンジホスホン酸；Ｎ−（ ２−（４−ピコリル）〕アミノメタンジホスホン酸；Ｎ−（２−（５−ピコリル ）〕アミノメタンジホスホン酸、Ｎ−［２−（６−ピコリル）〕アミノメタンジ ホスホン酸；Ｎ−（２−（３，４−ルチジン）〕アミノメタンジホスホン酸；Ｎ −Ｃ２−（４，６−ルチジン）〕アミノメタンジホスホン酸；Ｎ−（２−ピリミ ジル）アミノメタンジホスホン酸、Ｎ−Ｃ４−（２，６−ジメチル）ピリミジル コアミノメタンジホスホン酸；Ｎ−［２−（４，６−ジヒドロキシ）ピリミジル コアミノメタンジホスホン酸、Ｎ−（２−（５−メトキシ）ピリジルコアミノメ タンジホスホン酸；Ｎ−（２−ピリジル）−２−アミノエタン−１，１−ジホス ホン酸；Ｎ−［２−（３−ピコリル）〕−〕２−アミノエタンー１．１−ジホス ホン酸Ｎ−（３−ピリジル）−２−アミノ−１−クロロエタン−１，１−ジホス ホン酸；Ｎ−（２−（４−ピコリル）〕−〕２−アミノー１−ヒドロキシエタン １．１−ジホスホン酸；　（３−ピリジル）アミノメタンジホスホン酸；２−　 （２−ピリジル）−１−アミノエタン−１，１−ジホスホン酸；０−（４−ピリ ジル）−１−アミノ−２−オキサエタン−１，１−ジホスホン酸；Ｎ−（フェニ ル）チオカルバモイルメタンジホスホン酸；Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバ モイルメタンジホスホン酸、Ｎ−（４−クロロフェニル）チオカルバモイルメタ ンジホスホン酸；Ｎ−（２−ベンゾイル（ｂ）チェニル）チオカルバモイルメタ ンジホスホン酸；Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオカルバモイルメ タンジホスホン酸；Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）チオカルバモイル メタンジホスホン酸；Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）チ オカルバモイルメタンジホスホン酸；　（４−クロロフェニル）スルホニルアミ ノメタンジホスホン酸；Ｎ−（３−メシルアミノフェニル）チオカルバモイルメ タンジホスホン酸。本発明の組成物で更に一層好ましい前活性薬物化合物には下 記化合物又はそのエステルの薬学上許容される塩を含む：６−アミノー１−ヒド ロキシヘキサン−１，１−ジホスホン酸；３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン −１，１−ジホスホン酸；オクタヒドロ−１−ピリジン−６，６−ジホスホン酸 ；２−（２−−ピペリジニル）エタン−１゜１−ジホスホン酸；２−（３−−ピ ペリジニル）エタン−１，１−ジホスホン酸；２−（２−−ピペリジニル）−１ −ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；２−（３′−ピペリジニル）−１ −ヒドロキシエタン−１゜１−ジホスホン酸；Ｎ−（２−−（：３”−メチル） ビベリジニリデン〕アミノメタンジホスホン酸；Ｎ−（２−−（１−，３−−ジ アジニリデン）〕アミノメタンジホスホン酸、Ｎ−Ｃ２−（３−メチルビペリジ ニリデン）〕〕アミノメタンー１．１−ジホスホン酸本発明の組成物で使用上好 ましい他の前活性薬物化合物には上記ジホスホン酸化合物と類似したホスホノメ チルホスフィン酸化合物もある。

ここで用いられる“アミン官能性化合物の薬学上許容される塩”とは化合物の塩 基形に類似した薬理活性（効力及び安全性）を有する化合物の付加塩を意味する 。好ましくは、化合物の付加塩は化合物の塩基形と実質上同様の薬理活性を有す る。化合物の付加塩はその塩基形のアミン官能性薬物化合物と適切な酸との結合 により形成できる。あるアミン官能性薬物化合物の塩基形と薬学上許容される付 加塩を形成することが知られた酸としては格別限定されず、以下がある：塩酸、 臭化水素酸、ヨウ化水素酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、乳酸、 クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、グルコン酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタ ンスルポン酸、エタンスルホン酸及び２−ナフタレンスルホン酸。

エストロゲン エストロゲン療法はこれらいずれの管理法とも一緒に用いることができる。この 方法は約０．３〜約６ｍ（のエストロゲンをカルシウム、微量ミネラル及びビタ ミンＤ１カルシトニン又はニジトロネート（又はジホスホネート類）と−緒に同 時投与することからなる。好ましくは０．６２５〜約１．２５Ｂのエストロゲン が毎日摂取される。いかなる生存可能なエストロゲンホルモン代用品も使用でき る。

カルシウム微量ミネラル成分 ここで開示されたタイプの補給品において、ミネラルの栄養補給量は最終補給品 の単位部分当たり通常ＲＤＡの５０％以上、好ましくはＲＤＡの８０〜１００％ 、最も好ましくはＲＤＡの１００％である。勿論、いかなるミネラルの好ましい １日摂取量もユーザー毎に異なると認識されている。

一般に、ＲＤＡ　（カルシウム）は幼児の場合３６ｏＩＩ１ｇ／６ｋｇ〜女性の 場合８００ｍｇ１５４−５８ｋｇの範囲内であって、年齢にやや依存している。

更に、沈澱及び／又は官能性問題に出会うことなく２０〜３０％ＲＤＡ以上のカ ルシウム（１回分当たり）で飲料を補給することは困難である。しかしながら、 この補給レベルはカルシウム価に関して牛乳に匹敵し、したがって許容される。

亜鉛に関して推奨される摂取許容量は男性の場合１５ミリグラム（ｍｇｌ／日及 び女性の場合１２ｍｇ／日である。

マンガン及び銅に関して具体的なＲＤＡはない。安全で十分な範囲はマンガン及 び銅に関して２〜５ｍｇと定められたが、その範囲は１．５〜３　ｍｇ／日であ る。

微量ミネラルのいかなる可溶性塩も使用でき、例えば塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硫酸 マンガン、グルコン酸マンガン、硫酸銅及びグルコン酸銅が有用である。これら ミネラルの栄養補給量が用いられる。しかしながら、用いられる具体的な塩及び そのレベルはそれらと他の補給成分との相互作用に依存している。

微量ミネラル塩の製造上有°用な無機アニオンは硫酸、硝酸、リン酸、リン酸水 素及び炭酸イオンである。有機アニオンにはカルボン酸アニオン、例えばクエン 酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸及びグルコン酸がある。

カルシウム塩が胃で可溶であることはこの補給にとり必須である。この溶解性は カルシウムを更に容易に生物学的利用可能にする上で役立つ。微量ミネラルが胃 及び／又は腸で溶解及び吸収されることも等しく重要である。

したがって、カルシウム及びミネラル塩の選択は酸性（胃ｐＨ）溶液又は塩基性 （腸ｐＨ）溶液中における塩の相互作用に依存している。

溶解性もこれらの補給品を含有した食品及び飲料の製造上で重要な役割を果たす 。

クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物 本発明の方法ではカルシウム塩の混合物、即ちここではクエン酸及びリンゴ酸の カルシウム塩を含む“クエン酸リンゴ酸カルシウム”を投与する。クエン酸リン ゴ酸カルシウムはクエン酸カルシウム及びリンゴ酸カルシウムの混合物、クエン 酸及びリンゴ酸リガンドを含有したカルシウムの複合体、クエン酸及びリンゴ酸 とのカルシウム塩の混合物又はそれらの組合せからなる。カルシウム塩、クエン 酸及びリンゴ酸の混合物も飲料中その場でクエン酸リンゴ酸カルシウムを形成さ せるために用いてよい。炭酸カルシウム、水酸化カルシウム又は他の適切な供給 源をクエン酸及びリンゴ酸の混合物に加えることにより得られたクエン酸リンゴ 酸カルシウム混合物が好ましい。

クエン酸：リンゴ酸のモル比は約１：０．１６〜約１：１３．５、好ましくは約 １：０．５〜約１：４．５、更に好ましくは約１：０．’７５〜約１＝３である 。カルシウムモル：クエン酸全モル：リンゴ酸全モルの比は約２：１：１〜約８ 　：　２　’：　１、好ましくは約４：２：３〜約６：３：４である。クエン酸 リンゴ酸カルシウムはクエン酸及びリンゴ酸に加えて他の酸アニオンも含んでよ い。このようなアニオンとしてはカルシウム源に応じて例えば炭酸、水酸化物、 リン酸及びそれらの混合イオンがある。

好ましくは、クエン酸リンゴ酸カルシウムは中性であり、全体としてクエン酸及 びリンゴ酸アニオンからなる。

このため好ましくは、カルシウム（２×モルカルシウム）の当量はクエン酸（３ ×モルクエン酸）＋リンゴ酸（２゛〈モルリンゴ酸）の全当量数にほぼ等しい。

好ましいクエン酸リンゴ酸カルシウムは約６：２：３及び４・２・３のカルシウ ム　クエン酸：リンゴ酸モル組成を有する゛。

本発明の方法で用いられるクエン酸リンゴ酸カルシウムは固体又は液体形で提供 される。固体形で有用なりエン酸リンゴ酸カルシウムは、例えば望ましいモル比 で最初にクエン酸及びリンゴ酸を水に溶解することにより得られる。次いでカル シウムモル対クエン酸モル及びリンゴ酸モルの比が所望どおりになるような量で 炭酸カルシウムが溶液に加えられる。二酸化炭素が発生する。次いで溶液はクエ ン酸リンゴ酸カルシウムを得るために（凍結乾燥又は１００℃以下の温度でオー ブン乾燥により）乾燥される。クエン酸リンゴ酸カルシウムの製造方法は下記文 献で記載されている：　１９８１．年８月５日付で公開されたＫａｖｘ＋の日本 特許公開昭５６第９７２４８号；Ｈｅｃｋｅｒｔ　（１９！１８）に発行された 米国特許第４，７２２，８４７号；　１９９０年６月１４日付で出願されたＦｏ ｗら。

第０７１５３７３１３号ゝの同時係属出願明細書。

炭酸カルシウムもカルシウム源として使用できる。他の供給源としては酸化カル シウム及び水酸化カルシウムがある。塩化カルシウム、リン酸カルシウム及び硫 酸カルシウムがここで使用上適するが、但しそれらは飲料のフレーバーとクエン 酸リンゴ酸カルシウムの水溶性に悪影響を与える酸溶液を形成することがある。

　。

固体物は酸化カルシウム又は水酸化カルシウムとクエン酸及びリンゴ酸とのミッ クス中に生じる。これらの物質が用いられるときには、すべてのカルシウムが溶 解したように思えるまで溶液をミックスすることが必要である。クエン酸リンゴ 酸カルシウムリガンドはその溶解度が超えたときに沈澱する。

好ましい製造方法は準安定クエン酸リンゴ酸カルシウムを溶液から迅速かつ効率 的に析出させるクエン酸リンゴ酸カルシウムの高濃縮溶液を製造することである 。

２０〜７５％の濃度が好ましい。好ましくは、濃度は４０〜６５％である。

反応温度は環境（２０℃）以上である。好ましくは、反応温度は３０〜８０℃の 範囲内である４゜最も好ましくは、それは４０〜６０’Ｃである。

フレーバー成分 本発明のフレーバー成分には天然フレーバー、植物フレーバー及びそれらの混合 物から選択されるフレーバーを含む。“フルーラフレーバー”という用語は種子 植物の食用生殖部分、特に種子と共に甘味果肉を有する部分から得られるフレー バーに関する。“フルーラフレーバー”という用語には天然源から得られるフル ーラフレーバーと似るように合成されたフレーバーも含まれる。

“植物フレーバー”という用語はグレーグ以外の植物の一部から得られる、即ち 豆、ナツツ、樹皮、根及び葉から得られるフレーバーに関する。“植物フレーバ ー”という用語には天然源から得られる植物フレーバーと似るように合成された フレーバーも含まれる。このようなフレーバーの例としてはココア、チョコレー ト、バニラ、コーヒー、コーラ、ティー等がある。植物フレーバーは精油及びエ キスのような天然源から得ても又は合成してもよい。

本発明の補給品及び食品又は飲料ミックスにフレーバー特性を付与する（“フレ ーバー増強する”）ために有効なフレーバー成分の具体量は選択されるフレーバ ー、望まれるフレーバー感及びフレーバー成分の形に依存している。フレーバー 成分は飲料組成物中重量で少くとも０．０５％、好ましくは０．０５〜約１０％ である。食品、飲料又は補給品に加えられるフレーバーの量は当業者の技術的範 囲内に属し、望まれるフレーバー強度に依存する。

チョコレート又はココアの場合、加えられるフレーバーの量は約０．０５〜約２ ０％である。人工又は合成チョコレートフレーバーはココア自体の場合よりも低 いレベルで用いられる。

飲料はグレーグ又は他の植物フレーバー、例えばバニラ、ストロベリー、チェリ ー、パイナツプル、バナナ及びそれらの混合物でフレーバー化できる。

カルシウム、クエン及びリンゴ酸は微量ミネラル及びビタミンＤと共に１００％ ００％グレーグジュース釈グレーグジュースに加えることができる。ジュース中 に存在する糖は有用な甘味料であり、そのジュースもフレーバー成分となる。こ のような飲料は５〜１００％のジュースを含有できる。好ましくは、希釈ジュー ス飲料は１０〜４０％のジュースを有する。１００％ジュース製品又は希釈製品 用に好ましいジュースはオレンジ、クランベリー、リンゴ、ナシ、グレーグ、ラ ズベリー、レモン、グレープフルーツ、パイナツプル、バナナ、ブラックベリー 、ブルーベリー及びパッションフルーツジュースとそれらの混合物である。

甘味料成分 甘味料成分は通常単輪又は三糖である。これらにはスクロース、フルクトース、 デキストロース、マルトース及びラクトースがある。他の炭水化物も低い甘味が 望まれる場合に使用できる。これら糖の混合物も使用可能である。

糖に加えて、本発明では他の天然又は人工甘味料も含有できる。池の適切な甘味 料としてはサッカリン、シクラメート類、アセトスルファム、Ｌ−アスパルチル −し−フェニルアラニン低級アルキルエステル甘味料（例えば、アスパルテーム ）、１９８３年１０月２３日付で発行されたＢｒｅｎｎｇｎらの米国特許第４， ４１１，９２５号明細書で開示されたし一アスパルチルーＤ−アラニンアミド類 、１９８３年８月１６日付で発行されたＢｒｅｎｎｆｆｉｎらの米国特許第４． ３９９，１６３号明細書で開示されたし一アスパルチルーＤ−セリンアミド類、 １９８２年１２月２１日付で発行されたＢｔａｎｄの米国特許第４，３３８．３ ４６号明細書で開示されたＬ−アスパルチル−Ｌ　−１−ヒドロキシメチルアル カンアミド甘味料、１９８３年１２月２７日付で発行されたＲｉ！ｔｉの米国特 許第４，４２３，０２９号明細書で開示されたし一アスパルチルー１−ヒドロキ シエチルアルカンアミド甘味料、１９８６年１月１５日付で公開されたＪｌＭ、 　Ｉａｎｕｓｚの欧州特許出願第１６８．１１２号明細書で開示されたし一アス パルチルー〇−フェニルグリシンエステル及びアミド甘味料等がある。特に好ま しい甘味料はアスパルテームである。

本発明の食品、飲料、ミックス又は補給品で有効な甘味料の量は用いられる具体 的な甘味料及び望まれる甘味強度に依存している。無カロリー甘味料の場合、こ の量は具体的な甘味料の甘味強度に応じて変動する。糖（即ち、スクロース）の 場合、この量は１０〜８５（典型的には、５５〜７０）重量％である。糖の量を 測定する場合には、フレーバー成分中に存在するいかなる糖又は他の甘味料も含 有される。アスパルテームのような無カロリー甘味料及びコーンシロップ固体の ような糖又は糖アルコールを含有した低カロリー甘味料の組合せも飲料ミックス で使用できる。一般に、甘味料の量は約０．５〜約８５％である。

他の成分 他の副成分も補給品、食品及び飲料中にしばしば含有される。このような成分と しては安息香酸及びその塩、二酸化イオウ、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブ チル化ヒドロキシトルエン等のような保存剤がある。更に、典型的には天然源か ら得られた又は合成されたいずれかの着色剤も含有される。

塩、例えば塩化ナトリウム及び他のフレーバー増強剤も食品、飲料又は補給品の フレーバーを改善するために使用できる。

乳化剤も含有させてよい。いかなる食品グレードの乳化剤も使用できる。レシチ ンが好ましい乳化剤である。

他の食用乳化剤としては長鎖脂肪酸、好ましくは飽和脂肪酸のモノ及びジグルセ リド、最も好ましくはステアリン及びパルミチン酸モノ及びジグルセリドがある 。プロピレングリコールエステルも飲料ミックスにおいて有用である。

脂肪又は油も補給品又は食品に加えて、それらを更に嗜好的にすることができる 。

ｐＨ及び他の飲料成分 本発明の飲料及び濃縮飲料のｐＨは酸の重量比、酸の総量及び望まれる酸味感に 依存している。典型的には、ｐＨは２．５〜６．５の範囲である。好ましい濃縮 飲料は３．０〜４．５のｐＨを有する。

他の副飲料成分も飲料及び濃縮物中にしばしば含有される。更に、典型的には天 然源から得られた又は合成されたいずれかの着色剤も含有される。飲料中で用い られる保存剤及び着色剤に関してり、　Ｆ、　Ｇｒｅｅｎ、　Ｄｅｖｅｌｏｐｍ ｅｎｔｓｉｎ　５ｏｆｔ　Ｄ＋ｉｎｋ＋　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ、Ｉ（ Ａｐｐｌｉｅｄ　５ｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅ「ｓ　Ｌ＋ｄ、１９７８）、 ｐｐ、１８５−１８６　（参考のためここに組み込まれる）参照。

飲料製造 本発明の飲料及び濃縮物は標準飲料処方技術により製造することができる。しか しながら、炭酸飲料製造技術は適切に修正されると非炭酸飲料にも適用できるこ とが理解されるべきである。更に、以下の記載は糖含有飲料に関するが、無カロ リー甘味料を含有したダイエツト飲料も適切な修正により製造できる。飲料には フレーバー、甘味料及び他の任意成分とフルーツジュース及び希釈フルーツジュ ースをミックスすることで得られるドライ飲料ミックスもある。

糖せ味炭酸飲料を製造するときには、水３０〜７０重量％を含有した濃縮飲料が 通常形成される。この濃縮飲料は典型的には乳化又は水溶性フレーバー、乳化安 定剤及び必要であれば増量剤と望ましいいずれかの着色剤及び適切な保存剤を含 有する。濃縮物が形成された後、糖及び水が飲料シロップを得るために加えられ る。次いでこの飲料シロップは最終飲料を形成するため適量の水とミックスされ る。水：シロップの重量比は約３：１（３×シロツプ）〜約５：１（５Ｘシロツ プ）である。炭酸飲料を製造するためには、二酸化酸素は炭酸飽和させる上で飲 料シロップとミックスされる水又は飲用希釈飲料のいずれかに導入できる。飲料 はボトル又は缶のような容器に密閉できる。更に飲料製造、特に炭酸飽和プロセ スの記載に関してり、Ｆ、Ｇｒｅｅｎ、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｌｓ　ｉｎ　Ｓｏｆ ｔＤ「１ｎｋｓ　Ｔｅｃｈｎｏ１ｏ１７．Ｖｏｌ、１（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｓｃ’ １ｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌ目ｈｅｒｓＬｉｄ、　１９７８）、　ｐｐ、　１Ｇ２−１ ０７　（参考のためここに組み込まれる）参照。

飲料中における二酸化炭素の量は用いられる具体的なフレーバー系及び望まれる 炭酸飽和量に依存する。通常、本発明の炭酸飲料は１．０〜４．５倍容量の二酸 化炭素を含有する。好ましい炭酸飲料は２〜３．５倍容量の二酸化炭素を含有す る。

カルシウム源及び酸（クエン酸、リンゴ酸、リン酸）はこれらプロセスの様々な 時点で加えることができる。

カルシウム源及び酸は好ましくはこのプロセスにおいて同時点で加えられるが、 但し異なる時点で加えてもよい。

通常、カルシウム源及び酸は濃縮飲料又は飲料シロップの製造中に含有される。

好まｔ、　＜は、微量ミネラルはカルシウム及び酸源がミックスされた後に加え られる。ビタミンＤは油フレーバー又は増量油と共に加えることができる。

ドライ飲料を製造する場合には、粉砕されたクエン酸リンゴ酸カルシウム粉末及 び微量ミネラル塩を糖又は人工甘味料、ビタミンＤ及びフレーバーとミックスす ることが好ましい。着色剤及び着色被覆糖も添加できる。ドライチョコレートミ ルク飲料が好ましいドライ飲料ミックスである。これらは水又はミルクのいずれ かで希釈できる。ミルクはビタミンＤ及びクエン酸カルシウムを追加供給する。

チョコレートミックスに典型的な処方は：ａ）乳固形分０〜２５％、好ましくは 無脂肪乳固形分５〜２０％； ｂ）フレーバー、好ましくはココア０．０５〜２ｏ％；Ｃ）甘味料、好ましくは スクロース約０．５〜約８５％；ｄ）クエン酸すンゴ酸カルシウム約０，６〜約 ０．１５％及びビタミンＤ約ｏ、６０〜約３０μｇ；固体形としては錠剤、カプ セル、顆粒及びバルク粉末がある。錠剤は適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊 剤、着色剤、香味剤、流動化剤及び溶融剤を含有してもよい。

液体経口剤形としては水性溶液、乳濁液、懸濁液、非沸騰顆粒から再調製される 溶液及び／又は懸濁液と沸騰顆粒から再調製される沸騰製剤がある。このような 液体経口剤形も例えば適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、 溶融剤、着色剤及び香味剤を含有してよい。好ましい液体剤形はジュース含有飲 料又は他の飲料中にクエン酸リンゴ酸カルシウム及び微量ミネラルを含有する。

微量ミネラル、クエン酸リンゴ酸カルシウム、ビタミンＤ及び／又は薬物療法剤 は１つの錠剤、液体、食品もしくは飲料中で同時投与しても又はそれらは別々に 投与してもよい。微量ミネラル塩含有カプセル、クエン酸リンゴ酸カルシウム含 有第二錠剤及びビタミンＤ及び／又は薬物療法剤含有第三錠剤は処方して暁下す ることが容易である。ミネラル及びビタミンＤ補給、品はカルシウム飲料と同時 投与することもできる。

本発明の経口剤形を処方するために用いられる薬学上許容されるキャリア及び賦 形剤の具体例は１９７５年９月２日付で発行されたＲｏｂｅ＋１の米国特許第３ ．９０３゜２９７号明細書で記載されている。本発明の方法で有用な剤形を製造 するための技術及び組成物は下記文献で記載されている＋　７　Ｍｏｄｅ「ｎ　 Ｐｂｚ＋ｍｚｃｅｕｌｉｃｓ、Ｃｈｚｐｌｓ＋ｓ　９及びｔｏ（Ｂｔｎｋｅ＋　 ＆　Ｒｈｏｄｃ＋、Ｅｄｉ１ｏ＋ｓ、１９７９）；Ｌｉｅｂｃ＋ｍｒｎう。

Ｐｈ１＋ｌ１１１ｃｃｌｉｃ！ｌ　ＤｏｓＢｅ　Ｆｏｒｍｓ：Ｔｘｂｌｅｌｓ（ １９８１）　：Ａｎｓｅｌ、ＩｏＨｏｄｕｃｌｉｏｎ　ｌｏ　Ｐｈｚ＋ｍ！ｃｅ ｕ口ｃｓｌ　ＤｏｓＢｃ　Ｆｏｒｍｓ。

２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７６）、骨形成方法 クエン酸リンゴ酸カルシウム、微量ミネラル、ビタミンＤ及び／又は薬物療法剤 の様々な経口剤形が本発明で使用される。このような剤形は安全有効量のクエン 酸リンゴ酸カルシウム、微量ミネラル、ビタミンＤ及び／又は薬物療法剤と薬学 上許容されるキャリアを含む。好ましくは薬学上許容されるキャリアは組成物の 重量で約０．１〜約９９％、好ましくは約０．１〜約７５％のレベルで存在する 。単位剤形（即ち、健全な医療実務に従い１回分用量として投与に適した量のク エン酸リンゴ酸カルシウムを含有した剤形）は（元素ベースで）約１００〜約１ ０００　ｍｇ、好ましくは約１００〜約５００　ｍｇ、更に好ましくは約２００ 〜約３００−ｇのカルシウムを含有することが好ましい。銅の単位剤形は（元素 ベースで）０．５〜５ａ＋１１好ましくは０゜５〜４．０ｍｇを含有し、マンガ ンの場合は（元素ベースで）１〜８ｆｆＨｓ好ましくは２〜７ｍｇを含有し、亜 鉛の場合は（元素ベースで）１．５〜３０ｍｇ、好ましくは７．５〜２０ｍｇを 含有する。

好ましくは、（元素ベースで）約１７５〜約２０００ｍｇのカルシウムが上記生 体に１日当たりで投与される。

更に好ましくは約２５０〜約１５００ｍ（、最も好ましくは約３５０〜約１００ ０ｍｇのカルシウムが１日当たりで投与される。投与されるクエン酸リンゴ酸カ ルシウムの具体量は用いられる具体的なりエン酸リンゴ酸カルシウム中における カルシウムの相対重量％に依存している。

ビタミンＤに関して推奨される１日許容量は生体の年齢に応じて２００〜４００ １０である。ここで用いられる補給品は約２５〜約１０００１υ又は約０．６〜 ２５μｇの単位用量を有する。

カルシトニンの有効量は約１００１Ｕ／日である。約２５〜１２０１Ｕがクエン 酸リンゴ酸カルシウム、微量ミネラル及びビタミンＤと共に投与できる。

ンホスホネートの有効量は約２００〜約１０００ｍｇである。シトロネル及びジ ホスホネート類の通常の安全有効量は１〜２０　ｍｇ／ｋｇ／日である。好まし くは５〜１０ｓ＋ｇ／ｋＨ／口が用いられる。この用量は２投与単位に分けて投 与され、１回は朝で１回は夕方である。年齢関連骨喪失の治療に関するシトロネ ル及びジホスホネート類は典型的には断続周期的方式で投与される。

特に本発明はヒト又は他の動物生体で骨を形成する方法を提供するが、これは上 記生体の正味骨格質量を増加させる上で十分な期間にわたり安全有効量のクエン 酸リンゴ酸カルシウムと銅、亜鉛及びマンガンとビタミンＤ及び／又はカルシト ニン、ニジトロネート又はエストロゲンのいずれかを上記生体に投与することか らなる。ここで用いられる“骨形成”とは治療生体の骨の正味骨格喪失における 減少とひいては”１ｊｌｔにおける正味骨格増加に関する。骨喪失速度の遅延化 と成長速度の増加は同時に生じ、そのため正味骨密度は同一のままである。質量 の増加は背骨、腰、長骨の腕又は足を含めた骨格部位のいずれでもあるいは全骨 格であってもよい。正味骨格質量は好ましくは少くとも約０．１％、更に好まし くは少くとも約１％増加される。

骨喪失は長期にわたり累積的である。典型的には、骨ｉｔの生涯喪失は男性で約 ３５％及び女性で５０％である。このため１１年間で０．５％はどの少ない正味 骨格増加であれば特に重要でないとしても、１０年間にわたればこれは骨喪失が その通常速度で続くとして存在する場合よりも５％多い骨質量になる。

“投与”とは健全な医療実務において骨の形成に有効となるような仕方で治療生 体に本発明で用いられるビタミンＤ及び／又は薬物、クエン酸リンゴ酸カルシウ ム及び微量ミネラルを送達するあらゆる方法に関する。

生体の正味骨格質量を増加させる上で十分な具体的期間は様々なファクターに依 存している。このようなファクターとしては、例えば用いられる具体的なミネラ ル処方、投与されるミネラルの量、生体の年齢及び性別、治療される具体的な障 害、（あるとすれば）用いられる併用療法、生体の一般的身体健康度（他の障害 の存在を含む）、個体における骨喪失の程度と個体の栄養習慣がある。たとえ少 量のクエン酸リンゴ酸カルシウム、微量ミネラル、ビタミンＤ及び／又は薬物療 法剤の投与であっても骨を形成するが、骨ｖｔ量の正味増加は短期間の投与だと 検知しえないだろう。

年齢関連骨喪失の治療の場合、クエン酸リンゴ酸カルシウム、微量ミネラル、ビ タミンＤ及び／又はカルシトニン、ビスホスホネート類又はエストロゲンは少く とも約６月間、好ましくは少くとも約１２月間にわたり健全な医療実務に従い投 与される。勿論、このような投与は健全な医療実務に従い無期限に続けてよい。

本発明の方法は骨の形成が望まれる様々な障害のいずれの治療で用いてもよい。

このため好ましくは、本発明の方法のヒト又は他の動物“生体”は骨形成方法の “必要性”があり、即ちその生体は骨の形成又は骨吸収速度の減少が健全な医療 実務によれば有利となる障害を有している。このような障害としては、例えば骨 折、骨質量減少と年齢関連骨喪失及び骨粗髭症（−次及び二次双方の形）のよう な骨喪失で代表される障害がある。

本発明の好ましい方法は年齢関連骨喪失の治療に関する。

下記例は本発明の実施により得られるタイプの組成物について示すが、その制限 とはみなされない。

毀↓ 数例の閉経後女性を約６：２：３のカルシウム：クエン酸：リンゴ酸モル組成を 有するクエン酸リンゴ酸カルシウム含有組成物を投与することにより治療する。

クエン酸リンゴ酸カルシウムは最初にクエン酸約３８４．２ｇ及びリンゴ酸約４ ０２．３ｇを水約２１に溶解することで得る。次いでこのクエン酸／リンゴ酸溶 液を攪拌下で約５５℃（１３１°Ｆ）に加熱する。別に、炭酸カルシウム約６０ ０．６ｇを攪拌下で水約１．２１に加えてスラリーを形成する。

次いでクエン酸／′リンゴ酸溶液をその熱源から除き、炭酸カルシウムスラリー を攪拌下でゆっくりと加える。

添加速度は二酸化炭素を放出しながら反応を続けるように制御する。追加量の水 約０．４１を最後に加える。次いで反応混合液を約１〜１．５時間攪拌する。反 応は溶液のｐＨが約４．３に平衡化したとき本質的に終了している。

こうしてクエン酸リンゴ酸カルシウムの沈澱が形成される。過剰の反応液を濾去 する。クエン酸リンゴ酸カルシウムを約１０５°Ｃ（２２１“Ｆ）で約１２時間 乾燥させ、水分レベルを約１％以下に減少させる。次いで乾燥生成物を嘆下しう る錠剤処方用に約１０〜２０メツシユサイズに粉砕する。各錠剤は２５０＋ａ（ 含有する。

次いで下記からなる唖下錠剤剤形をっくる：成　分　％　（重量） クエン酸リンゴ酸カルシウム’　９９．７３ステアリン酸マグネシウム　０．２ ７ １この例で前記されたように得られた約６：２：３のカルシウム、クエン酸：リ ンゴ酸モル組成を有する。

錠剤処方物は重量的１１０４ｍｇの錠剤を形成するため粉末を十分にミックスし 、標準打錠プレスを用いて打錠することにより得る。次いで錠剤をパンコーター でコートする。コーティング溶液は約１１％ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、約２％ポリエチレングリコール、約３．５％着色剤及び残部の水を含有する 。

（硫酸亜鉛から）亜鉛１５ｍｇ、（グルコン酸マンガンから）マンガン５ａ＋ｇ 及び（グルコン酸銅から）銅２．５１ｇトビタミンＤＩＯμｇを含有したカプセ ルも各患者に投与する。

例１！ クエン酸リンゴ酸カルシウム２０００　ｍＨ，硫酸銅６゜３１１（銅２．５ｓ＋ １）、塩化亜鉛３１．３ｍｇ（亜鉛１５ｍπ）及びマンガン５ｍｇ（硫酸マンガ ン−水和物１５．４ｍｇ）を含む粉末ミネラル補給品は諸粉末の混合物を打錠す ることにより製造す−る。この錠剤は６月間にわたりシトロネル２−ｇ／ｋｇと 共に連日管理法で摂取される。

例１１１ （クエン酸リンゴ酸カルシウムから）カルシウム２００＋ｌ（、（グルコン酸銅 から）銅１１！、（グルコン酸マンガンから）マンガン１．　５１ｇ、（グルコ ン酸亜鉛から）亜鉛３Ｉｌ１ｇ及び（コレカルシフェロールから）ビタミンＤ３ μｇを含む錠剤は２年間にわたり１日１回摂取される複合エストロゲン０．６２ ５Ｂの単一錠剤用量と一緒に１日４回摂取される。

（＊公開番号：） 第０７１５６２．７７３号はＷＯ９２−０２２３５として１９９２年２月２０日 付で公開された。

第８０８，５８４号はＥＰｏ、２３０，０６８として１９８７年７月２９日付で 公開された。

第９４５．０６９号はＥＰｏ、２７３．５１４として１９８８年７月６日付で公 開された。

第９４５．０６８号１ｄＥＰＯ，２７４，１５８として１９８８年７月１３日付 で公開された。

第０６９，６６６号はＥＰｏ、２９８，５５３として１９８９年１月１１日付で 公開された。

第０７１５７３，３１３号はＷＯ９１−１９６９２とＬｒ１９９Ｌ年１２月２６ 日付で公開された。

国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ　２３　Ｌ　１／３０ ４　９３５９−４ＢＡ６１Ｋ　３１／１９　９４５４−４Ｃ３１１５６５９４５ ４−４Ｃ ５１１５９９４５４−４Ｃ ５３／３０　９４５４−４Ｃ ５３／３２　９４５４−４Ｃ ５３／３４　９４５４−４Ｃ （３１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、Ｃ１，ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ Ｉ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．ａ）クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩及びそれらの混合物からなる群より選 択されるカルボン酸塩の形で（元素ベースで）カルシウム１００〜１０００ｍｇ （好ましくは、カルシウム：クエン酸：リンゴ酸のモル比は２：１：１〜８：２ ：１である）；ｂ）（元素ベースで）銅０．５〜５ｍｇ；ｃ）（元素ベースで） 亜鉛１．５〜３０ｍｇ；ｄ）（元素ベースで）マンガン１〜８ｍｇ；及びｅ）ビ タミンＤ０．６〜２５μｇ（好ましくは、ビタミンＤは補給１回分当たり０．１ ５〜５μｇで存在し、１α，２５−（ＯＨ）２ビタミンＤ、２５−ＯＨビタミン 、１α−ＯＨビタミンＤ２もしくはＤ３及び／又はジヒドロキシ化合物のアナロ グのようなビタミンＤ代謝産物及び前駆体の形である）； の単位投与混合物を含む骨形成用ミネラル及びビタミン補給品。
2. ２．銅、亜鉛及びマンガンが塩化物、硫酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、 乳酸、酒石酸、硝酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるアニオンの塩 である、請求項１に記載の補給品。
3. ３．ａ）クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩及びそれらの混合物からなる群より選 択されるカルボン酸塩の形で（元素ベースで）カルシウム１００〜１０００ｍｇ ；ｂ）（元素ベースで）銅０．５〜５ｍｇ；ｃ）（元素ベースで）亜鉛１．５〜 ３０ｍｇ；ｄ）（元素ベースで）マンガン１〜８ｍｇ；及びｅ）ジホスホネート ２００〜１０００ｍｇ（好ましくは、上記ジホスホネートはジドロネル又はアミ ノジホスホネートである）； の単位投与混合物を含む骨形成用補給品。
4. ４．年齢関連骨喪失にかかったヒト生体における骨形成方法であって、 上記生体で骨を形成するために十分な期間にわたりクエン酸リンゴ酸カルシウム 、亜鉛、マンガン及び銅塩とカルシトニン、ビクミンＤ、エジトロネート及びジ ホスホネート類からなる群より選択されるメンバーを含むミネラル補給品を上記 生体に投与し、上記クエン酸リンゴ酸カルシウムが（カルシウム元素ベースで） １７５〜２０００ｍｇ／日のレベルで投与され、上記亜鉛が１．５〜３０ｍｇ／ 日のレベル、上記マンガンが１〜８ｍｇ／日のレベル、上記銅が０．５〜５．０ ｍｇ／日のレベル、上記ビタミンＤが０．６〜２５μｇ／日のレベル、上記ジホ スホネートが２００〜１０００ｍｇ／日のレベルで投与されることからなる方法 。
5. ５．期間が少くとも６月間であり、好ましくは期間が生体の正味骨格質量を少く とも０．５％増加させる上で十分である、請求項４に記載の骨形成方法。
6. ６．クエン酸リンゴ酸カルシウムが１：０．５〜１：４．５のクエン酸：リンゴ 酸モル比を有し、亜鉛が７．５〜２０ｍｇ、銅が０．５〜５ｍｇ及びマンガンが ２〜７ｍｇであり、好ましくは亜鉛が硫酸亜鉛の形であり、マンガン及び銅がグ ルコン酸マンガン及びグルコン酸銅の形である、請求項４又は５に記載の骨形成 方法。
7. ７．ミネラル補給品が固体剤形である、請求項４、５又は６に記載の骨形成方法 。
8. ８．ミネラル補給品が液体剤形、好ましくは飲料であり、好ましくは上記飲料が オレンジジュース、リンゴジュース、ナシジュース、グレープジュース、レモン ジュース及びクランベリージュースからなる群より選択されるジュースを含有す る、請求項４、５又は６に記載の骨形成方法。
9. ９．固体剤形がクエン酸リンゴ酸カルシウム及びビタミンＤの錠剤と亜鉛、銅及 びマンガン塩の別の錠剤又はカプセルからなる、請求項７に記載の方法。
10. １０．安全有効量のエストロゲンもヒト生体に投与され、好ましくは上記エスト ロゲンが０．６〜６ｍｇの単位用量で投与される、請求項４に記載の骨形成方法 。