ITMI20060885A1 - Miscela di aromi per composizioni contenenti ferro. - Google Patents

Description

DESCRIZIONE DI INVENZIONE INDUSTRIALE

dal titolo: "Miscela di aromi per composizioni contenenti ferro."

STATO DELL'ARTE

Il ferro è un elemento di importanza vitale per numerosi processi biochimici essenziali per gli esseri viventi, in particolare per i mammiferi e per l'uomo. Preparati a base di ferro sono stati utilizzati da molti secoli ed ancora oggi vengono indicati per prevenire e curare stati anemici di carenza o di aumentata necessità di questo metallo, che si manifestano con frequenza nei lattanti, nei bambini e negli anziani. Il ferro è pure un elemento nutrizionale essenziale durante la gravidanza e l'allattamento.

In medicina il ferro è somministrato sotto forma di composti di diversa natura chimica, come ad esempio sali inorganici, sali organici e complessi dì ferro.

I prodotti di maggiore impiego e già disponibili in commercio sono costituiti in prevalenza da solfato ferroso, gluconato ferroso, ferrico ossido sacca rato, ferri proti nato (ferro proteinsuccinilato), ferrispartilato (ferroproteinacetil-aspartilato), ferritransferrina (ferro acetil-transferrina), ferro citrato ammoniacale, sodioferrigluconato (complesso gluconato ferrico sodico) e ferromaltoso (ferro polimaltosato complesso).

A volte il ferro può essere associato vantaggiosamente ad altre sostanze che esercitano un'azione sinergica sull'eritropoiesi, quali ad esempio l'acido folico.

Le forme farmaceutiche orali sono le più comunemente usate per i preparati a base di ferro e possono essere solide e liquide.

Fra le forme farmaceutiche solide è opportuno citare le capsule, le compresse convenzionali, quelle effervescenti e masticabili, mentre fra quelle liquide si utilizzano le soluzioni acquose ripartite in unità monodose (flaconcini o fiale bevibili) o multidose (gocce o sciroppi). Le gocce, in particolare, hanno il vantaggio di essere più maneggevoli, in quanto permettono di meglio adattare la dose unitaria all'età del paziente.

I composti di ferro presentano tuttavia l'inconveniente non trascurabile di essere contraddistinti da un gusto particolarmente sgradevole e da un caratteristico retrogusto metallico, che permane a lungo sulla mucosa orale. In aggiunta, i composti in cui il ferro è presente allo stato ionico libero, come ad esempio il solfato ferroso, sono scarsamente tollerati a livello gastrointestinale, tanto da provocare con frequenza pesantezza di stomaco, nausea, flatulenze dovute allo sviluppo di acido solfidrico, tensione addominale, stipsi e diarrea.

Al contrario, i complessi di ferro presentano una migliore tolleranza gastrointestinale.

E' stato osservato che una notevole percentuale di pazienti non completa il ciclo di terapia medicinale prescritta a seguito dei suddetti effetti indesiderati.

I composti a base di sali di ferro presentano un ulteriore aspetto negativo dovuto al fatto che il metallo libero può provocare la perossidazione di alcune lipoproteine piasmatiche per azione di radicali liberi, favorendo in tal modo l'attivazione di fenomeni di aterogenesi ed aumentando il rischio di patologie cardiovascolari (P. Jacobs et al., Hematology, 2000, Vol. 5, pag. 77-83).

Le osservazioni dianzi illustrate hanno stimolato gli autori della presente invenzione a sviluppare delle formulazioni alternative che riunissero alcune importanti caratteristiche, quali una maggiore tolleranza gastrointestinale, migliori proprietà organolettiche ed un'adeguata stabilità chimica e termica durante la conservazione.

Infatti, mentre le caratteristiche organolettiche sgradevoli sono tipiche dei composti di ferro, la tolleranza gastrointestinale dipende invece in gran parte dalla natura chimica del composto stesso. I disturbi gastrointestinali sopra riportati non si verificano con tale intensità se il metallo è legato all'Interno di un complesso stabile, come ad esempio nel caso del ferromaltoso (complesso ottaedrico, in cui il polimaltosio forma legami covalenti e dativi con il ferro idrossido, da "B. Gyurcsik, L. Nagy, Coordination Chemistry Reviews, 2000, Vol. 203, pag. 112-113), come descritto recentemente anche in letteratura (P. Jacobs et al., Hematology, 2000, Vol. 5, pag. 77-83).

Risultati altrettanto soddisfacenti si possono ottenere utilizzando un altro complesso ferrico, quale ad esempio il ferriprotinato.

Entrambi risultano quindi meglio accettati dai pazienti.

Dato che i composti di ferro sono facilmente reattivi, nella loro formulazione deve essere osservato un certo riguardo alla selezione degli ingredienti ausiliari (dolcificanti, stabilizzanti, lubrificanti e solventi), con un'attenzione particolare alla selezione degli aromi o delle essenze che, oltre a svolgere la loro specifica azione, devono anche essere compatibili e preservare per il maggior intervallo di tempo possibile la loro stabilità chimicotermica ed organolettica.

Da un accurato esame dei composti di ferro formulati nelle forme orali solide e liquide, presenti sul mercato o descritte in letteratura, si rileva come altri autori abbiano cercato di ovviare ai suddetti svantaggi, senza tuttavia raggiungere risultati soddisfacenti, come verrà illustrato in modo più dettagliato in un successivo esempio.

I dati pubblicati relativi ai principali prodotti (fonte Informatore Farmaceutico 2005) sono riassunti nella seguente Tabella I.

ψ/

Tabella I

Inoltre per i suddetti preparati non sono disponibili in letteratura elementi che confermino che gli ingredienti ausiliari utilizzati, in particolare gli aromi e le essenze, non solo siano idonei a mascherare in modo adeguato le proprietà organolettiche negative del ferro nella composizione ma anche a garantire una sufficiente stabilità termica, chimica ed organolettica durante lunghi periodi di conservazione alle normali condizioni di stoccaggio e distribuzione.

Era quindi impellente la necessità di disporre di nuove formulazioni che, da una parte, contenessero un complesso di ferro con una minore incidenza di effetti indesiderati e quindi meglio tollerato e, dall'altra, che presentassero proprietà organolettiche molto più gradevoli, con un minor retrogusto metallico, eliminando così gli svantaggi riscontrati nei prodotti già in commercio.

Altrettanto importante era che gli eccipienti ausiliari, in particolare gli aromi, presentassero un'adeguata stabilità termica, chimica e quindi organolettica.

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE

Gli autori hanno quindi ritenuto necessario studiare delle nuove formulazioni farmaceutiche o nutrizionali di composti di ferro con minori effetti indesiderati e molto vantaggiose per la loro stabilità termica, chimica ed organolettica, caratterizzate dal contenere una particolare miscela di aromi cacao o cioccolato, crema e caramel in determinate proporzioni, allo scopo di eliminare lo sgradevole sapore e retrogusto tipico delle suddette preparazioni.

Ciò avrebbe consentito anche di aumentare la compliance dei pazienti ed evitare quindi eventuali interruzioni precoci del trattamento prescritto.

I suddetti aromi sono di per sé individualmente noti all'esperto nell'arte ma è sorprendente che una particolare miscela degli stessi, in determinate proporzioni, sia in grado di mascherare in modo tanto efficace il cattivo sapore e lo sgradevole retrogusto di un composto o di un complesso di ferro, rimanendo inoltre stabile per un lungo intervallo di tempo.

Questi obiettivi principali ed altri vantaggi della composizione sono stati raggiunti e sono illustrati in dettaglio nella successiva descrizione ed esempi.

Forme solide per via orale

Gli autori hanno trovato che le compresse masticabili sono la forma solida più vantaggiosa per la somministrazione orale dei composti di ferro negli adulti. Infatti l'ingestione delle particelle sminuzzate di una compressa masticabile risulta più facile che non la deglutizione di una compressa intera di tipo convenzionale. Le compresse masticabili risultano pertanto molto più adatte alle persone che hanno difficoltà a deglutire una compressa intera, se si considera che le compresse dei preparati a base di ferro presentano in genere una notevole dimensione dovuta alla massa di composto da somministrare in dose unitaria. La masticazione inoltre aiuta a ridurre l'incidenza di effetti indesiderati, quali pesantezza di stomaco e nausea, e favorisce l'assorbimento del prodotto in seguito ad una più rapida dissoluzione a livello gastrico.

In secondo luogo, come già citato in precedenza, è preferibile che le compresse masticabili contengano ferro sotto forma di complesso, quale il ferromaltoso oppure il ferriprotinato. Infatti il complesso di ferro non solo presenta un minore retrogusto e sapore metallico, ma risulta anche meglio tollerato a livello gastrointestinale rispetto agli altri composti contenenti ferro allo stato ionico, quali il solfato ed il gluconato ferroso.

Gli autori hanno inoltre sorprendentemente trovato che una particolare miscela di aromi, associati tra loro in proporzioni variabili, è determinante per conferire alla composizione dell'invenzione un gradevole sapore, eliminando allo stesso tempo il retrogusto metallico del ferro.

Tali composizioni dell'invenzione sono inoltre stabili dal punto di vista chimico e termico, tanto che le caratteristiche organolettiche non subiscono apprezzabili variazioni nel tempo.

I risultati organolettici migliori si ottengono quando la miscela di aromi dell'invenzione è costituita da cacao oppure cioccolato, con crema e caramel, formulati entro determinate proporzioni.

Pertanto la composizione solida dell'invenzione, sia essa prodotto medicinale o integratore nutrizionale, risulta contenere:

8. un composto di ferro, di preferenza un complesso di ferro quale ferromaltoso o ferriprotinato;

9. una particolare miscela di aromi di cacao oppure cioccolato, con crema e caramel formulati in determinate proporzioni.

Di preferenza la compressa masticabile dell'invenzione contiene al suo interno:

(a ) una quantità di Fe elementare non ionico, ma complessato, variabile nel caso del ferromaltoso da 40,0 mg a 120,0 mg (equivalenti a 145,0 - 430,0 mg di complesso), di preferenza 100.0 mg (equivalenti a 357,0 mg di complesso), e nel caso del ferriprotinato da 30,0 mg a 50,0 mg (equivalenti a 600,0 -1000.0 mg di complesso), di preferenza 40,0 mg (equivalenti a 800.0 mg di complesso);

(b) una miscela di aromi nelle seguenti proporzioni:

- aroma di cacao o cioccolato da 20 % a 80 %

- aroma di crema da 10 % a 70 %

- aroma di caramel da 10 % a 70 %

variando la miscela da un 2,0 % ad un 8,0 % del peso della forma solida, di preferenza circa 4,5 %.

Altri ingredienti ausiliari (eccipienti), necessari per la formulazione delle compresse masticabili ed accettabili dal punto di vista farmaceutico e nutrizionale, quali ad esempio glucosio, saccarosio, lattosio, maltosio, cellulosa microcristallina, cacao polvere, nonché lubrificanti, quali ad esempio stearato di magnesio, olio di ricino idrogenato e biossido di silicio, non costituiscono oggetto di alcun tipo di rivendicazione della presente invenzione.

In modo sorprendente ed inaspettato la particolare miscela dei suddetti aromi, formulata assieme al composto di ferro selezionato e ad altri ingredienti ausiliari, rendono la compressa masticabile dell'invenzione decisamente più accettabile per il consumo ed anche molto gradevole al palato. Le forme solide dell'invenzione presentano caratteristiche organolettiche particolarmente vantaggiose senza l'utilizzo dei cosiddetti superdolcificanti, quali saccarina, aspartame, ciclamati, etilvanillina, glicirrizinato di ammonio ed altri consentiti per uso farmaceutico e nutrizionale. Queste categorie di composti sono in genere molto criticate dagli esperti per i loro potenziali effetti indesiderati, nonostante il loro uso sia ammesso in campo farmaceutico e nutrizionale.

Per quanto riguarda la preparazione delle compresse masticabili, queste possono essere preparate di preferenza per compressione diretta, in modo da salvaguardare l'integrità e la stabilità chimica e termica delle proprietà organolettiche. Queste potrebbero essere altrimenti compromesse da una granulazione ad umido che comporta anche l'essiccamento del granulato a temperature intorno ai 60-70°C, che altererebbe la miscela degli aromi dell'invenzione.

Un'ulteriore caratteristica delle compresse masticabili dell'invenzione è che la loro durezza è compresa fra 3 e 5 (Kg/cm<2>), di preferenza intorno a 4, in modo da consentire la masticazione delle stesse. Valori superiori di durezza, che si utilizzano per le compresse convenzionali, renderebbero infatti difficile l'operazione di masticazione.

Tutto quanto precede illustra chiaramente che le compresse masticabili di composti, in particolare i complessi di ferro dell'invenzione, permettono di minimizzare le caratteristiche sgradevoli ed insoddisfacenti presenti in maggiore o minor misura nelle forme solide convenzionali dei preparati a base di ferro.

Forme liquide per via orale

Allo stesso modo gli autori hanno riscontrato che la forma liquida è la più vantaggiosa per la somministrazione orale dei composti a base di ferro nei lattanti, nei bambini, negli anziani e negli adulti che non sono in grado di ingerire con facilità le forme solide. Le forme liquide possono inoltre essere somministrate tal quali oppure diluite con acqua od altra bevanda idonea, quale succo di arancia o di altro frutto.

La forma liquida infatti favorisce l'assorbimento del composto di ferro e riduce gli eventuali effetti indesiderati, rimanendo a contatto con la mucosa gastrointestinale per un periodo più ridotto. Inoltre i complessi di ferro risultano particolarmente adatti per essere somministrati in soluzione, in quanto sono di per sé meglio tollerati non contenendo ferro ionico in particolare trivalente, che risulta poco tollerato, impurezza che è invece presente nella maggior parte dei composti di ferro in commercio. E' altresì noto agli esperti che le forme orali liquide esaltano le caratteristiche organolettiche negative dei composti di ferro, in quanto entrano più diffusamente in contatto con la mucosa orale ed orofaringea rispetto alle forme solide, ed è pertanto molto più difficile trovare soluzioni idonee a mascherare il sapore sgradevole ed il retrogusto tipici del ferro.

Come dimostrato nella tabella I, la maggior parte dei prodotti in commercio ricorre ad essenze di agrumi e di altri frutti oppure a miscele degli stessi. Gli accorgimenti finora adottati per ridurre od eliminare i citati inconvenienti del ferro si sono però rivelati del tutto insufficienti od inefficaci per tale scopo.

Considerati i precedenti insuccessi, gli autori hanno invece sorprendentemente trovato che miscele variabili di particolari aromi associati tra loro conferiscono alle forme liquide dell'invenzione un gradevole sapore, riducendo sensibilmente od eliminando il sapore sgradevole ed il retrogusto metallico del ferro. I risultati organolettici più vantaggiosi si ottengono con una miscela costituita dagli aromi di cacao oppure cioccolato, con crema e caramel, formulati in diverse proporzioni.

Tali forme liquide si sono inoltre mostrate stabili dal punto di vista chimico e termico, in quanto le gradevoli caratteristiche organolettiche dell'invenzione non subiscono apprezzabili variazioni durante la conservazione del prodotto.

La composizione liquida dell'invenzione, sia esso prodotto medicinale o integratore nutrizionale, risulta dalla seguente formulazione:

(a) un composto di ferro, di preferenza un complesso di ferro quale il ferromaltoso od il ferri protinato;

(b) una miscela di aromi di cacao oppure cioccolato, con crema e caramel in diverse proporzioni.

Pertanto la soluzione liquida dell'invenzione contiene al suo interno:

(a) una quantità di Fe elementare non ionico, ma complessato, variabile nel caso del ferromaltoso da 15,0 mg/ml a 100,0 mg/ml, di preferenza da 20,0 a 50,0 mg/ml (equivalenti a 72,0 - 180,0 mg/ml di complesso) e nel caso del ferriprotinato da 2,0 mg/ml a 5,0 mg/ml, di preferenza 2,6 mg/ml (equivalenti a 53,4 mg/ml di complesso);

(b) una miscela degli aromi selezionati nelle seguenti proporzioni:

- aroma di cacao o cioccolato da 20,0 a 80,0 %

- aroma di crema da 10,0 a 70,0 %

- aroma di caramel da 10,0 a 70,0 %

variando la miscela da uno 0,5 % ad un 3,0 % del peso della forma liquida.

Altri ingredienti ausiliari utilizzati per la formulazione della forma liquida, quali acqua depurata, etanolo, destrosio, sorbitolo, xilitolo, mannitolo ed altri simili dolcificanti, nonché conservanti, quali ad esempio i parabenici, non vengono rivendicati nella presente invenzione, essendo comunemente già usati dagli esperti nel'arte per questi tipi di preparazione.

La quantità di soluzione da somministrare in dose unitaria può risultare molto elevata in pazienti adulti, potendo variare da 1 a 15 ml. L'invenzione riguarda pertanto anche un contenitore monodose di volume predeterminato oppure multìdose, contenente la soluzione dell'invenzione, in grado di erogare delle frazioni elevate di volumi di soluzione, variabili da 0,5 a 1,0 mi. In una realizzazione preferita dell'invenzione il contenitore monodose racchiude una dose unitaria adeguata per un adulto, che varia da 2,0 a 15,0 mi di soluzione, a seconda del complesso di ferro da somministrare.

In un'altra realizzazione dell'invenzione il contenitore multìdose è provvisto di una pompa volumetrica a ghiera, a vite oppure a pressione, come quelle disponibili sul mercato, in grado di erogare un elevato volume di dose unitaria oppure una frazione della stessa. I due sistemi monodose o multìdose dell'invenzione sono particolarmente vantaggiosi in quanto permettono di erogare esatti volumi di soluzione dell'invenzione, superando l'inconveniente di dover ogni volta contare un considerevole numero di gocce e di incorrere in possibili errori di conteggio. La composizione dell'invenzione può essere confezionata in un contenitore monodose oppure multìdose utilizzando un qualsiasi metodo noto adatto allo scopo. Il prodotto dell'invenzione viene inoltre confezionato nel contenitore osservando la pratica di buona fabbricazione, in modo da assicurare che la soluzione non presenti in seguito problemi dovuti a contaminazione batterica.

Il contenitore monodose dell'invenzione può essere costituito da qualsiasi materiale compatibile con la soluzione, in particolare da materiale approvato per confezionare prodotti farmaceutici, parafarmaceutici ed alimentari. Esempi di questi materiali sono di preferenza prodotti plastici o miscele degli stessi, quali ad esempio polietilene, polivinilcloruro, polistirolo, polipropilene o miscele di questi copolimeri, di preferenza polietilene. Dipendendo dall'aspetto esterno desiderato, il contenitore può essere trasparente, opaco, incolore o colorato, potendosi utilizzare i coloranti consentiti allo scopo.

Il contenitore monouso della soluzione dell'invenzione può avere inoltre una forma variabile, così come può variare il sistema di apertura dello stesso, di preferenza costituito da una linea di rottura predefinita.

Il contenitore multidose è di preferenza costituito da un flacone di vetro o di plastica di capacità variabile, sul quale viene montata una pompa volumetrica in grado di erogare frazioni di volume di soluzione variabili da 0,5 a 1,0 mi.

Per far comprendere quanto sia vantaggioso il sistema monodose o multidose della soluzione dell'invenzione rispetto al contagocce, viene proposto il seguente esempio che riguarda il ferromaltoso. Infatti il dosaggio unitario per una donna gravida è di 40 gocce di ferromaltoso, somministrati 1-2 volte al giorno. Le 40 gocce corrispondono a circa 2,0 ml di soluzione. Anziché contare 40 gocce, è sorprendentemente più facile somministrare 2,0 ml di soluzione racchiusi in un contenitore monodose da 2,0 ml oppure erogare da un contenitore multidose 4 frazioni da 0,5 ml di soluzione dell'Invenzione. Allo stesso modo un analogo risultato può essere ottenuto con la soluzione dell'invenzione contenente altri complessi di ferro.

ESEMPI ESEMPIO 1

Preparazione di No. 3.000 compresse masticabili di 357,0 mg di ferromaltoso, pari a 100,0 mg di Fe(III).

INGREDIENTE COMPOSIZIONE QUALI-QUANTITATIVA Quantità unitaria Quantità totale Ferromaltoso<(1)>357.0 mg 1.071,0 g [pari a Fe(III)] (100,0 mg) (300,0 g) Glucosio<(2)>200.0 mg 600.0 g Lattosio<(2)>77.0 mg 231.0 g Cellulosa 50.0 mg 150.0 g microcristallina<(2)>

Cacao amaro polvere<(3)>35.0 mg 105.0 g Aroma cacao<(4)>12.0 mg 36.0 g Aroma crema<(5)>10.0 mg 30.0 g Aroma caramel<(6)>10,0 mg 30,0 g Olio di ricino idrogenato<(2)>10,0 mg 30.0 g Magnesio stearato<(2)>5.0 mg 15.0 g Biossido di silicio<(2)>3.0 mg 9,0 g TOTALE 769,0 mg 2.307,0 g Note:

<(1>Qualità Biofer S.p.A., Medolla (IT)

<(2)>Qualità conforme EP/NF

<(3)>Qualità Zaini S.p.A., Milano (ΓΤ)

<(4)>Cod. 1013451, Sensient Flavors Italy S.r.l., Ornago (IT)

<(5)>Cod. 1013439, Sensient Flavors Italy S.r.l., Ornago (IT)

<(6)>Cod. 1013914, Sensient Flavors Italy S.r.l., Ornago (IT)

La preparazione della miscela di compressione è stata eseguita secondo un metodo convenzionale, noto agli esperti del settore. La miscela è stata trasformata in compresse con durezza 4 per compressione diretta. Le compresse ottenute sono risultate quindi facilmente masticabili, senza aderire ai denti ed al palato, ed inoltre presentavano un sapore molto gradevole, come indicato in un successivo Esempio riguardante la valutazione organolettica delle compresse masticabili dell'invenzione.

Il prodotto ha confermato all'analisi il contenuto dichiarato di ferromaltoso.

Resa: 2.685 compresse masticabili (89,5 %).

ESEMPIO 2

Preparazione di No. 4.000 compresse masticabili di 400,0 mg di ferriprotinato, pari a 20 mg di Fe<3+>.

INGREDIENTE COMPOSIZIONE QUALI-QUANTITATIVA Quantità unitaria totale Ferriprotinato<(1)>400.0 mg 1.600.0 g (pari a Fe<3+>) (20,0 mg) (80,0 g) Glucosio<(2)>150.0 mg 600.0 g Lattosio<(2)>77.0 mg 308.0 g Cellulosa microcristallina<(2)>50.0 mg 200.0 g Cacao amaro polvere<(3)>50.0 mg 200,0 g Olio di ricino idrogenato<(2)>12.0 mg 48,0 g Aroma cacao<(4)>12.0 mg 48.0 g Aroma crema<(5)>10.0 mg 40.0 g Aroma caramel<(6)>10,0 mg 40.0 g Magnesio stearato<(2)>5.0 mg 20.0 g Biossido di silicio<(2)>3.0 mg 12.0 g TOTALE 779.0 mg 3.116.0 Note:

<(1)>Come disponibile in commercio

<(2)>Qualità conforme EP/NF

<t3,>Qualità Zaini S.p.A., Milano (I)

<(4)>Cod. 1013451, Sensient Flavors Italy S.r.l., Ornago (IT)

<t5,>Cod. 1013439, Sensient Flavors Italy S.r.l., Ornago (IT)

<(6)>Cod. 1013914, Sensient Flavors Italy S.r.l., Ornago (IT)

La preparazione della miscela e la compressione della stessa sono state effettuate seguendo le procedure indicate per le compresse dell'Esempio 1.

Il prodotto ha confermato all'analisi il contenuto dichiarato di ferriprotinato.

Resa: 3.612 compresse masticabili (90,3 %).

ESEMPIO 3

Preparazione di No. 2.000 flaconcini monodose bevibili da 5,0 ml; ogni flacone dosato a 357,0 mg di ferromaltoso, pari a 100,0 mg di Fe(III).

INGREDIENTE COMPOSIZIONE QUALI-QUANTITATIVA Quantità unitaria Quantità totale (5 ml/flaconcino)

Ferromaltoso<(1)>357.00 mg 714,00 g [pari a Fe(III)] (100,00 mg) (200,00 g) Sorbitolo soluzione<(2)>1.000,00 mg 2.000.00 g Saccarosio<(2)>500.00 mg 1.000.00 g Aroma crema<(3)>24,00 mg 48,00 g Aroma caramel<(4)>24.00 mg 48.00 g Aroma cioccolato<(5)>15.00 mg 30.00 g Sodio metilparaidrossibenzoato<(2)>3,32 mg 6,64 g Sodio propil

paraidrossibenzoato<(2)>0,95 mg 1,90 g Acqua depurata<(2)>q.b. a 5,00 ml q.b. a 10,00 litri TOTALE 5,00 ml 10,00 litri Note:

<(1)>Qualità Biofer S.p.A., Medolla (IT)

<(2)>Qualità conforme EP/NF

<(3)>Cod. 1013427, Sensient Flavors Italy S.r.l., Ornago (IT)

<(4 )>Cod. 1013388, Sensient Flavors Italy S.r.l., Ornago (IT)

<(5)>Cod. 1013262, Sensient Flavors Italy S.r.l., Ornago (IΤ)

Le quantità di un'aliquota di ciascun ingrediente sono state disciolte in successione in 8,00 litri di acqua depurata e la miscela è stata mescolata fino a completa dissoluzione. La soluzione è stata portata a 10,00 litri con l'aggiunta di acqua depurata e mescolata nuovamente fino a completa omogeneità. Dopo filtrazione, la soluzione ottenuta è stata ripartita in flaconcini di vetro, dosati a 5,00 mi di prodotto; in seguito ogni flaconcino è stato sigillato con idoneo sistema di chiusura a strappo.

Il prodotto ha confermato all'analisi il contenuto dichiarato di ferromaltoso.

Resa: 1.840 flaconcini monodose bevibili da 5,0 mi (92,0%).

ESEMPIO 4

Preparazione di No. 1.000 flaconi multidose di gocce da 30,0 ml; 1,0 mi dosato a 178,5 mg di ferromaltoso, pari a 50,0 mg di Fe(III).

INGREDIENTE COMPOSIZIONE QUALI-QUANTITATIVA Quantità unitaria Quantità totale (30 ml/flacone)

Ferromaltoso<(1)>5.355.00 mg 5.355.00 g

[pari a Fe(III)] (1.500,00 mg) (1.500,00 g) Saccarosio<(2)>1.500.00 mg 1.500.00 g

Aroma crema<(3)>144,00 mg 0,144 g Aroma caramel<(4)>144,00 mg 0,144 g Aroma cioccolato<(5)>90.00 mg 0,09 g

Etanolo (96 %)<(2)>0,15 ml 0,15 litri (121,20 mg) (121,20 g) Polisorbato 80<(2)>0,03 ml 0,03 litri (32,40 mg) (32,40 g) Sodio metilparaidrossibenzoato<(2)>61,80 mg 61,80 g

Sodio propilparaidrossibenzoato<(2)>7,08 mg 7,08 g

Acqua depurata<(2)>q.b. a 30,00 ml q.b. a 30,00 litri TOTALE 30.00 ml 30,00 litri

Note:

'1Qualità Biofer S.p.A., Medolla (IT)

<(2)>Qualità conforme EP/NF

<(3)>Cod. 1013427, Sensient Flavors Italy S.r.l., Ornago (IT)

<(4)>Cod. 1013388, Sensient Flavors Italy S.r.l., Ornago (IΤ)

<(5,>Cod. 1013262, Sensient Flavors Italy S.r.l., Ornago (IT)

La soluzione è stata preparata seguendo le procedure già indicate nell'Esempio 3.

La soluzione ottenuta (30,00 litri) è stata ripartita in flaconi di vetro dosati a 30,00 ml di prodotto. Ciascun flacone è stato in seguito sigillato con un idoneo tappo provvisto di contagocce e di chiusura di sicurezza a prova di bambino.

Il prodotto ha confermato all'analisi il contenuto dichiarato di ferromaltoso.

Resa: 884 flaconi multidose di gocce da 30,00 mi (88,4 %).

ESEMPIO 5

Risultati della stabilità organolettica, termica e chimica della soluzione dei flaconcini monodose bevibili da 5,0 mi dell'Esempio 3.

Lo scopo dello studio era di verificare la stabilità organolettica e chimica del prodotto conservato in differenti condizioni termiche, durante un periodo minimo di 6 mesi. Si è proceduto alla determinazione delle quantità degli aromi per mezzo di una tecnica di gas-cromatografia, secondo protocolli noti agli esperti. I contenuti di aroma sono stati rilevati al tempo iniziale, a 3 e a 6 mesi, dopo aver conservato il prodotto in termostato a due diverse condizioni di temperatura.

I risultati ottenuti sono stati rappresentati nella seguente Tabella II.

Tabella II

AROMA Quantità TEMPO 0 DOPO DOPO teorica (quantità 3 MESI 6 MESI iniziale

trovata

= 100 °/o)

mg/5ml % %

Prodotto conservato a 20°C ± 2°C Aroma cioccolato 15,0 100 97,8 95,1 (Cod. 1013262)

Aroma crema 24,0 100 96,9 94,3 (Cod. 1013427)

Aroma caramel 24,0 100 97,1 94,4 (Cod. 1013388)

Prodotto conservato a 30°C ± 2°C Aroma cioccolato 15,0 100 96,8 94,3 (Cod. 1013262)

Aroma crema 24,0 100 96,5 94,0 (Cod. 1013427)

Aroma caramel 24,0 100 96,2 93,7 (Cod. 1013388)

La miscela di aromi utilizzati nella composizione dell'invenzione si è dimostrata stabile dal punto di vista chimico, termico ed organolettico alle condizioni di conservazione studiate. Le variazioni quantitative degli aromi registrate durante il periodo di conservazione sono infatti state inferiori al 10 %, ciò a dimostrazione che il prodotto ha mantenuto pressoché inalterate le sue caratteristiche organolettiche iniziali. Infatti, dopo 6 mesi, il prodotto è ancora caratterizzato da un piacevole sapore di cioccolato e crema, con una base dolce di caramello, tale da mascherare in modo efficace il sapore ed il retrogusto poco gradevoli, tipici dei preparati di ferro.

ESEMPIO 6

Valutazione organolettica comparativa fra la compressa di ferromaltoso dell'Esempio 1 e quella del Prodotto 1 della Tabella I.

SCODO dello studio e gruppo di valutazione

Il gruppo di assaggiatori è stato selezionato in modo da descrivere con procedure standardizzate le sensazioni organolettiche successive all'assaggio del prodotto da testare. Allo scopo di comparare l'aroma ed il sapore dei prodotti ed effettuare quindi una comparazione efficace degli stessi, si sono utilizzate descrizioni armoniche, che nel caso specifico hanno riguardato 25 tipi di definizioni.

Campioni testati

Sono stati testati campioni dei seguenti prodotti:

Prodotto 1 della Tabella I - Compressa di solfato ferroso 525,0 mg, pari a 105,0 mg di Fe<2+>- Lotto N. 05188TF06 -Scadenza 05/2006

Prodotto dell'Esempio 1 - Compressa masticabile da 357,0 mg di ferromaltoso, pari a 100,0 mg di Fe(III) - Lotto N. 002 - Scadenza 10/2005

Una compressa del Prodotto 1 della Tabella I è stata masticata da ciascun assaggiatore per un breve intervallo prima di essere deglutita. La stessa procedura è stata utilizzata per la compressa masticabile dell'Esempio 1.

La masticazione è avvenuta più agevolmente con la compressa dell'invenzione, in quanto appositamente formulata come compressa masticabile, mentre il Prodotto 1 viene normalmente collocato in bocca ed in seguito ingerito.

Acquisizione dei dati

Il gruppo di assaggiatori ha quindi formulato delle valutazioni in base alle descrizioni armoniche, che sono state acquisite in un sistema computerizzato. Il punteggio attribuito a ciascuna descrizione armonica poteva variare da 0 a 4, secondo la seguente scala:

0 = non presente

1 = poco presente

2 = moderato

3 = accentuato

4 = molto accentuato

Risultati

Gli assaggiatori hanno ovviamente attribuito notevole importanza al "retrogusto" di ferro, considerato il comune denominatore più attendibile per la valutazione dei prodotti contenenti ferro.

I risultati delle analisi del gruppo di assaggiatori, suddivise in tre diverse sensazioni (odore/sapore; sapore; retrogusto) sono stati riportati nella seguente Tabella III.

Tabella III

Tavola comparativa dei due Prodotti testati

VALUTAZIONE VALORE PRODOTTO 1 PRODOTTO TABELLA I ESEMPIO 1

ODORE/SAPORE

Burroso Media 0.17 0.25 Deviazione 0.41 0.42 standard (n-1)

Candito Media

Deviazione — — standard (n-1)

Caramello Media 0.33 Deviazione — 0.52 standard (n-1)

Cioccolato Media 0.33 2.66 Deviazione 0.41 0.51 standard (n-1)

Aqrumi Media

Deviazione — — standard (n-1)

Cocco Media 0.22

Deviazione — 0.54 standard (n-1)

Crema Media 0.14

Deviazione — 0.34 standard (n-1)

Fruttato Media

Deviazione — — standard (n-1)

Marmellata Media .. ..

Deviazione — — standard (n-1)

Limone Media

Deviazione — — standard (n-1)

Latte Media 0.59

Deviazione — 0.80 standard (n-1)

Nocciola Media 0.17

Deviazione _ 0.41 standard (n-1)

Vaniglia Media 0.54 0.92

Deviazione 0.84 0.97 standard (n-1)

SAPORE

Aspro/Acido Media 0.24 „

Deviazione 0.59 — standard (n-1)

Salato Media „ ..

Deviazione — — standard (n-1)

Dolce Media 0.21 0.75

Deviazione 0.40 0.77 standard (n-1)

RETROGUSTO

Candito Media ..

Deviazione — — standard (n-1)

Cioccolato Media 0.13 1.15

Deviazione 0.21 0.77 standard (n-1)

Agrumi Media

Deviazione — — standard (n-1)

Fruttato Media

Deviazione — —

standard (n-1)

Marmellata Media „ _ _

Deviazione — —

standard (n-1)

Limone Media ..

Deviazione — —

standard (n-1)

Nocciola Media 0.17

Deviazione — 0.41

standard (n-1)

Metallico Media 3.00 0.63

Deviazione 1.10 0.77

standard (n-1)

Sgradevole Media 1.67 0.33

Deviazione 1.86 0.82

standard (n-1)

Conclusioni

I risultati della valutazione organolettica hanno evidenziato che i due campioni presentano proprietà notevolmente diverse l'uno dall'altro. Ciò viene meglio illustrato nella Figura 1, dove i punteggi registrati sono stati rappresentati con un diagramma a tela di ragno.

Il Prodotto 1 della Tabella I fa registrare nel diagramma alti punteggi riferibili ad un retrogusto sgradevole e metallico, mentre il Prodotto dell'Esempio 1 mostra un predominante sapore e retrogusto di cioccolato e vaniglia.

ESEMPIO 7

Volumi di soluzione di ferromaltoso (concentrazione 50 mg di Fe/ml) erogati da contenitore provvisto di pompa volumetrica dell'invenzione in raffronto ad un contagocce convenzionale.

Allo scopo dì confermare i vantaggi dell'invenzione costituita dalla soluzione in un contenitore provvisto di speciale pompa rispetto ad un contagocce convenzionale, è stato effettuato il seguente saggio :

a ) Sul collo a vite di un flacone multidose di vetro ambrato contenente 30,0 ml di soluzione di ferromaltoso (50 mg di Fe/ml) è stata installata una pompa volumetrica erogante 0,5 mi per attuazione; dopo aver effettuato la messa a regime della pompa volumetrica, è stata raccolta in un beacker di vetro da 100 ml (peso 50,40 g) la quantità di soluzione erogata in seguito a 4 attuazioni consecutive della pompa. Il beacker contenente circa 2,0 mi di soluzione erogata è stato quindi pesato, risultando di 52,68 g; suddividendo il peso della soluzione erogata (2,28 g) per la densità della soluzione (= 1,116), si è confermato il reale volume di soluzione erogato, che è risultato di 2,04 ml. Il rapporto fra volume erogato (2,04 ml) / volume teorico (2,0 mi) è risultato pari a 1,02.

Con lo stesso metodo sono effettuate ulteriori 9 determinazioni, che hanno dato un valore medio del rapporto pari a 1,018, così confermando la precisione e l'accuratezza delle operazioni di dosaggio effettuate per mezzo di detta pompa volumetrica.

Tempo complessivo di esecuzione del test : 25 minuti, b) Su un flacone multidose di vetro ambrato contenente 30,0 ml di soluzione di ferromaltoso (50 mg di Fe/ml) è stato installato un contagocce convenzionale. Sono state raccolte in un beacker di vetro da 100 mi (peso 50,40 g) 40 gocce di soluzione di ferromaltoso. Il beacker contenente circa 2,0 mi della suddetta soluzione è stato quindi pesato, risultando di 53,07 g; suddividendo il peso della soluzione dispensata (2,67 g) per la densità della soluzione (= 1,116), si è confermato il reale volume di soluzione dispensato, che è risultato di 2,39 mi. Il rapporto fra volume dispensato (2,39 ml) / volume teorico (2,0 ml) è risultato pari a 1,19.

Con lo stesso metodo sono effettuate ulteriori 9 determinazioni, che hanno fornito un valore medio dei rapporti pari a 1,20, che dimostra la minore precisione ed accuratezza del dosaggio ottenuto per mezzo del contagocce convenzionale, in quanto ha fornito valori superiori di circa un 20 %.

Tempo complessivo di esecuzione del test : 80 minuti.

Si può inoltre notare il considerevole risparmio di tempo nel caso del'utilizzo di un contenitore multidose dotato di una pompa volumetrica rispetto ad un altro munito di un semplice contagocce convenzionale.

Claims (3)

1. RIVENDICAZIONI 1. Una miscela di aromi (a) cacao o cioccolata (b) crema e (c) caramel in grado di mascherare in modo sorprendente presenza, cattivo sapore e sgradevole retrogusto di notevoli quantità di ferro presente in una composizione farmaceutica o in un integratore nutrizionale.
2. 2. Una miscela di cui alla rivendicazione 1. caratterizzata da una inaspettata stabilità chimica, termica ed organolettica anche quando formulata con notevoli quantità di ferro all'interno di una composizione farmaceutica o di un integratore nutrizionale conservati per lunghi periodi di tempo.
3. 3. Una miscela di cui alle rivendicazioni da 1. a 2. in cui le tipiche percentuali variano da : (a) aroma di cacao o cioccolato 20 % - 80 % (b) aroma di crema 10 % - 70 % (c) aroma di caramel 10 % - 70 % 4. Una miscela di cui alle rivendicazioni da 1. a 3. tipicamente presente in un liquido da 0,5 % a 3 % e in un solido da 2 % a 8 % per una composizione farmaceutica o per un integratore nutrizionale contenente notevoli quantità di ferro. 5. Una miscela di cui alla rivendicazione 4. nella quale la dose unitaria di composizione farmaceutica o integratore nutrizionale è costituito da un composto o complesso di ferro variabile, nella forma liquida, da 53,4 mg/ml a 100,0 mg/ml e, nella forma solida, da 145 mg a 800 mg. 6. Una miscela di cui alla rivendicazione 5. nella quale la dose unitaria di composizione farmaceutica o integratore nutrizionale contiene ferro in soluzione variabile da 15,0 mg/ml a 100,0 mg/ml per ferromaltoso e da 2,0 mg/ml a 5,0 mg/ml per ferriprotinato. 7. Miscela di cui alle rivendicazioni precedenti utile per mascherare il ferro di una composizione farmaceutica o integratore nutrizionale confezionato per la vendita in forma liquida, monodose o multidose, e solida di compressa masticabile. 10. Miscela di cui alle precedenti rivendicazioni 5. e 6. costituita da una composizione farmaceutica liquida multidose di ferromaltoso, provvista di una pompa volumetrica in grado di dosare un esatto volume di soluzione medicinale pari a 0,5 ml, equivalente a 50 mg di Fe.