AT407113B

AT407113B - Zusammensetzung in form einer wässerigen verdickten zubereitung zur peroralen verabreichung mit n-acetylcystein

Info

Publication number: AT407113B
Application number: AT0906093A
Authority: AT
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 1992-12-02
Filing date: 1993-11-23
Publication date: 2000-12-27
Also published as: BE1006799A3; CA2150462A1; ES2070806A1; SE9502001D0; HUT72668A; HU211912A9; MD1714G2; DK61495A; CZ136795A3; JPH08503703A; CZ282550B6; CA2150462C; NO314018B1; HU9501586D0; NL9320052A; ES2070806B1; AU667611B2; GB2288977B; LU88618A1; HU221484B

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung in Form einer wässerigen verdickten Zubereitung zur peroralen Verabreichung, die N-Acetylcystein als Wirkstoff enthält N-Acetylcystein (im folgenden kurz als NAC bezeichnet) ist eine Verbindung, die mehrere nützliche pharmakologische Eigenschaften besitzt, die sie zu einem weithin gebräuchlichen Arzneimittel machen 
Bei der Behandlung von Erkältungskrankheiten erwies sich NAC dank seiner mukolytischen Eigenschaften als nützlich 
Eine der pharmazeutischen Formen, die weithin bei der Therapie von Erkältungskrankheiten verwendet wird, ist Sirup bzw wässerige verdickte Zubereitungen, welche insbesondere auch zum Gebrauch in der Pädiatrie geeignet sind.

   NAC ist in mehreren pharmazeutischen Formen erhältlich, die hohe Reaktivität des Moleküls, seine relative Instabilität und der charakteristische schweflige Geruch und Geschmack machen es jedoch äusserst schwer, zu flüssigen Formen für den innerlichen Gebrauch zu gelangen, die über längere Zeit stabil und wohlschmeckend sind 
Die Herstellung eines Sirups sieht praktisch in allen Fällen die Verwendung eines Disaccharids (Saccharose) oder eines einfachen Zuckers als Süssstoff und Verdickungsmittel für die wässrige Lö- sung des Arzneimittels vor.

   Die Wechselwirkung von NAC mit Zuckern gibt der Lösung jedoch eine unerwunschte braune Färbung und der NAC-Titer nimmt ab 
Daher ist es nicht möglich, NAC in Anwesenheit von Saccharose lange Zeit in Lösung zu halten 
In ähnlicher Weise finden die Reaktionen, die zu einer braunen Färbung führen und einen schlechten Geruch zur Folge haben, auch zwischen NAC und den Monosacchariden statt, deren Verwendung in der französischen Patentanmeldung Nr 2 631 831 (Calco Anstalt) beschrieben wird. 



   Die BE-901 885-A betrifft NAC-hältige Augentropfen Das diesem Dokument zugrundeliegende Problem liegt in der schlechten Stabilität von NAC in wässerigen Lösungen und ist für das Gebiet der Zubereitung von Zusammensetzungen zur Verwendung als Augentropfen typisch. Der Nachteil einer verringerten Stabilität wurde gemäss der BE-901 885-A durch die vollständige Vermeidung der Gegenwart von Metallionen und durch die Verwendung des Natrium- oder Calciumsalzes von EDTA zusammen mit einem Puffer zur Vorsehung eines physiologischen pH (welcher für Augentropfen essentiell ist) überkommen. Anspruch 2 betnfft eine Zusammensetzung für Augentropfen bestehend aus 2 Lösungen, wobei die erste Lösung NAC enthalt und mit der zweiten Lösung erst unmittelbar vor der Verwendung gemischt wird.

   Das Beispiel illustriert lediglich, dass die zweite (Verdünnungs-) Lösung auch Hydroxypropylmethylcellulose enthält. 



   Die EP-0 481 294-A betrifft feste pharmazeutische Formulierungen, die vor der Verabreichung in Wasser gelöst werden können. Diese Zubereitungen sind fest, umfassen ein Cellulosedenvat, mindestens einen Hydroxyzucker, mindestens einen Süssstoff und mindestens einen Geschmacksstoff. Bei Auflösen dieser Formulierungen in Wasser steht man jedoch genau vor dem Problem, welches erst durch die vorliegende Erfindung gelöst werden konnte, nämlich das Problem der schlechten Stabilität von NAC-hältigen wässerigen Lösungen in Gegenwart von Zuckern Die Offenbarung der EP-0 481 294-A enthält keinen Hinweis auf eine mögliche Lösung dieses Problems, dieses Problem wird nicht einmal erkannt Der Grund dafür hegt darin, dass bei Sirupen bzw.

   wässerigen verdickten Zubereitungen der Kontakt zwischen Wirkstoff und zuckerhältigen wässerigen Lösungen viel länger andauert als beim Auflösen einer Tablette in Wasser unmittelbar vor der Einnahme Beim Auflösen einer Tablette spielt eine verringerte Stabilität des Wirkstoffes keine Rolle, da dieser sowieso sofort eingenommen wird. Demgegenüber muss ein Sirup eine Haltbarkeit von mehreren Monaten und sogar Jahren aufweisen 
Es wurde nun überraschend gefunden, dass es möglich ist, ohne Verwendung von Zuckern eine über längere Zeit stabile, wässerige verdickte Zubereitung enthaltend NAC mit einem angenehmen Geschmack herzustellen. 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Zusammensetzung in Form einer wässerigen verdickten Zubereitung zur peroralen Verabreichung, enthaltend 
 EMI1.1 
 
<tb> N-Acetylcystein <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 4,2 <SEP> g/100 <SEP> ml
<tb> 
<tb> einen <SEP> Süssstoff <SEP> 0,02 <SEP> - <SEP> 0,3 <SEP> g/100 <SEP> ml <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> ein <SEP> Verdickungsmittel, <SEP> das <SEP> ausgewählt
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
<tb> ist <SEP> aus <SEP> Natriumcarboxymethylcellulose
<tb> 
<tb> und <SEP> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> oder
<tb> 
<tb> Mischungen <SEP> davon <SEP> 0,1 <SEP> 4 <SEP> g/100 <SEP> ml <SEP> 
<tb> 
<tb> und <SEP> gegebenenfalls
<tb> 
<tb> einen <SEP> Geschmacksstoff <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 0,4 <SEP> g/100 <SEP> ml
<tb> 
<tb> ein <SEP> Konservierungsmittel, <SEP> wie <SEP> Natrium-
<tb> 
<tb> edetat, <SEP> Natriumbenzoat,

   <SEP> Methyl-4-
<tb> 
<tb> hydroxybenzoat, <SEP> Propyl-4-hydroxyben-
<tb> 
<tb> zoat <SEP> und <SEP> Mischungen <SEP> davon <SEP> 0,05 <SEP> - <SEP> 0,5 <SEP> g/100 <SEP> ml
<tb> 
<tb> und <SEP> ausserdem
<tb> Wasser <SEP> q.s. <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml,
<tb> 
 wobei der pH im Bereich von 5 bis 8, vorzugsweise zwischen 6,5 und 7, liegt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass der Süssstoff in einer Konzentration von 0,02 bis 0,3 g/100 ml vorliegt und aus Saccharin, Natnumsaccharinat, Cyclamaten oder Mischungen davon ausgewählt ist, wobei die zähflüssige Zubereitung weder Zucker noch Zuckeralkohole enthält. 



   Die obige Lösung ist in einer verschlossenen Flasche unter Inertgas unter Umgebungs- bedingungen wenigstens 2 Jahre stabil. Wenn die Flasche geöffnet wird, zeigt sich die Lösung mit angenehmem Geschmack und ohne schlechten Geruch, NAC behält seinen Anfangstiter bei und der offene Sirup ist wenigstens 5 Wochen stabil 
Unter Süssstoff wird eine Substanz verstanden, die der Lösung einen süssen Geschmack geben kann, die aber keine Zucker enthält.

   Spezielle Beispiele für Süssstoffe sind Saccharin, Natrium- sacchannat und Cyclamate, oder Mischungen davon 
Die Süssstoff menge ist die Minimalmenge, die ausreicht, um der Lösung einen angenehmen Geschmack zu verleihen 
Das Verdickungsmittel wird aus Natriumcarboxymethylcellulose und Hydroxypropyl- methylcellulose oder Mischungen davon ausgewählt. Überraschenderweise erwiesen sich diese Substanzen als mit NAC verträglich und in der Lage, der Lösung eine Zähflüssigkeit zu vermitteln, wie sie fur den allgemeinen Charakter eines Sirups üblich ist. 



   Diesen drei Grundkomponenten (NAC, Sussstoff und Verdickungsmittel) kann auf das gewählte Volumen Wasser zugegeben werden, wobei gegebenenfalls der resultierende pH-Wert so eingestellt wird, dass er innerhalb des Bereiches von 5 bis 8 bleibt Vorzugsweise beträgt der pH 6,5 bis 7. 



   Die wässerige verdickte Zubereitung kann auch, muss aber nicht, einen Geschmacksstoff enthalten, um den Wohlgeschmack zu verbessern, insbesondere zum Gebrauch in der Pädiatrie 
Da die wässerige verdickte Zubereitung im allgemeinen nicht unter aseptischen Bedingungen hergestellt wird, fordert die Arzneilehre die unbedingte Anwesenheit eines Konservierungsmittels. 



  Das Konservierungsmittel wird ausserdem benötigt, um die mikrobiologische Qualität während der Dauer des Gebrauchs durch den Patienten sicherzustellen. In diesem Fall werden die Konservie- rungsmittel aus Natriumbenzoat, Methyl-4-hydroxybenzoat, Propyl-4-hydroxybenzoat und Mischungen davon ausgewählt 
Mit seiner Doppelfunktion als Konservierungsmittel und als Metallchelatbildner kann zusätzlich zu den obigen Konservierungsmitteln oder als teilweiser Ersatz für die obigen Konservierungsmittel auch Natrium-EDTA eingesetzt werden. 



   Die Herstellung der erfindungsgemässen wasserigen verdickten Zubereitung erfolgt unter Inertgas durch einfaches Auflösen der Substanzen in der vorher bestimmten Menge Wasser. 



   Die resultierende Lösung wird auf Flaschen zur Mehrfachdosierung oder auf Behälter zur Einmaldosierung verteilt. 



   Die Verpackung der Flaschen zur Mehrfachdosierung kann die gleichzeitige Bereitstellung einer graduierten Messvorrichtung zur korrekten Dosierung der Einzeldosen für Erwachsene (bei- spielsweise 10 ml) oder für Kinder (beispielsweise 5 ml) vorsehen. 



   Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung besser erläutern 
Beispiel 1. 



   10 I einer wässerigen verdickten Zubereitung, die (je 100 ml) 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
<tb> NAC <SEP> 2,1 <SEP> g
<tb> 
<tb> Saccharin <SEP> 0,04 <SEP> g
<tb> 
<tb> Natriumcarboxymethylcellulose <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> 
<tb> Natriumbenzoat <SEP> 0,15 <SEP> g
<tb> 
<tb> Natriumedetat <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb> 
<tb> Himbeergeschmack <SEP> 0,25 <SEP> g
<tb> 
<tb> Wasser <SEP> q <SEP> s <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> 
 enthielt, wurden durch einfaches Auflösen der Substanzen in reinem entgasten Wasser unter Stickstoffatmosphäre hergestellt. Der pH der resultierenden Lösung wurde durch Zugabe von Natriumhydroxid auf den korrekten Wert von 6,5 eingestellt. 



   Die Losung wurde in Mengen von 150   ml/Flasche   aufgeteilt Die Flaschen wurden 2 Jahre bei Raumtemperatur gelagert Nach dieser Dauer betrug der NAC-Titer mehr als 95% des Ausgangstiters
Auch 5 Wochen nach öffnen der Flasche betrug ein solcher Titer mehr als 90% des Ausgangstiters. 



   Die wasserige verdickte Zubereitung besass auch nach 2 Jahren Lagerung einen angenehmen Geschmack und Geruch und einen allgemeinen Wohlgeschmack 
Beispiel 2. 



   10 I einer wässerigen verdickten Zubereitung mit folgender Zusammensetzung (je 100 ml) 
 EMI3.2 
 
<tb> NAC <SEP> 2,1 <SEP> g
<tb> 
<tb> Natriumsacchannat <SEP> 0,04 <SEP> g
<tb> 
<tb> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> 
<tb> Methyl-4-hydroxybenzoat <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb> 
<tb> Natnumedetat <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb> 
<tb> Aprikosengeschmack <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb> 
<tb> Wasser <SEP> q <SEP> s. <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> 
 wurden durch Dispersion von Hydroxypropylmethylcellulose in einem Teil kochenden Wassers hergestellt, das auf Raumtemperatur abgekühlt wurde Nach der Hydratation der Hydroxypropylmethylcellulose goss man in eine Lösung, die durch Auflösen aller übrigen Substanzen in reinem entgasten Wasser unter Stickstoffatmosphäre erhalten worden war
Der pH der Lösung wurde mit Natriumhydroxid auf pH 6,5 eingestellt. 



   Die Lösung wurde auf kissenartige Behältnisse (Sachets) fur Einzeldosen von jeweils 10 ml aufgeteilt, die jeweils ungefähr 200 mg NAC enthielten. 



   Beispiel 3:
10I einer wässerigen verdickten Zubereitung mit folgender Zusammensetzung   (je   100 ml) 
 EMI3.3 
 
<tb> NAC <SEP> 2,1 <SEP> g
<tb> 
<tb> Natriumsaccharinat <SEP> 0,04 <SEP> g
<tb> 
<tb> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> 
<tb> Natriumedetat <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb> 
<tb> Aprikosengeschmack <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb> 
<tb> Wasser <SEP> q <SEP> s <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> 
 
 EMI3.4 
 hergestellt, das auf Raumtemperatur abgekühlt wurde Nach der Hydratation der Hydroxypropyl- methylcellulose goss man in eine Lösung, die durch Auflösen aller übrigen Substanzen in reinem entgasten Wasser unter Stickstoffatmosphäre erhalten worden war 
Der pH der resultierenden Losung wurde mit Natriumhydroxid auf pH 6,5 eingestellt 
Die Lösung wurde in 10   ml-Einzeldosts-Glasampullen   mit Gummipfropfen aufgeteilt,

   die jeweils ungefähr 200 mg NAC enthielten. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Beispiel 4 : 
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurden 10 I wässerige verdickte Zube- reitung mit der folgenden Zusammensetzung   (je   100 ml) hergestellt. 
 EMI4.1 
 
<tb> 



  NAC <SEP> 4,2 <SEP> g
<tb> 
<tb> Natriumsaccharinat <SEP> 0,08 <SEP> g
<tb> 
<tb> Natriumcarboxymethylcellulose <SEP> 0,20 <SEP> g
<tb> 
<tb> Natriumbenzoat <SEP> 0,15 <SEP> g
<tb> 
<tb> Natriumedetat <SEP> 0,10 <SEP> g
<tb> 
<tb> Himbeergeschmack <SEP> 0,4 <SEP> g
<tb> 
<tb> Wasser <SEP> q. <SEP> s. <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml.
<tb> 
 



   Der pH der Lösung wurde mit Natriumhydroxid auf pH 6,5 eingestellt
Die Losung wurde in Mengen von 150 ml pro Flasche auf Flaschen verteilt 
Beispiel 5'
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise wurden 10 I wässerige verdickte Zubereitung mit der folgenden Zusammensetzung (le 100 ml) hergestellt: 
 EMI4.2 
 
<tb> NAC <SEP> 2,10 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Saccharin <SEP> 0,04 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> 0,40 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Methyl-4-hydroxybenzoat <SEP> 0,10 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Bananengeschmack <SEP> 0,4 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Wasser <SEP> q <SEP> s. <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> 
<tb>

Claims

Der pH der Lösung wurde mit Natriumhydroxid auf pH 7 eingestellt Die Lösung wurde in Mengen von 450 ml pro Flasche auf Flaschen verteilt PATENTANSPRUCH: Zusammensetzung in Form einer wässerigen verdickten Zubereitung zur peroralen Verab- reichung, enthaltend EMI4.3 <tb> N-Acetylcystein <SEP> 2-4,2 <SEP> g/100 <SEP> ml <SEP> <tb> <tb> <tb> einen <SEP> Süssstoff <SEP> 0,02 <SEP> - <SEP> 0,3 <SEP> g/100 <SEP> ml <SEP> <tb> <tb> <tb> <tb> ein <SEP> Verdickungsmittel, <SEP> das <SEP> ausgewählt <tb> <tb> <tb> <tb> ist <SEP> aus <SEP> Natnumcarboxymethylcellulose <tb> <tb> <tb> und <SEP> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> oder <tb> <tb> <tb> <tb> Mischungen <SEP> davon <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> g/100 <SEP> ml <tb> <tb> <tb> <tb> und <SEP> gegebenenfalls <tb> <tb> <tb> <tb> einen <SEP> Geschmacksstoff <SEP> 0,1-0,

4 <SEP> g/100 <SEP> ml <tb> <tb> <tb> <tb> - <SEP> ein <SEP> Konservierungsmittel, <SEP> wie <SEP> Natrium- <tb> <tb> <tb> <tb> edetat, <SEP> Natnumbenzoat, <SEP> Methyl-4- <tb> <tb> <tb> <tb> hydroxybenzoat, <SEP> Propyl-4-hydroxyben- <tb> <tb> <tb> <tb> zoat <SEP> und <SEP> Mischungen <SEP> davon <SEP> 0,05 <SEP> - <SEP> 0,5 <SEP> g/100 <SEP> ml <SEP> <tb> <tb> <tb> <tb> und <SEP> ausserdem <tb> <tb> <tb> <tb> Wasser <SEP> q <SEP> s <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml, <tb> wobei der pH im Bereich von 5 bis 8, vorzugsweise zwischen 6,5 und 7, liegt, dadurch gekenn- zeichnet, dass der Süssstoff in einer Konzentration von 0,02 bis 0,3 g/100 ml vorliegt und aus Saccharin, Natriumsaccharinat, Cyclamaten oder Mischungen davon ausgewählt ist, wobei die zähflüssige Zubereitung weder Zucker noch Zuckeralkohole enthält <Desc/Clms Page number 5> KEINE ZEICHNUNG