NL194957C

NL194957C - N-acetyl-cysteine-containing syrup.

Info

Publication number: NL194957C
Application number: NL9320052A
Authority: NL
Inventors: Daniele Bonadeo; Federico Stroppolo; Alessandro Saudino; Annibale Gazzaniga
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 1992-12-02
Filing date: 1993-11-23
Publication date: 2003-09-02
Also published as: SE520834C2; GB9509822D0; AT407113B; JPH08503703A; NL9320052A; GB2288977A; RU2108777C1; SE9502001L; NO952183D0; HU9501586D0; HU221484B; DE4396086B3; ITMI922758A0; CA2150462C; FR2698545A1; AU5626694A; GB2288977B; HU211912A9; SE9502001D0; BE1006799A3

Description

1 194957 N-acetyl-cysteïne bevattende siroop1 194957 N-acetyl-cysteine-containing syrup

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een suikervrije samenstelling in de vorm van een siroop, die N-acetyl-cysteTne, een zoetstof, eventueel een conserveringsmiddel in een concentratie van 0,05-0,5 g/100 5 ml, eventueel een smaakstof in een concentratie van 0,1-0,4 g/100 ml, en water (q.s. tot 100 ml) bevat.The present invention relates to a sugar-free composition in the form of a syrup, containing N-acetyl cysteine, a sweetener, optionally a preservative in a concentration of 0.05-0.5 g / 100 ml, optionally a flavoring in a concentration of 0.1-0.4 g / 100 ml, and contains water (qs to 100 ml).

Een dergelijke samenstelling is bekend uit de Franse octrooiaanvrage 2.631.831 ten name van Calco Anstalt. De bekende samenstelling bevat in plaats van de gebruikelijke suikers, welke aanwezig zijn in veel conventionele N-acetyl-cysteïne (hierna kortweg NAC genoemd) preparaten om de ongewenste smaak-effecten van NAC te maskeren, saccharine en een grote hoeveelheid xylltol. Xylïtol kan echter net zoals 10 suikers een reactie ondergaan met NAC, hetgeen leidt tot een ongewenste verkleuring van het product, vervelende geureffecten (hetgeen ook een smaakbedervend effect heeft), en een verminderde hoeveelheid actieve stof (NAC). Een dergelijke samenstelling volgens FR 2.631.831 heeft dus, net zoals suikerhoudende oplossingen van NAC, een beperkte stabiliteit.Such a composition is known from French patent application 2,631,831 in the name of Calco Anstalt. The known composition contains instead of the usual sugars, which are present in many conventional N-acetyl-cysteine (hereinafter referred to simply as NAC) preparations to mask the undesired taste effects of NAC, saccharin and a large amount of xylltol. However, just like sugars, xylitol can undergo a reaction with NAC, which leads to an undesired discoloration of the product, unpleasant odor effects (which also has a taste-damaging effect), and a reduced amount of active substance (NAC). Such a composition according to FR 2,631,831 thus has, just like sugar-containing solutions from NAC, a limited stability.

Voorzover bekend is de enige commercieel verkrijgbare NAC bevattende siroopformulering een 15 samenstelling die bereid moet worden op het moment van toepassing, door een granulaat op te lossen in water. Na de bereiding moet deze siroop binnen drie weken toegepast worden.As far as is known, the only commercially available NAC-containing syrup formulation is a composition to be prepared at the time of use by dissolving a granulate in water. After preparation, this syrup must be used within three weeks.

De onderhavige uitvinding beoogt het probleem van de beperkte stabiliteit van NAC houdende oplossingen op te heffen. Gevonden is dat het mogelijk is om dit doel te realiseren met een suikervrije samenstelling die NAC, een zoetstof en een bepaald verdikkingsmiddel bevat in een geschikte concentratie, waarbij verder 20 de pH is ingesteld binnen een bepaald bereik. De in de aanhef beschreven samenstelling wordt volgens de uitvinding derhalve gekenmerkt, doordat - de N-acetyl-cysteïneconcentratie 2-4,2 g/100 ml is, - de zoetstof geen mono- of disaccharide is en aanwezig is in een concentratie van 0,02-0,3 g/100 ml, - de samenstelling verder een verdikkingsmiddel bevat, gekozen uit natriumcarboxymethylcellulose, 25 hydroxypropylmethylcellulose of mengsels daarvan, waarbij de verdikkingsmiddelconcentratie 0,1-4 g/100 ml bedraagt, - de pH wordt gesteld op een waarde binnen het bereik van 5-8.It is an object of the present invention to eliminate the problem of the limited stability of NAC-containing solutions. It has been found that it is possible to achieve this goal with a sugar-free composition containing NAC, a sweetener and a certain thickener in a suitable concentration, wherein furthermore the pH is adjusted within a certain range. The composition described in the preamble is therefore characterized according to the invention in that - the N-acetyl-cysteine concentration is 2-4.2 g / 100 ml, - the sweetener is not a mono- or disaccharide and is present in a concentration of 0, 02-0.3 g / 100 ml, - the composition further contains a thickener selected from sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose or mixtures thereof, wherein the thickener concentration is 0.1-4 g / 100 ml, - the pH is set at a value within the range of 5-8.

De hierboven genoemde oplossing blijkt in een gesloten fles onder inert gas gedurende ten minste twee jaar stabiel te zijn onder experimentele omstandigheden. Indien de fles wordt geopend, blijkt de oplossing 30 een aangename smaak te hebben en vrij te zijn van onaangename geuren, ondanks de karakteristieke zwavelachtige geur en smaak van NAC. NAC behoudt de initiële titer en de open siroop blijkt gedurende ten minste vijf weken stabiel te zijn, ondanks de hoge reactiviteit en de relatieve instabiliteit van NAC, die het tot nog toe altijd moeilijk maakten vloeibare vormen voor orale toepassingen van NAC te maken. Het NAC is als geneesmiddel breed toepasbaar ten gevolge van zijn verschillende farmacologische eigenschappen. Bij 35 behandeling van verkoudheidseigenschappen is het bruikbaar vanwege zijn mucolytische eigenschappen, en is in het bijzonder ook zeer geschikt voor pediatrische toepassing.The above-mentioned solution appears to be stable in a closed bottle under inert gas for at least two years under experimental conditions. When the bottle is opened, the solution 30 appears to have a pleasant taste and to be free from unpleasant odors, despite the characteristic sulfuric odor and taste of NAC. NAC retains the initial titer and the open syrup appears to be stable for at least five weeks, despite the high reactivity and relative instability of NAC, which until now have made it difficult to make liquid forms for oral applications of NAC. The NAC is widely applicable as a medicine due to its different pharmacological properties. In the treatment of cold properties, it is useful because of its mucolytic properties, and is particularly well suited for pediatric use.

Met zoetstof bedoelen wij een verbinding die in staat is om een zoete smaak te geven aan de oplossing, maar welke geen suikers bevat. Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt zoetstof gekozen uit saccharine, natriumsaccharine en cyclamaten of mengsels daarvan.By sweetener we mean a compound that is capable of giving the solution a sweet taste, but which does not contain any sugars. According to a preferred embodiment of the invention, sweetener is selected from saccharin, sodium saccharin and cyclamates or mixtures thereof.

40 De hoeveelheid zoetstof zal de minimum hoeveelheid zijn die voldoende is om een aangename smaak te verlenen aan de oplossing.The amount of sweetener will be the minimum amount that is sufficient to impart a pleasant taste to the solution.

Het verdikkingsmiddel wordt gekozen uit natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose en hydroxypropylmethylcellulose of mengsels daarvan. Verrassenderwijs blijken deze verbindingen verenigbaar te zijn met NAC en blijken zij in staat te zijn om de oplossing een dikte te verlenen die geschikt is voor de gebruikelijke 45 smakelijkheid van een siroop.The thickener is selected from sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, and hydroxypropyl methyl cellulose or mixtures thereof. Surprisingly, these compounds have been found to be compatible with NAC and have been found to be able to give the solution a thickness suitable for the usual palatability of a syrup.

Aan deze drie basiscomponenten (NAC, zoetstof en verdikkingsmiddel) kan water toegevoegd worden tot aan het gekozen volume, door eventueel de resulterende pH zo te veranderen dat het gehouden wordt binnen het interval van 5 tot 8. Bij voorkeur zal de pH tussen 6,5 en 7 liggen.Water can be added to these three basic components (NAC, sweetener and thickener) up to the chosen volume, possibly by changing the resulting pH so that it is kept within the range of 5 to 8. Preferably, the pH will be between 6.5 and 7.

De siroop kan eveneens, maar dit is niet noodzakelijk, een smaakstof bevatten om de smakelijkheid, in 50 het bijzonder voor pediatrische toepassing, te verbeteren.The syrup may also, but is not necessarily, contain a flavoring to improve palatability, especially for pediatric use.

Omdat de siroop in het algemeen bereid wordt in de afwezigheid van een asepsis, maken de farmaco-peia het noodzakelijk dat een conserveringsmiddel aanwezig is. Het conserveringsmiddel wordt verder benodigd om de microbiologische kwaliteit gedurende de tijd van toepassing door de patiënt te verzekeren.Because the syrup is generally prepared in the absence of an asepsis, the pharmacy makes it necessary for a preservative to be present. The preservative is further required to ensure the microbiological quality during the time of application by the patient.

In dit geval, worden bij voorkeur conserveringsmiddelen gekozen uit natriumbenzoaat, methyl-4-55 hydroxybenzoaat, propyl-4-hydroxybenzoaat en mengsels daarvan, toegepast.In this case, preservatives selected from sodium benzoate, methyl 4-55 hydroxybenzoate, propyl 4-hydroxybenzoate and mixtures thereof are preferably used.

Natrium EDTA kan eveneens worden toegepast, in de dubbele functie van conserveringsmiddel en van metaalchelatiemiddel, naast of als gedeeltelijke vervanging van de hierboven genoemde conserveringsmid- 194957 2 delen.Sodium EDTA can also be used, in the dual function of preservative and metal chelating agent, in addition to or as a partial replacement of the above-mentioned preservative 194957 parts.

De bereiding van de siroop volgens de onderhavige uitvinding wordt uitgevoerd onder een inerte gasstroom door eenvoudig de verbindingen in de vooraf vastgestelde hoeveelheid water op te lossen.The preparation of the syrup according to the present invention is carried out under an inert gas stream by simply dissolving the compounds in the predetermined amount of water.

De resulterende oplossing wordt verdeeld in multi-doseringsflessen of in houders voor enkele dosering.The resulting solution is divided into multi-dose bottles or single-dose containers.

5 Het verpakken van de multi-doseringsflessen kan voorzien in de gelijktijdige voorziening van een oplopende hoeveelheid voor de correcte dosering van enkelvoudige doseringen voor volwassen mensen (b.v. 10 ml) of voor kinderen (b.v. 5 ml).Packaging of the multi-dose bottles can provide for the simultaneous provision of an increasing amount for the correct dosage of single doses for adult people (e.g. 10 ml) or for children (e.g. 5 ml).

Om de onderhavige uitvinding beter toe te lichten worden de volgende voorbeelden nu gegeven: 10 Voorbeeld 1 10 liter van een siroop die bevat (elk 100 ml): - NAC 2,1 g - saccharine 0,04 g 15 - natriumcarboxymethylcellulose 0,2 g - natriumbenzoaat 0,15 g - natriumedetaat 0,1 g - frambozensmaakstof 0,25 g - water q.s. tot 100 ml, 20 werd bereid door eenvoudigweg de verbindingen op te lossen in gezuiverd en ontlucht water onder een stikstofatmosfeer.To better illustrate the present invention, the following examples are now given: Example 1 10 liters of a syrup containing (100 ml each): - NAC 2.1 g - saccharin 0.04 g 15 - sodium carboxymethyl cellulose 0.2 g - sodium benzoate 0.15 g - sodium edetate 0.1 g - raspberry flavoring 0.25 g - water qs to 100 ml, was prepared by simply dissolving the compounds in purified and vented water under a nitrogen atmosphere.

De pH van de resulterende oplossing werd hersteld op de correcte waarde van 6,5, door toevoeging van natriumhydroxide.The pH of the resulting solution was restored to the correct value of 6.5 by the addition of sodium hydroxide.

25 De oplossing werd verdeeld in hoeveelheden van 150 ml/fles.The solution was divided in amounts of 150 ml / bottle.

De flessen werden gedurende 2 jaar bij kamertemperatuur opgeslagen.The bottles were stored at room temperature for 2 years.

Na deze periode bleek de titer van NAC hoger te zijn dan 95% van de initiële waarde.After this period, the titer of NAC was found to be higher than 95% of the initial value.

Deze titer bleek, ook 5 weken na opening van de fles, hoger te zijn dan 90% van de initiële waaide.Also 5 weeks after opening the bottle, this titer was found to be higher than 90% of the initial wind.

De siroop bleek, eveneens twee jaar na opslag, een aangename smaak en geur te hebben en een 30 goede algemene smakelijkheid.The syrup was found, also two years after storage, to have a pleasant taste and odor and a good general palatability.

Voorbeeld 2 10 liter van een siroop met de volgende samenstelling (elk 100 ml) 35 - NAC 2,1 g - saccharine 0,04 g - hydroxypropylmethylcellulose 0,2 g - methyl-4-hydroxybenzoaat 0,1 g - natriumedetaat 0,1 g 40 - abrikozensmaakstof 0,1 g - water q.s. tot 100 ml, werd bereid door hydroxypropylmethylcellulose te dispergeren in een gedeelte van het kokende water wat werd afgekoeld tot kamertemperatuur. Na hydratering van hydroxypropylmethylcellulose, werd dit gegoten in 45 een oplossing die verkregen was door alle overblijvende verbindingen op te lossen in gezuiverd en ontlucht water, onder stikstofatmosfeer.Example 2 10 liters of a syrup with the following composition (100 ml each) 35 - NAC 2.1 g - saccharin 0.04 g - hydroxypropyl methylcellulose 0.2 g - methyl 4-hydroxybenzoate 0.1 g - sodium edetate 0.1 g 40 - apricot flavoring 0.1 g - water qs to 100 ml, was prepared by dispersing hydroxypropyl methylcellulose in a portion of the boiling water which was cooled to room temperature. After hydrating hydroxypropyl methylcellulose, it was poured into a solution obtained by dissolving all remaining compounds in purified and vented water, under a nitrogen atmosphere.

De pH van de oplossing werd hersteld tot pH 6,5 met natriumhydroxide.The pH of the solution was restored to pH 6.5 with sodium hydroxide.

De oplossing werd verdeeld in sachets voor enkelvoudige dosering, elk 10 ml, die ongeveer 200 mg NAC bevatten.The solution was divided into single dose sachets, 10 ml each, containing approximately 200 mg of NAC.

5050

Voorbeeld 3 10 liter van een siroop met de volgende samenstelling (elk 100 ml): - NAC 2,1 g 55 - natriumsaccharine 0,04 g - hydroxypropylmethylcellulose 0,2 gExample 3 10 liters of a syrup with the following composition (100 ml each): - NAC 2.1 g 55 - sodium saccharin 0.04 g - hydroxypropyl methylcellulose 0.2 g

Claims

3 194957 - sodium edetate 0.1 g - apricot flavoring 0.1 g - water q.s. to 100 ml, 5 was prepared by dispersing hydroxypropyl methylcellulose in a portion of the boiling water, which was cooled to room temperature. After hydrating hydroxypropyl methylcellulose, it was poured into a solution obtained by dissolving all remaining compounds in purified and vented water, under a nitrogen atmosphere. The pH of the solution was restored to pH 6.5 with sodium hydroxide. The solution was divided into 10 ml glass tubes, for single dosing, each equipped with a rubber stopper, containing approximately 200 mg of NAC. Example 4 By working as described in example 1, 10 liters of a syrup of the following composition (100 ml each) were prepared: - NAC 4.2 g - sodium saccharin 0.08 g - sodium carboxymethyl cellulose 0.20 g 20. sodium benzoate 0.15 g - sodium edetate 0.10 g - raspberry flavor 0.4 g - water qs up to 100 ml. The pH of the solution was restored to pH 6.5 with sodium. The solution was divided into bottles with an amount of 150 ml per bottle. Example 5 By working as described in example 2, 10 liters of a syrup of the following composition (100 ml each) were prepared: - NAC 2.10 g - saccharin 0.04 g - hydroxypropyl methylcellulose 0.40 g 35. methyl -4-hydroxybenzoate 0.10 g - banana flavor 0.4 g - water qs up to 100 ml. The pH of the solution was restored to pH 7 with sodium hydroxide. The solution was divided into bottles in an amount of 450 ml per bottle.

A sugar-free composition in the form of a syrup, containing N-acetyl-cysteine, a sweetener, optionally a preservative in a concentration of 0.05-0.5 g / 100 ml, optionally a flavoring agent in a concentration of 0.1 -0.4 g / 100 ml, and contains water (qs to 100 ml), characterized in that - the N-acetyl-cyst concentration is 2-4.2 g / 100 ml, - the sweetener is not mono- or disaccharide and is present at a concentration of 0.02-0.3 g / 100 ml, 50. the composition further comprises a thickener selected from sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose or mixtures thereof, the thickener concentration being 0.1-4 g / 100 ml - the pH is set at a value within the range of 5-6.

The composition of claim 1, wherein the sweetener is selected from saccharin, sodium saccharin, 55 cyclamates, or mixtures thereof.