NL194957C - N-acetyl-cysteïne bevattende siroop. - Google Patents

Description

1 194957 N-acetyl-cysteïne bevattende siroop

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een suikervrije samenstelling in de vorm van een siroop, die N-acetyl-cysteTne, een zoetstof, eventueel een conserveringsmiddel in een concentratie van 0,05-0,5 g/100 5 ml, eventueel een smaakstof in een concentratie van 0,1-0,4 g/100 ml, en water (q.s. tot 100 ml) bevat.

Een dergelijke samenstelling is bekend uit de Franse octrooiaanvrage 2.631.831 ten name van Calco Anstalt. De bekende samenstelling bevat in plaats van de gebruikelijke suikers, welke aanwezig zijn in veel conventionele N-acetyl-cysteïne (hierna kortweg NAC genoemd) preparaten om de ongewenste smaak-effecten van NAC te maskeren, saccharine en een grote hoeveelheid xylltol. Xylïtol kan echter net zoals 10 suikers een reactie ondergaan met NAC, hetgeen leidt tot een ongewenste verkleuring van het product, vervelende geureffecten (hetgeen ook een smaakbedervend effect heeft), en een verminderde hoeveelheid actieve stof (NAC). Een dergelijke samenstelling volgens FR 2.631.831 heeft dus, net zoals suikerhoudende oplossingen van NAC, een beperkte stabiliteit.

Voorzover bekend is de enige commercieel verkrijgbare NAC bevattende siroopformulering een 15 samenstelling die bereid moet worden op het moment van toepassing, door een granulaat op te lossen in water. Na de bereiding moet deze siroop binnen drie weken toegepast worden.

De onderhavige uitvinding beoogt het probleem van de beperkte stabiliteit van NAC houdende oplossingen op te heffen. Gevonden is dat het mogelijk is om dit doel te realiseren met een suikervrije samenstelling die NAC, een zoetstof en een bepaald verdikkingsmiddel bevat in een geschikte concentratie, waarbij verder 20 de pH is ingesteld binnen een bepaald bereik. De in de aanhef beschreven samenstelling wordt volgens de uitvinding derhalve gekenmerkt, doordat - de N-acetyl-cysteïneconcentratie 2-4,2 g/100 ml is, - de zoetstof geen mono- of disaccharide is en aanwezig is in een concentratie van 0,02-0,3 g/100 ml, - de samenstelling verder een verdikkingsmiddel bevat, gekozen uit natriumcarboxymethylcellulose, 25 hydroxypropylmethylcellulose of mengsels daarvan, waarbij de verdikkingsmiddelconcentratie 0,1-4 g/100 ml bedraagt, - de pH wordt gesteld op een waarde binnen het bereik van 5-8.

De hierboven genoemde oplossing blijkt in een gesloten fles onder inert gas gedurende ten minste twee jaar stabiel te zijn onder experimentele omstandigheden. Indien de fles wordt geopend, blijkt de oplossing 30 een aangename smaak te hebben en vrij te zijn van onaangename geuren, ondanks de karakteristieke zwavelachtige geur en smaak van NAC. NAC behoudt de initiële titer en de open siroop blijkt gedurende ten minste vijf weken stabiel te zijn, ondanks de hoge reactiviteit en de relatieve instabiliteit van NAC, die het tot nog toe altijd moeilijk maakten vloeibare vormen voor orale toepassingen van NAC te maken. Het NAC is als geneesmiddel breed toepasbaar ten gevolge van zijn verschillende farmacologische eigenschappen. Bij 35 behandeling van verkoudheidseigenschappen is het bruikbaar vanwege zijn mucolytische eigenschappen, en is in het bijzonder ook zeer geschikt voor pediatrische toepassing.

Met zoetstof bedoelen wij een verbinding die in staat is om een zoete smaak te geven aan de oplossing, maar welke geen suikers bevat. Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt zoetstof gekozen uit saccharine, natriumsaccharine en cyclamaten of mengsels daarvan.

40 De hoeveelheid zoetstof zal de minimum hoeveelheid zijn die voldoende is om een aangename smaak te verlenen aan de oplossing.

Het verdikkingsmiddel wordt gekozen uit natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose en hydroxypropylmethylcellulose of mengsels daarvan. Verrassenderwijs blijken deze verbindingen verenigbaar te zijn met NAC en blijken zij in staat te zijn om de oplossing een dikte te verlenen die geschikt is voor de gebruikelijke 45 smakelijkheid van een siroop.

Aan deze drie basiscomponenten (NAC, zoetstof en verdikkingsmiddel) kan water toegevoegd worden tot aan het gekozen volume, door eventueel de resulterende pH zo te veranderen dat het gehouden wordt binnen het interval van 5 tot 8. Bij voorkeur zal de pH tussen 6,5 en 7 liggen.

De siroop kan eveneens, maar dit is niet noodzakelijk, een smaakstof bevatten om de smakelijkheid, in 50 het bijzonder voor pediatrische toepassing, te verbeteren.

Omdat de siroop in het algemeen bereid wordt in de afwezigheid van een asepsis, maken de farmaco-peia het noodzakelijk dat een conserveringsmiddel aanwezig is. Het conserveringsmiddel wordt verder benodigd om de microbiologische kwaliteit gedurende de tijd van toepassing door de patiënt te verzekeren.

In dit geval, worden bij voorkeur conserveringsmiddelen gekozen uit natriumbenzoaat, methyl-4-55 hydroxybenzoaat, propyl-4-hydroxybenzoaat en mengsels daarvan, toegepast.

Natrium EDTA kan eveneens worden toegepast, in de dubbele functie van conserveringsmiddel en van metaalchelatiemiddel, naast of als gedeeltelijke vervanging van de hierboven genoemde conserveringsmid- 194957 2 delen.

De bereiding van de siroop volgens de onderhavige uitvinding wordt uitgevoerd onder een inerte gasstroom door eenvoudig de verbindingen in de vooraf vastgestelde hoeveelheid water op te lossen.

De resulterende oplossing wordt verdeeld in multi-doseringsflessen of in houders voor enkele dosering.

5 Het verpakken van de multi-doseringsflessen kan voorzien in de gelijktijdige voorziening van een oplopende hoeveelheid voor de correcte dosering van enkelvoudige doseringen voor volwassen mensen (b.v. 10 ml) of voor kinderen (b.v. 5 ml).

Om de onderhavige uitvinding beter toe te lichten worden de volgende voorbeelden nu gegeven: 10 Voorbeeld 1 10 liter van een siroop die bevat (elk 100 ml): - NAC 2,1 g - saccharine 0,04 g 15 - natriumcarboxymethylcellulose 0,2 g - natriumbenzoaat 0,15 g - natriumedetaat 0,1 g - frambozensmaakstof 0,25 g - water q.s. tot 100 ml, 20 werd bereid door eenvoudigweg de verbindingen op te lossen in gezuiverd en ontlucht water onder een stikstofatmosfeer.

De pH van de resulterende oplossing werd hersteld op de correcte waarde van 6,5, door toevoeging van natriumhydroxide.

25 De oplossing werd verdeeld in hoeveelheden van 150 ml/fles.

De flessen werden gedurende 2 jaar bij kamertemperatuur opgeslagen.

Na deze periode bleek de titer van NAC hoger te zijn dan 95% van de initiële waarde.

Deze titer bleek, ook 5 weken na opening van de fles, hoger te zijn dan 90% van de initiële waaide.

De siroop bleek, eveneens twee jaar na opslag, een aangename smaak en geur te hebben en een 30 goede algemene smakelijkheid.

Voorbeeld 2 10 liter van een siroop met de volgende samenstelling (elk 100 ml) 35 - NAC 2,1 g - saccharine 0,04 g - hydroxypropylmethylcellulose 0,2 g - methyl-4-hydroxybenzoaat 0,1 g - natriumedetaat 0,1 g 40 - abrikozensmaakstof 0,1 g - water q.s. tot 100 ml, werd bereid door hydroxypropylmethylcellulose te dispergeren in een gedeelte van het kokende water wat werd afgekoeld tot kamertemperatuur. Na hydratering van hydroxypropylmethylcellulose, werd dit gegoten in 45 een oplossing die verkregen was door alle overblijvende verbindingen op te lossen in gezuiverd en ontlucht water, onder stikstofatmosfeer.

De pH van de oplossing werd hersteld tot pH 6,5 met natriumhydroxide.

De oplossing werd verdeeld in sachets voor enkelvoudige dosering, elk 10 ml, die ongeveer 200 mg NAC bevatten.

50

Voorbeeld 3 10 liter van een siroop met de volgende samenstelling (elk 100 ml): - NAC 2,1 g 55 - natriumsaccharine 0,04 g - hydroxypropylmethylcellulose 0,2 g

Claims (2)

3 194957 - natriumedetaat 0,1 g - abrikozensmaakstof 0,1 g - water q.s. tot 100 ml, 5 werd bereid door hydroxypropylmethylcellulose te dispergeren in een gedeelte van het kokende water, dat werd afgekoeld tot kamertemperatuur. Na hydratering van hydroxypropylmethylcellulose, werd het gegoten in een oplossing die verkregen was door alle overblijvende verbindingen op te lossen in gezuiverd en ontlucht water, onder stikstofatmosfeer. De pH van de oplossing werd hersteld tot pH 6,5 met natriumhydroxide. 10 De oplossing werd verdeeld in glazen buisjes van 10 ml, voor enkelvoudige dosering, elk uitgerust met een rubberen stop, die ongeveer 200 mg NAC bevatten. Voorbeeld 4 Door te werken als beschreven in voorbeeld 1, werd 10 liter van een siroop met de volgende samenstelling 15 (elk 100 ml) bereid: - NAC 4,2 g - natriumsaccharine 0,08 g - natriumcarboxymethylcellulose 0,20 g 20. natriumbenzoaat 0,15 g - natriumedetaat 0,10 g - frambozensmaakstof 0,4 g - water q.s. tot 100 ml. 25 De pH van de oplossing werd hersteld tot pH 6,5, met natrium. De oplossing werd verdeeld in flessen met een hoeveelheid van 150 ml per fles. Voorbeeld 5 Door te werken als beschreven in voorbeeld 2, werd 10 liter van een siroop met de volgende samenstelling 30 (elk 100 ml) bereid: - NAC 2,10 g - saccharine 0,04 g - hydroxypropylmethylcellulose 0,40 g 35. methyl-4-hydroxybenzoaat 0,10 g - bananensmaakstof 0,4 g - water q.s. tot 100 ml. De pH van de oplossing werd hersteld tot pH 7 met natriumhydroxide. 40 De oplossing werd verdeeld in flessen in een hoeveelheid van 450 ml per fles.

1. Suikervrije samenstelling in de vorm van een siroop, die N-acetyl-cysteïne, een zoetstof, eventueel een conserveringsmiddel in een concentratie van 0,05-0,5 g/100 ml, eventueel een smaakstof in een concentratie van 0,1-0,4 g/100 ml, en water (q.s. tot 100 ml) bevat, met het kenmerk, dat - de N-acetyl-cysteTneconcentratie 2-4,2 g/100 ml is, - de zoetstof geen mono- of disaccharide is en aanwezig is in een concentratie van 0,02-0,3 g/100 ml, 50. de samenstelling verder een verdikkingsmiddel bevat, gekozen uit natriumcarboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose of mengsels daarvan, waarbij de verdikkingsmiddelconcentratie 0,1-4 g/100 ml bedraagt, - de pH wordt gesteld op een waarde binnen het bereik van 5-6.

2. Samenstelling volgens conclusie 1, waarin de zoetstof wordt gekozen uit saccharine, natriumsaccharine, 55 cyclamaten of mengsels daarvan.