RU2611411C1 - Dispersible in water acetylcysteine tablet and method of manufacturing thereof - Google Patents
Dispersible in water acetylcysteine tablet and method of manufacturing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2611411C1 RU2611411C1 RU2016100516A RU2016100516A RU2611411C1 RU 2611411 C1 RU2611411 C1 RU 2611411C1 RU 2016100516 A RU2016100516 A RU 2016100516A RU 2016100516 A RU2016100516 A RU 2016100516A RU 2611411 C1 RU2611411 C1 RU 2611411C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetylcysteine
- tablet
- water
- mixture
- dispersible
- Prior art date
Links
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 11
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims abstract description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 8
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims abstract description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 239000004565 water dispersible tablet Substances 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 claims description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 abstract 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 9
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 9
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 8
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 8
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000027775 Bronchopulmonary disease Diseases 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 4
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 2
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJROKJGQSPMTKB-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyphenyl)-pyridin-2-ylmethyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 LJROKJGQSPMTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005223 Alkalosis Diseases 0.000 description 1
- 244000208874 Althaea officinalis Species 0.000 description 1
- 235000006576 Althaea officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003504 Aspiration Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 101100152794 Caenorhabditis elegans dpl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010054761 Increased viscosity of bronchial secretion Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000012010 Sialomucins Human genes 0.000 description 1
- 108010061228 Sialomucins Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000246091 Thermopsis Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000002340 alkalosis Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004399 carbocisteine Drugs 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000009837 laryngotracheitis Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-SECBINFHSA-N levmetamfetamine Chemical compound CN[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 235000001035 marshmallow Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003550 mucous cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000014984 tetanic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает фармацевтическую композицию, выполненную в виде диспергируемой в воде таблетки, включающую ацетилцистеин, и способ ее изготовления.The invention relates to medicine, in particular to the pharmaceutical industry, and describes a pharmaceutical composition in the form of a water-dispersible tablet comprising acetylcysteine and a method for its manufacture.
Уровень техникиState of the art
Острые респираторные инфекции (ОРИ) представляют серьезную проблему для органов здравоохранения во всем мире, в том числе в России, являясь наиболее массовыми заболеваниями. Так, по оценкам ВОЗ, от всех вариантов вируса гриппа во время сезонных эпидемий в мире ежегодно умирают от 250 до 500 тыс. человек (большинство из них старше 65 лет), в некоторые годы число смертей может достигать миллиона.Acute respiratory infections (ARIs) pose a serious problem for health authorities around the world, including in Russia, being the most widespread diseases. Thus, according to WHO estimates, from all variants of the influenza virus during seasonal epidemics in the world annually die from 250 to 500 thousand people (most of them older than 65), in some years the number of deaths can reach a million.
В России официальная статистика ежегодно учитывает порядка 30 млн. случаев респираторных инфекций, составляющих более 40% дней нетрудоспособности в структуре общей заболеваемости [По данным отчетов Федерального государственного учреждения здравоохранения «Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора РФ» http://www.fcgsen.ru/]. В то же время можно предположить, что реальное количество заболевших, часто не обращающихся за медицинской помощью, превышает официальные данные в 1,5-2 раза.In Russia, official statistics annually take into account about 30 million cases of respiratory infections, accounting for more than 40% of days of disability in the structure of the general incidence rate [According to the reports of the Federal State Healthcare Institution “The Federal Center for Hygiene and Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Human Welfare" http://www.fcgsen.ru / ]. At the same time, it can be assumed that the actual number of patients who often do not seek medical help exceeds official data by 1.5-2 times.
Наиболее высокие показатели заболеваемости гриппом и ОРИ отмечаются у детей первых 6 лет жизни. Известно, что детский возраст, особенно ранний и дошкольный, характеризуется значительно более высокой чувствительностью организма ребенка к вирусным и вирусно-бактериальным агентам, проникающим в респираторный тракт, и, соответственно, значительно более высокой заболеваемостью ОРИ [Самсыгина Г.А. Противовоспалительная терапия острых респираторных инфекций у детей. Педиатрия - 2011. - Том 90. - №1. - С.102-105.]The highest incidence rates of influenza and ARI are observed in children of the first 6 years of life. It is known that childhood, especially early and preschool, is characterized by a significantly higher sensitivity of the child's body to viral and viral-bacterial agents that penetrate the respiratory tract, and, accordingly, a significantly higher incidence of ARI [Samsygina G.A. Anti-inflammatory therapy for acute respiratory infections in children. Pediatrics - 2011. - Volume 90. - No. 1. - S.102-105.]
Ежегодно дети переносят несколько эпизодов ОРИ: дети первых 3 лет жизни - от 4 до 12 раз, дошкольники - до 6 раз, школьники - 3 раза [Острые респираторные вирусные инфекции в амбулаторной практике врача-педиатра / Коровина Н.А., Заплатников А.Л. // М.: Медпрактика, 2004]. Причем даже нетяжелые формы ОРИ могут стать причиной обострения хронической патологии, обусловленной бактериальной инфекцией.Every year, children suffer several episodes of ARI: children of the first 3 years of life - from 4 to 12 times, preschoolers - up to 6 times, schoolchildren - 3 times [Acute respiratory viral infections in the outpatient practice of a pediatrician / Korovina N.A., Zlatnikov A. L. // M .: Medpraktika, 2004]. Moreover, even mild forms of ARI can cause an exacerbation of chronic pathology due to bacterial infection.
Таким образом, помимо значительного вреда, наносимого здоровью населения, заболеваемость ОРИ в России представляет большую проблему в связи с наносимым экономическим ущербом как родителям заболевших детей, так и обществу в целом.Thus, in addition to the significant harm to public health, the incidence of acute respiratory infections in Russia is a big problem in connection with the economic damage caused to both parents of sick children and society as a whole.
В большинстве случаев этиологическим фактором заболеваемости ОРИ являются вирусы и вирусно-бактериальные ассоциации. В качестве самостоятельного этиологического фактора могут выступать бактерии, внутриклеточные возбудители и грибы [Антибиотики в лечении острых бронхитов у детей / Самсыгина Г.А. // Леч. врач. - 2001. - №1. - С.12-15].In most cases, the etiological factor in the incidence of ARI is viruses and virus-bacterial associations. Bacteria, intracellular pathogens and fungi can act as an independent etiological factor [Antibiotics in the treatment of acute bronchitis in children / Samsygina G.A. // Heal. doctor. - 2001. - No. 1. - S.12-15].
Сила повреждающего действия микроорганизмов зависит от многих факторов: свойств возбудителя, способности организма сопротивляться инфекции, которая определяется силами естественной защиты организма в целом и респираторного тракта в частности.The strength of the damaging effect of microorganisms depends on many factors: the properties of the pathogen, the body's ability to resist infection, which is determined by the forces of the body's natural defense in general and the respiratory tract in particular.
Защита слизистой оболочки дыхательной системы осуществляется благодаря мукоцилиарному и иммунному механизмам [Противокашлевые и отхаркивающие лекарственные средства в практике врача-педиатра: рациональный выбор и тактика применения. Пособие для врачей. / Коровина Н.А. и др. // М.: Юник Фармасьютикал Лабораториз. - 2002. / Несовершенство этих механизмов защиты у детей первого года жизни является предрасполагающим фактором развития ОРИ и причиной частых ОРИ.Protection of the mucous membrane of the respiratory system is carried out thanks to mucociliary and immune mechanisms [Antitussive and expectorant drugs in the practice of a pediatrician: rational choice and tactics of use. Manual for doctors. / Korovina N.A. et al. // M.: Unique Pharmaceutical Laboratory. - 2002. / The imperfection of these protection mechanisms in children of the first year of life is a predisposing factor in the development of ARI and the cause of frequent ARI.
Одним из распространенных заболеваний нижних дыхательных путей являются бронхиты, особенно среди детей в возрасте от одного года до 3 лет.One of the common diseases of the lower respiratory tract is bronchitis, especially among children aged one to 3 years.
Заболеваемость бронхитами, по данным ряда авторов, колеблется от 15 до 50%. Этот процент существенно выше (до 50-90%) среди детей, часто болеющих ОРИ, особенно в экологически неблагоприятных регионах, а также при пассивном курении. Распространенность бронхитов составляет 16,4 на 1000 детей. Среди часто болеющих детей (по обращаемости) бронхит был установлен у 27%.The incidence of bronchitis, according to several authors, ranges from 15 to 50%. This percentage is significantly higher (up to 50-90%) among children who often have ARI, especially in environmentally unfavorable regions, as well as with second-hand smoke. The prevalence of bronchitis is 16.4 per 1000 children. Among frequently ill children (according to reversibility), bronchitis was found in 27%.
Терапия бронхитов требует в первую очередь использования эффективных лекарственных средств, направленных на ограничение размножения патогенных агентов и уменьшение выработки медиаторов воспаления на ранних этапах развития воспаления в бронхах с целью снижения активности воспаления, ограничения объема поражения и для предотвращения формирования хронических бронхолегочных заболеваний.Therapy of bronchitis primarily requires the use of effective drugs aimed at limiting the multiplication of pathogenic agents and reducing the production of inflammatory mediators in the early stages of development of inflammation in the bronchi in order to reduce the activity of inflammation, limit the amount of damage and prevent the formation of chronic bronchopulmonary diseases.
Важное место в лечении бронхитов занимают муколитические и мукорегуляторные средства, действие которых направлено на улучшение дренажной функции легких и бронхов, мукоцилиарного клиренса и уменьшение обструкции бронхов, облегчение кашля и выделения мокроты.An important place in the treatment of bronchitis is occupied by mucolytic and mucoregulatory agents, whose action is aimed at improving the drainage function of the lungs and bronchi, mucociliary clearance and reducing bronchial obstruction, alleviating cough and sputum production.
В связи с этим в настоящее время при лечении бронхолегочных заболеваний широкое распространение получили лекарственные препараты, обладающие целенаправленным воздействием на измененный качественно и количественно бронхиальный секрет (мокроту).In this regard, currently in the treatment of bronchopulmonary diseases, drugs are widely used that have a targeted effect on the qualitatively and quantitatively changed bronchial secretion (sputum).
Данные препараты относятся к группе бронхосекретолитических или муколитических. Известные на протяжении уже нескольких столетий секретомоторные препараты (термопсис, алтей, солодка, йодид натрия и калия, хлорид аммония) в последние годы используются редко ввиду их плохой переносимости и низкой эффективности, особенно при лечении хронических заболеваний органов дыхания, когда существенно изменяется мукоцилиарный клиренс.These drugs belong to the group of bronchosecretolytic or mucolytic. Secretomotor preparations known for several centuries (thermopsis, marshmallow, licorice, sodium and potassium iodide, ammonium chloride) are rarely used in recent years due to their poor tolerance and low effectiveness, especially in the treatment of chronic respiratory diseases, when mucociliary clearance changes significantly.
Муколитики широко используются при лечении как острых заболеваний дыхательных путей (трахеиты, бронхиты, пневмонии), так и хронических (хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхиальная астма (БА), врожденные и наследственные бронхолегочные заболевания, в т.ч. муковисцидоз. Их назначение показано и при болезнях ЛОР-органов, сопровождающихся выделением слизистого и слизисто-гнойного секрета (риниты, синуситы).Mucolytics are widely used in the treatment of both acute respiratory diseases (tracheitis, bronchitis, pneumonia) and chronic (chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchial asthma (BA), congenital and hereditary bronchopulmonary diseases, including cystic fibrosis. the appointment is also indicated for diseases of the ENT organs, accompanied by the secretion of mucous and mucopurulent secretions (rhinitis, sinusitis).
Муколитические препараты можно разделить на 3 группы:Mucolytic drugs can be divided into 3 groups:
- препараты амброксола;- Ambroxol preparations;
- препараты ацетилцистеина;- preparations of acetylcysteine;
- препараты карбоцистеина.- carbocysteine preparations.
Использование протеолитических ферментов в качестве муколитиков недопустимо в связи с возможным повреждением ими легочного матрикса, а также с высоким риском развития кровохарканья, аллергических реакций и бронхоспазма [Овчаренко С.И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких // РМЖ. 2002. Т. 10. №4. С.153-157].The use of proteolytic enzymes as mucolytics is unacceptable in connection with the possible damage to the pulmonary matrix, as well as with a high risk of hemoptysis, allergic reactions and bronchospasm [Ovcharenko S.I. Mucolytic (mucoregulatory) drugs in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease // breast cancer. 2002.V. 10. No. 4. S.153-157].
Эффективными и широко используемыми в современной практике лечения бронхолегочных заболеваний муколитическими препаратами являются препараты ацетилцистеина. Уникальность молекулы ацетилцистеина заключается в способности оказывать быстрый и выраженный муколитический эффект, достигаемый за счет прямого воздействия на структуру мокроты. В молекуле ацетилцистеина содержатся реактивные сульфгидрильные группы, которые разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, при этом происходит деполимеризация макромолекул и мокрота становится менее вязкой и легче отделяется при кашле. Также наблюдаются увеличение секреции менее вязких сиаломуцинов бокаловидными клетками и снижение адгезии бактерий на эпителиальных клетках слизистой оболочки дыхательных путей. Стимуляция мукозных клеток бронхов приводит к повышенной выработке секрета, который лизирует фибрин. Препарат остается активным в отношении любого вида мокроты: слизистой, слизисто-гнойной, гнойной. Это очень важно, особенно при бактериальных инфекциях, когда следует быстро уменьшить вязкость мокроты с гнойными включениями, чтобы дать возможность эвакуировать ее из дыхательных путей и предотвратить распространение инфекции.Mucolytic drugs are effective and widely used in modern practice of treating bronchopulmonary diseases with acetylcysteine. The uniqueness of the acetylcysteine molecule lies in its ability to have a quick and pronounced mucolytic effect, achieved by directly affecting the structure of sputum. The acetylcysteine molecule contains reactive sulfhydryl groups that break the disulfide bonds of acid mucopolysaccharides of sputum, while the depolymerization of macromolecules occurs and the sputum becomes less viscous and easier to separate when coughing. An increase in the secretion of less viscous sialomucins by goblet cells and a decrease in the adhesion of bacteria on the epithelial cells of the mucous membrane of the respiratory tract are also observed. Stimulation of mucous cells of the bronchi leads to increased secretion, which lyses fibrin. The drug remains active against any type of sputum: mucosa, mucopurulent, purulent. This is very important, especially for bacterial infections, when it is necessary to quickly reduce the viscosity of sputum with purulent inclusions, to enable it to be evacuated from the respiratory tract and prevent the spread of infection.
Учитывая массовость бронхолегочных заболеваний, их распространенность среди всех возрастных и социальных групп населения и, как следствие, возможное их сочетание с различными уже существующими у пациентов патологиями и ограничениями (диабет, сердечно-сосудистые заболевания, непереносимость веществ и т.д.), немаловажным фактором при выборе эффективной терапии является возможность правильного подбора лекарственного препарата с учетом конкретных особенностей пациента. В частности, актуальным является присутствие на рынке эффективных муколитических препаратов, не обладающих какими-либо ограничениями, противопоказаниями и удобных для применения различными группами пациентов.Given the mass of bronchopulmonary diseases, their prevalence among all age and social groups and, as a result, their possible combination with various pathologies and limitations that already exist in patients (diabetes, cardiovascular diseases, intolerance to substances, etc.), an important factor when choosing an effective therapy, it is possible to select the right drug taking into account the specific characteristics of the patient. In particular, the presence on the market of effective mucolytic drugs that do not have any restrictions, contraindications and are convenient for use by various groups of patients is relevant.
Препараты ацетилцистеина широко представлены на рынке в виде различных форм: таблеток шипучих, сиропов, порошков и гранул для приготовления растворов, растворов для приема внутрь, растворов для инъекций, гранул для приготовления сиропов.Acetylcysteine preparations are widely marketed in various forms: effervescent tablets, syrups, powders and granules for the preparation of solutions, oral solutions, injection solutions, granules for the preparation of syrups.
Вместе с тем, несмотря на широкий выбор и многообразие существующих лекарственных форм, все они обладают как своими достоинствами, так и различными недостатками, затрудняющими или ограничивающими их прием различными группами пациентов.However, despite the wide selection and variety of existing dosage forms, all of them have both their advantages and various disadvantages, which complicate or limit their intake by various groups of patients.
Так, к недостаткам лекарственных форм, выполненных в виде сиропов и растворов для приема внутрь, прежде всего, относится их громоздкость (во флаконе) и объем, что обусловлено их неудобством хранения, применения и транспортировки. Кроме того, высокое содержание сахара в составе вспомогательных веществ в сиропах, нежелательно к применению диабетиками и лицами, имеющими ограничения по его употреблению (диатезы, кариес, кожные и аллергические заболевания и проч.). Также применение жидких лекарственных форм (сиропов и растворов для приема внутрь) обусловлено необходимостью использования специальных измерительных средств (мерных ложек, флаконов, стаканчиков, шприцев и проч.), что допускает неточность при определении дозировки активного вещества, а также связано с риском передозировки при неконтролируемом применении (особенно детьми).So, the disadvantages of dosage forms made in the form of syrups and solutions for oral administration, first of all, are their bulkiness (in the bottle) and volume, due to their inconvenience of storage, use and transportation. In addition, the high sugar content in the composition of excipients in syrups is undesirable for use by diabetics and people with restrictions on its use (diathesis, caries, skin and allergic diseases, etc.). Also, the use of liquid dosage forms (syrups and solutions for oral administration) is caused by the need to use special measuring instruments (measuring spoons, vials, glasses, syringes, etc.), which allows inaccuracy in determining the dosage of the active substance, and is also associated with the risk of overdose with uncontrolled application (especially by children).
Порошки и гранулы для приготовления растворов, упакованные в саше-пакеты, также представляют собой более громоздкую и менее пригодную к транспортировке и хранению упаковку, чем таблетированные формы лекарственных препаратов.Powders and granules for solution preparation, packaged in sachets, are also more bulky and less suitable for transportation and storage than tablet formulations.
Вместе с тем, таблетки также имеют свои недостатки, прежде всего, заключающиеся в проблеме их приема пациентами, испытывающими трудности при глотании (дисфагии). Подобные затруднения широко распространены, особенно среди детей и пожилых людей, и по разным оценкам наблюдаются примерно у 35% населения. Особенно остро данная проблема проявляет себя именно при лечении бронхолегочных, ЛОР-заболеваний и ОРВИ, сопровождающаяся воспалением слизистых оболочек, застоем трахеобронхиального секрета и сужением просвета дыхательных путей, что неизбежно затрудняет процесс глотания.At the same time, tablets also have their drawbacks, primarily, the problem of their intake by patients who have difficulty swallowing (dysphagia). Such difficulties are widespread, especially among children and the elderly, and according to various estimates are observed in approximately 35% of the population. This problem manifests itself especially sharply in the treatment of bronchopulmonary, ENT diseases and acute respiratory viral infections, accompanied by inflammation of the mucous membranes, stagnation of the tracheobronchial secretion and narrowing of the lumen of the respiratory tract, which inevitably complicates the process of swallowing.
В настоящее время данная проблема решается созданием препаратов ацетилцистеина, предназначенных для растворения лекарственного средства в воде с целью его последующего приема в жидком виде. Именно поэтому одной из наиболее распространенных форм препаратов ацетилцистеина на отечественном рынке являются шипучие таблетки.Currently, this problem is being solved by the creation of acetylcysteine preparations intended for dissolving a drug in water with a view to its subsequent administration in liquid form. That is why one of the most common forms of acetylcysteine preparations in the domestic market is effervescent tablets.
В частности известны следующие, зарегистрированные в РФ, лекарственные препараты ацетилцистеина в форме таблеток:In particular, the following tablets, registered in the Russian Federation, are known in the form of tablets of acetylcysteine:
- «Ацетилцистеин» в лекарственной форме таблеток шипучих в дозировке 600 мг №2, 4, 12, 24 производства ЗАО «Вертекс» (Россия), регистрационное удостоверение № ЛП-002772 от 17.12.2014 г.;- "Acetylcysteine" in the form of effervescent tablets in a dosage of 600 mg No. 2, 4, 12, 24 manufactured by JSC Verteks (Russia), registration certificate No. LP-002772 from 12/17/2014;
- «Ацестин» в лекарственной форме таблеток шипучих в дозировке 200 мг №20 и дозировке 600 мг №10, производства ШТАДА Арцнаймиттель АГ (Германия), регистрационное удостоверение ЛСР-005200/09 от 29.06.2009 г.;- “Atsestin” in the form of effervescent tablets in a dosage of 200 mg No. 20 and a dosage of 600 mg No. 10, manufactured by STADA Artsnaymittel AG (Germany), registration certificate LSR-005200/09 dated 06/29/2009;
- «Ацестин» в лекарственной форме таблеток в дозировке 200 мг и 600 мг №20 и 50, производства ШТАДА Арцнаймиттель АГ (Германия), регистрационное удостоверение Π №010295 от 19.11.2007 г.;- “Atsestin” in the dosage form of tablets in a dosage of 200 mg and 600 mg No. 20 and 50, manufactured by STADA Artsnaymittel AG (Germany), registration certificate No. 010295 of November 19, 2007;
- «Н-АЦ-ратиофарм» в лекарственной форме таблеток шипучих в дозировке 200 и 600 мг №10 и 20, производства Ратиофарм ГмбХ (Германия), регистрационное удостоверение П№013941/01 от 03.03.2009 г.;- “N-AC-ratiopharm" in the form of effervescent tablets in a dosage of 200 and 600 mg No. 10 and 20, manufactured by Ratiopharm GmbH (Germany), registration certificate No. 013941/01 of 03.03.2009;
- «АЦЦ® Лонг» в лекарственной форме таблеток шипучих в дозировке в дозировке 600 мг №6, 10 и 20, производства Гексал АГ (Германия), регистрационное удостоверение Π №008857 от 31.08.2010 г.;- “ACC® Long” in the form of effervescent tablets in a dosage of 600 mg No. 6, 10 and 20, manufactured by Geksal AG (Germany), registration certificate No. 008857 dated 08/31/2010;
- «АЦЦ 200»» в лекарственной форме таблеток шипучих в дозировке в дозировке 200 мг №20 и 25, производства Гексал АГ (Германия), регистрационное удостоверение Π №015473/01 от 11.01.2009 г.;- “ATSTS 200”, in a dosage form, effervescent tablets in a dosage of 200 mg No. 20 and 25, manufactured by Hexal AG (Germany), registration certificate No. 015473/01 of January 11, 2009;
- «АЦЦ 100» » в лекарственной форме таблеток шипучих в дозировке в дозировке 100 мг №20 и 25, производства Гексал АГ (Германия), регистрационное удостоверение Π №015472/01 от 29.12.2008 г.;- “ATSTs 100” ”in the dosage form, effervescent tablets in a dosage of 100 mg No. 20 and 25, manufactured by Hexal AG (Germany), registration certificate No. 015472/01 dated December 29, 2008;
- «Флуимуцил» в лекарственной форме таблеток шипучих в дозировке в дозировке 600 мг №10 и 20, производства Замбон Свитцерланд Лтд (Швейцария), регистрационное удостоверение Π №012975/01 от 18.09.2007 г.;- “Fluimucil” in the form of effervescent tablets in a dosage of 600 mg No. 10 and 20, manufactured by Zambon Svitserland Ltd (Switzerland), registration certificate No. 012975/01 of September 18, 2007;
- «Викс Актив ЭкспектоМед» в лекарственной форме таблеток шипучих в дозировке в дозировке 200 и 600 мг №10 и 20, производства Тева Фармацевтические Предприятия Лтд (Израиль), регистрационное удостоверение Π N013941/01 от 03.03.2009 г. - “Vicks Asset Expectomed” in the form of effervescent tablets in a dosage of 200 and 600 mg, dosage 10 and 20, manufactured by Teva Pharmaceutical Enterprises Ltd. (Israel), registration certificate удостовер N013941 / 01 of 03.03.2009.
Таким образом, наиболее широко представленной лекарственной формой являются препараты ацетилцистеина в виде шипучих таблеток.Thus, the most widely presented dosage form is acetylcysteine preparations in the form of effervescent tablets.
Тем не менее, неудобство их применения, заключается в, как правило, большой массе таблетки (от 1000 до 2500 мг) и громоздкой форме фасовки - в пластиковых или алюминиевых тубах (пеналах) по 20-25 таблеток. Как показывает практика, наиболее удобной для потребителя формой фасовки таблетированных лекарственных форм, является блистерная упаковка. Кроме того, в состав шипучих таблеток в значительном количестве (35-60% от общей массы таблетки) входят безводная лимонная кислота, а также (25-60% от общей массы таблетки) натрия гидрокарбонат и/или натрия карбонат безводный, которые, как известно, повышают кардиоваскулярный риск и риск появления у человека сердечно-сосудистого заболевания. Учитывая большую массу шипучей таблетки и высокое процентное содержание в ее массе гидрокарбоната натрия, количество данного вещества, заявляемого производителями как вспомогательного, присутствует в указанной таблетке в дозировках, сопоставимых с терапевтическими. Вместе с тем, применение натрия гидрокарбоната в подобных дозах может вызывать системный алкалоз и его клинические проявления: потерю аппетита, тошноту, рвоту, боли в животе, беспокойство, головную боль, возможно, повышение артериального давления, в тяжелых случаях - тетанические судороги.However, the inconvenience of their use is, as a rule, a large tablet mass (from 1000 to 2500 mg) and a bulky form of packaging - in plastic or aluminum tubes (pencil cases) of 20-25 tablets. As practice shows, the most convenient form of packaging for tablet dosage forms for consumers is blister packaging. In addition, the composition of effervescent tablets in a significant amount (35-60% of the total weight of the tablet) includes anhydrous citric acid, as well as (25-60% of the total weight of the tablet) sodium bicarbonate and / or sodium carbonate anhydrous, which are known , increase the cardiovascular risk and the risk of a person having cardiovascular disease. Given the large mass of an effervescent tablet and the high percentage of sodium bicarbonate in its mass, the amount of this substance claimed by the manufacturers as an auxiliary substance is present in the indicated tablet in dosages comparable to therapeutic. At the same time, the use of sodium bicarbonate in such doses can cause systemic alkalosis and its clinical manifestations: loss of appetite, nausea, vomiting, abdominal pain, anxiety, headache, possibly increased blood pressure, and in severe cases tetanic convulsions.
Как следует из вышеуказанного перечня зарегистрированных в России препаратов ацетилцистеина, «Ацестин» производства ШТАДА Арцнаймиттель АГ (Германия), является единственным препаратом, представленным в лекарственной форме таблеток, не являющихся шипучими. Данный препарат принят за прототип предлагаемого технического решения.As follows from the above list of acetylcysteine preparations registered in Russia, Atsestin manufactured by STADA Artsnaymittel AG (Germany) is the only drug presented in the dosage form of non-effervescent tablets. This drug is taken as a prototype of the proposed technical solution.
Согласно регистрационному удостоверению Π №010295 от 19.11.2007 г. (http://www.lsgeotar.r u /pharma _ tn/11728.html) прототип выполнен в виде таблеток и содержит ацетилцистеин в качестве действующего вещества в дозировках 200 и 600 мг, а также вспомогательные вещества: кислоту винную, кислоту лимонную безводную, аспартам, натрия сахарината дигидрат, лактозы моногидрат, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, магния стеарат, макрогол 4000, кремния диоксид коллоидный, мятный порошок 00302 (масло мяты перечной, рацементол, бутилгидроксианизол, камедь аравийская, декстрин). Общая масса таблеток, принятых за прототип предлагаемого технического решения, составляет 440 и 1080 мг соответственно.According to the registration certificate Π No. 010295 dated November 19, 2007 ( http: //www.lsgeotar.r u / pharma _ tn / 11728.html) the prototype is made in the form of tablets and contains acetylcysteine as an active substance in dosages of 200 and 600 mg As well as excipients: tartaric acid, anhydrous citric acid, aspartame, sodium saccharinate dihydrate, lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, crospovidone, magnesium stearate, macrogol 4000, silicon dioxide colloidal, peppermint, peppermint, razantol arabian, dextry ). The total mass of tablets taken as a prototype of the proposed technical solution is 440 and 1080 mg, respectively.
Данный состав и лекарственная форма прототипа имеет ряд существенных недостатков. Так, исходя из указанных дозировок (200 и 600 мг) действующего вещества, а также в соответствии с инструкцией к препарату (раздел «способ применения и дозы»), возможность его применения детьми до 6 лет исключена, несмотря на то, что муколитические препараты (в частности препараты ацетилцистеина) показаны при заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся продуктивным кашлем с густой, вязкой, трудноотделяемой мокротой, вызванным заболеваниями нижних отделов дыхательных путей (трахеиты, ларинготрахеиты, бронхиты, пневмонии и др.), особенно у детей первых пяти лет жизни, у которых повышенная вязкость бронхиального секрета является основным патогенетическим фактором формирования кашля [Педиатрия. Приложение consilium medicum 2007, №2, с. 43-47]. Так же, как уже упоминалось выше, применение ацетилцистеина в лекарственной форме таблетки, по-прежнему сохраняет риск аспирации (проникновения в дыхательные пути) при затрудненном глотании, что в свою очередь может привести к летальному исходу.This composition and dosage form of the prototype has a number of significant disadvantages. So, based on the indicated dosages (200 and 600 mg) of the active substance, as well as in accordance with the instructions for the drug (section "method of administration and dose"), the possibility of its use by children under 6 years old is excluded, despite the fact that mucolytic drugs ( in particular, acetylcysteine preparations) are indicated for respiratory diseases accompanied by a productive cough with thick, viscous, difficult to separate sputum caused by diseases of the lower respiratory tract (tracheitis, laryngotracheitis, bronchitis, pneumonia, etc.), especially in children her first five years of life, in which the increased viscosity of bronchial secretion is the main pathogenetic factor in the formation of cough [Pediatrics. Application consilium medicum 2007, No. 2, p. 43-47]. Also, as mentioned above, the use of acetylcysteine in the dosage form of a tablet still retains the risk of aspiration (penetration into the respiratory tract) with difficulty swallowing, which in turn can lead to death.
Кроме того, препарат «Ацестин» в форме таблеток содержит бутилгидроксианизол в составе вспомогательных веществ, который применяется в качестве антиоксиданта и консерванта в пищевой, косметической и фармацевтической промышленности. Бутилгидроксианизол (Е320) - это твердое воскоподобное вещество, представляющее собой смесь изомеров - 2-трет-бутил-4-гидроксианизола и 3-трет-бутил-4-гидроксианизола, получают посредством синтеза из 4-метоксифенола и изобутилена. Не растворим в воде. Бутилгидроксианизол серьезно влияет на рост холестерина в крови. Основной вред данного вспомогательного вещества выражается в канцерогенном и токсическом воздействии, которое оно оказывает на человеческий организм. В ряде стран (Япония, некотороые страны ЕС) бутилгидроксианизол внесен в список запрещенных пищевых добавок. Не рекомендуется употреблять продукты, содержащие Е320 людям, которые страдают от сердечно-сосудистых заболеваний любой степени тяжести, детям и беременным женщинам (проникает в эмбрион; при взаимодействии с нитратами приобретает мутагенные свойства).In addition, the drug "Atsestin" in the form of tablets contains butylhydroxyanisole in the composition of excipients, which is used as an antioxidant and preservative in the food, cosmetic and pharmaceutical industries. Butylhydroxyanisole (E320) is a solid wax-like substance that is a mixture of isomers - 2-tert-butyl-4-hydroxyanisole and 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole, obtained by synthesis from 4-methoxyphenol and isobutylene. Insoluble in water. Butylhydroxyanisole seriously affects the growth of cholesterol in the blood. The main harm of this excipient is expressed in the carcinogenic and toxic effects that it has on the human body. In a number of countries (Japan, some EU countries) butylhydroxyanisole is included in the list of banned food additives. It is not recommended to use products containing E320 for people who suffer from cardiovascular diseases of any severity, children and pregnant women (penetrates the embryo; when interacting with nitrates, it acquires mutagenic properties).
Таким образом, в настоящее время существует потребность в разработке качественных и более доступных отечественных препаратов ацетилцистеина, лишенных при этом недостатков существующих лекарственных форм.Thus, at present, there is a need to develop high-quality and more affordable domestic acetylcysteine preparations, devoid of the disadvantages of existing dosage forms.
Решение данных недостатков лекарственных форм предложено авторами настоящего изобретения и заключается в создании диспергируемой в воде таблетки ацетилцистеина различных дозировок (от 100 до 600 мг). Причем масса данной таблетки ниже массы шипучих таблеток в аналогичной дозировке и не превышает 1,2 г, а соотношение действующего и вспомогательных веществ в массе таблетки равно 1:1 (с целью снижения избыточного количества вспомогательных веществ и общей массы таблетки), в составе отсутствуют натрия гидрокарбонат, натрия карбонат безводный и бутилгидроксианизол.The solution to these drawbacks of dosage forms proposed by the authors of the present invention and consists in creating a water-dispersible tablet of acetylcysteine in various dosages (from 100 to 600 mg). Moreover, the weight of this tablet is lower than the weight of effervescent tablets in the same dosage and does not exceed 1.2 g, and the ratio of active and auxiliary substances in the weight of the tablet is 1: 1 (in order to reduce the excess amount of auxiliary substances and the total weight of the tablet), there are no sodium in the composition bicarbonate, sodium carbonate anhydrous and butylhydroxyanisole.
При сохранении механических свойств (твердости), компактности, точности дозирования и удобства применения таблетки, в соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи 7.1. (том 1, стр. 723, 737) диспергируемые в воде таблетки должны дезинтегрироваться при температуре 15-25°С в воде до получения суспензии в течение 3-х минут. Полученная суспензия может быть легко выпита пациентами, имеющими затруднения глотания твердых лекарственных форм.While maintaining the mechanical properties (hardness), compactness, dosing accuracy and ease of use of the tablet, in accordance with the requirements of the European Pharmacopoeia 7.1. (Volume 1, pp. 723, 737) water-dispersible tablets should be disintegrated at a temperature of 15-25 ° C in water until a suspension is obtained within 3 minutes. The resulting suspension can be easily drunk by patients having difficulty swallowing solid dosage forms.
В российском государственном реестре лекарственных средств лекарственная форма ацетилцистеина в виде диспергируемой таблетки не представлена. Из предшествующего уровня техники подобных лекарственных форм ацетилцистеина выявить не удалось.In the Russian state register of medicines, the dosage form of acetylcysteine in the form of a dispersible tablet is not presented. From the prior art, such dosage forms of acetylcysteine could not be detected.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала муколитических препаратов отечественного производства.The objective of the present invention is to expand the arsenal of mucolytic drugs of domestic production.
Техническим результатом изобретения, является создание диспергируемой в воде твердой лекарственной формы ацетилцистеина, распадающейся в воде при температуре 15-25°С в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, которая способна проходить через сито с размерами отверстий 710 мкм. При этом содержание активного действующего вещества в полученной таблетке должно составлять от 100 до 600 мг, при общей массе таблетки от 200 до 1200 мг соответственно, а соотношение активных и вспомогательных веществ быть равным 1:1. Также в составе вспомогательных веществ не допускается присутствие натрия гидрокарбоната, натрия карбоната безводного и бутилгидроксианизола. Полученная диспергируемая в воде твердая лекарственная форма ацетилцистеина должна обладать достаточной прочностью для сохранения целостности и внешнего вида в ходе технологического процесса и при потребительском обращении, а также быть стабильной при хранении.The technical result of the invention is the creation of a water-dispersible solid dosage form of acetylcysteine, which disintegrates in water at a temperature of 15-25 ° C over a 3-minute period of time with the formation of a dispersion that is able to pass through a sieve with a hole size of 710 microns. In this case, the content of active active substance in the obtained tablet should be from 100 to 600 mg, with a total tablet weight of 200 to 1200 mg, respectively, and the ratio of active and auxiliary substances should be equal to 1: 1. Also, in the composition of excipients, the presence of sodium bicarbonate, sodium carbonate anhydrous and butyl hydroxyanisole is not allowed. The resulting water-dispersible solid dosage form of acetylcysteine should have sufficient strength to maintain integrity and appearance during the process and during consumer handling, and also be stable during storage.
Раскрытие изобретения.Disclosure of the invention.
Для решения поставленной задачи и достижения указанного технического результата предложен состав и способ получения лекарственного средства муколитического действия, характеризующиеся тем, что:To solve the problem and achieve the technical result, a composition and method for producing a mucolytic drug are proposed, characterized in that:
а) содержание ацетилцистеина в одной дозе составляет 100, 200 или 600 мг;a) the content of acetylcysteine in a single dose is 100, 200 or 600 mg;
б) в составе диспергируемой в воде таблетки использованы в определенном соотношении стабильные и доступные вспомогательные вещества:b) in the composition of water-dispersible tablets, stable and available excipients are used in a certain ratio:
- целлюлоза микрокристаллическая,microcrystalline cellulose,
- кросповидон,- crospovidone,
- лактозы моногидрат,- lactose monohydrate,
- магния стеарат,- magnesium stearate,
- кремния диоксид коллоидный;- colloidal silicon dioxide;
в) смесь производится путем грануляции водным раствором повидона.c) the mixture is produced by granulation with an aqueous solution of povidone.
Сложность изготовления диспергируемой таблетки ацетилцистеина заключается в свойствах активной субстанции, которая легко растворима в воде и содержится в сравнительно больших дозах в таблетках, что сильно влияет на время дезинтеграции твердой лекарственной формы в воде, особенно при комнатной температуре. С другой стороны, ограничении до соотношения с субстанцией 1:1 вспомогательных веществ в массе при одновременном обеспечение необходимой дисперсности, распадаемости, а также высокой механической прочности и стабильности при хранении.The difficulty in the manufacture of a dispersible acetylcysteine tablet lies in the properties of the active substance, which is readily soluble in water and contained in relatively large doses in tablets, which greatly affects the disintegration time of the solid dosage form in water, especially at room temperature. On the other hand, limiting to a ratio with the substance 1: 1 excipients in the mass while ensuring the necessary dispersion, disintegration, as well as high mechanical strength and stability during storage.
Благодаря уникальной и оптимально подобранной комбинации вспомогательных веществ авторам удалость получить смесь для таблетирования с высоким содержанием активного вещества, обладающую достаточными текучестью, антифрикционными свойствами и прессуемостью, в сочетании с диспергируемостью, отвечающей заявленному техническому результату и требованиям Фармакопеи.Due to the unique and optimally selected combination of excipients, the authors are able to obtain a tabletting mixture with a high content of active substance, which has sufficient fluidity, antifriction properties and compressibility, combined with dispersibility that meets the declared technical result and the requirements of the Pharmacopoeia.
Изобретение представляет собой фармацевтическую композицию - таблетку, состоящую из активного вещества - ацетилцистеина, с дозировкой 100, 200 и 600 мг и вспомогательных веществ, выполненную в форме таблетки диспергируемой.The invention is a pharmaceutical composition - a tablet, consisting of an active substance - acetylcysteine, with a dosage of 100, 200 and 600 mg and excipients, made in the form of a dispersible tablet.
В результате испытаний, опытным путем был разработан следующий состав диспергируемой в воде таблетки (Таблица 1), содержащей ацетилцистеин в качестве активного вещества:As a result of tests, the following composition of a water-dispersible tablet (Table 1) containing acetylcysteine as an active substance was experimentally developed:
Конкретные примеры диспергируемых в воде таблеток ацетилцистеина приведены в таблице 2.Specific examples of water dispersible acetylcysteine tablets are shown in Table 2.
В качестве наполнителя в данной твердой лекарственной форме используется комбинация лактозы моногидрата и целлюлозы микрокристаллической. Лактоза, как кристаллическое вещество, улучшает сыпучесть и увеличивает насыпную плотность смеси. Целлюлоза микрокристаллическая содержит участки волокон, которые увеличивают площадь контактирующих поверхностей при прессовании, способствуя увеличению прочности таблеток. Вместе с тем волокна целлюлозы микрокристаллической быстро проводят воду внутрь таблетки при диспергировании ее в воде, что необходимо для достижения минимального времени распадаемости. Предпочтительно, но не ограничиваясь, использовать микрокристаллическую целлюлозу типов МКЦ-101, МКЦ-102, МКЦ-105, например производства JRS Pharma, Германия.A combination of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose is used as a filler in this solid dosage form. Lactose, as a crystalline substance, improves flowability and increases the bulk density of the mixture. Microcrystalline cellulose contains sections of fibers that increase the area of contact surfaces during pressing, thereby increasing the strength of the tablets. However, microcrystalline cellulose fibers quickly conduct water inside the tablet when it is dispersed in water, which is necessary to achieve a minimum disintegration time. Preferably, but not limited to, use microcrystalline cellulose types MKC-101, MKC-102, MKC-105, for example, manufactured by JRS Pharma, Germany.
Кросповидон является типичным дезинтегрантом, способным набухать в воде, увеличивая размер частиц в несколько раз, и в таком количестве обеспечивает смеси достаточную распадаемость. Предпочтительно, но не ограничиваясь, использовать кросповидон, выпускаемый под торговым наименованием Коллидон CL, производитель BASF, Германия.Crospovidone is a typical disintegrant that can swell in water, increasing the particle size several times, and in such an amount provides the mixture with sufficient disintegration. It is preferable, but not limited, to use crospovidone sold under the trade name Collidon CL, manufactured by BASF, Germany.
Повидон 25, является водорастворимым полимером, способствует достижению необходимой силы сцепления таблетируемой смеси при сравнительно небольшом давлении пресса. Используется в качестве гранулирующего раствора, позволяя изменить размер частиц смеси и улучшить технологические свойства смеси, такие как текучесть и антифрикционные свойства. Содержание данного вещества в количестве 2% масс, является достаточным и оптимальным.Povidone 25, is a water-soluble polymer, helps to achieve the necessary adhesive strength of the tableted mixture with a relatively small pressure of the press. It is used as a granulating solution, allowing you to change the particle size of the mixture and improve the technological properties of the mixture, such as fluidity and antifriction properties. The content of this substance in an amount of 2% of the mass is sufficient and optimal.
При производстве, с целью повышения текучести таблетируемых масс, предотвращения налипания их на пуансоны и стенки отверстий матрицы в качестве смазывающего вещества используется стеарат магния, в количестве 0,325% масс, а в качестве скользящего вещества используется кремния диоксид коллоидный, предпочтительно 0,75% масс.In the production, in order to increase the fluidity of the tableted masses, to prevent them from sticking to the punches and the walls of the holes of the matrix, magnesium stearate is used as a lubricant, in an amount of 0.325% by mass, and colloidal silicon dioxide, preferably 0.75% by mass, is used as a sliding substance.
Для улучшения вкусоароматических свойств водной дисперсии таблеток в состав включены ароматизатор лимонный, натрия сахаринат, аспартам, лимонной кислоты моногидрат в количестве 2,825% масс.To improve the flavoring properties of the aqueous dispersion of tablets, the composition includes lemon flavor, sodium saccharin, aspartame, citric acid monohydrate in an amount of 2.825% of the mass.
Предлагаемое сочетание активного вещества и вспомогательных веществ определено экспериментально и является оптимальным. В результате получают смесь веществ, обладающую хорошими технологическими свойствами в процессе таблетирования, а получаемые при этом таблетки обладают свойствами, удовлетворяющими требованиям на лекарственное средство, то есть имеют товарный вид без сколов и трещин, обладают достаточной прочностью при минимальном времени дезинтеграции в воде.The proposed combination of active substance and excipients is determined experimentally and is optimal. The result is a mixture of substances with good technological properties in the process of tabletting, and the resulting tablets have properties that meet the requirements of the drug, that is, they have a marketable appearance without chips and cracks, have sufficient strength with a minimum disintegration time in water.
Кроме того, композиции по настоящему изобретению, обнаруживают высокую стабильность и физическую сохранность, например, при хранении в течение всего срока годности, перемещении, фасовке, упаковке.In addition, the compositions of the present invention exhibit high stability and physical integrity, for example, during storage during the entire shelf life, movement, packaging, packaging.
Согласно изобретению способ получения диспергируемой в воде таблетки ацетилцистеина осуществляют следующим образом:According to the invention, a method for producing a water-dispersible acetylcysteine tablet is carried out as follows:
- взвешенные ацетилцистеин, целлюлозу микрокристаллическую, кросповидон, лимонной кислоты моногидрат, натрия сахаринат, аспартам и лактозы моногидрат перемешивают, полученную смесь пропускают через коническую мельницу с сеткой 0,4-0,5 мм, получая однородную смесь.- suspended acetylcysteine, microcrystalline cellulose, crospovidone, citric acid monohydrate, sodium saccharinate, aspartame and lactose monohydrate are mixed, the resulting mixture is passed through a conical mill with a mesh of 0.4-0.5 mm, obtaining a homogeneous mixture.
Полученную смесь гранулируют водным раствором повидона в сушилке-грануляторе при температуре 55°С, затем смесь сушат до влажности 2,5-3,5%, после чего калибруют через сито или коническую мельницу с размером отверстий около 1,0 мм. Готовят смесь опудривателей из ароматизатора, магния стеарата и кремния диоксида коллоидного, пропуская их совместно через сито с ячейками 0,315 мм или коническую мельницу. Перемешивают откалиброванный гранулят со смесью опудривателей и таблетируют на прессе роторного типа.The resulting mixture was granulated with an aqueous solution of povidone in a granulator dryer at a temperature of 55 ° C, then the mixture was dried to a moisture content of 2.5-3.5%, after which it was calibrated through a sieve or conical mill with a hole size of about 1.0 mm. A mixture of dusting agents is prepared from flavoring, magnesium stearate and colloidal silicon dioxide, passing them together through a sieve with 0.315 mm mesh or a conical mill. The calibrated granulate is mixed with a mixture of dusting agents and tabletted on a rotary type press.
Согласно одному аспекту диспергируемая в воде таблетка по данному изобретению имеет высокую прочность, при этом обнаруживая быструю дезинтеграцию в воде с образованием суспензии частиц размером не более 710 мкм.According to one aspect, the water-dispersible tablet of the present invention has high strength, while detecting rapid disintegration in water to form a suspension of particles no larger than 710 microns in size.
Быстрая диспергируемость может наблюдаться при стандартных испытаниях, описанных в методе 2.9.1 «European Pharmacopoeia», издание 7.0 ТОМ.1 (2011 г.). Таблетки по настоящему изобретению предпочтительно характеризуются временем дезинтеграции от 30 до 70 секунд (в зависимости от массы и дозировки) при измерении согласно вышеописанному тесту, что значительно меньше максимально допустимого времени распадаемости.Rapid dispersibility can be observed with standard tests described in Method 2.9.1 of European Pharmacopoeia, Edition 7.0 Volume 1 (2011). The tablets of the present invention are preferably characterized by a disintegration time of 30 to 70 seconds (depending on weight and dosage) when measured according to the test described above, which is significantly less than the maximum allowable disintegration time.
Твердость или сопротивление дроблению у таблеток согласно настоящему изобретению могут быть определены с помощью стандартных испытаний. Твердость таблеток обычно определяют согласно стандартному тесту 2.9.8. «European Pharmacopoeia» издание 7.0 том. 1 (2011 г.). Может быть использовано приспособление для испытания таблеток, как, например, Кремер® 3S. Этот тест определяет сопротивление таблеток дроблению, измеряемое силой, необходимой для разрушения их путем дробления.The hardness or crushing resistance of tablets according to the present invention can be determined using standard tests. The hardness of the tablets is usually determined according to standard test 2.9.8. European Pharmacopoeia 7.0 Vol. 1 (2011). A tablet testing device, such as, for example, Kremer® 3S, can be used. This test determines the resistance of tablets to crushing, measured by the force necessary to break them by crushing.
Твердость таблеток по настоящему изобретению варьируется в соответствии с массой и диаметром таблеток и силой сжатия. Для таблетки массой 200 мг с диаметром примерно 8,0 мм, твердость предпочтительно составляет от 40 до 80 Н. Для достижения такой твердости предпочтительно применяют силу сжатия от 4000 до 7000 Н. Для таблетки массой 400 мг с диаметром примерно 10,0 мм, твердость предпочтительно составляет от 60 до 120 H и может быть достигнута при применении силы сжатия от 6000 до 1000 Н. Для таблетки массой 1200 мг овальной двояковыпуклой формы, размером 20,5×11 мм, твердость предпочтительно составляет не менее 140 H и может быть достигнута при применении силы сжатия от 6000 Н.The hardness of the tablets of the present invention varies according to the weight and diameter of the tablets and the compressive strength. For a tablet weighing 200 mg with a diameter of about 8.0 mm, the hardness is preferably from 40 to 80 N. To achieve such a hardness, a compressive force of 4000 to 7000 N is preferably used. For a tablet weighing 400 mg with a diameter of about 10.0 mm, hardness it is preferably 60 to 120 N and can be achieved by applying a compression force of 6000 to 1000 N. For a tablet weighing 1200 mg of an oval biconvex shape of 20.5 × 11 mm, the hardness is preferably not less than 140 N and can be achieved with application of compression force from 6000 N.
Размер частиц водной дисперсии, полученной после дезинтеграции таблетки, изучают путем визуальной или количественной оценки остатков на сите с размером ячеек 710 мкм. Помещают от 1 до 4 таблеток в химический стакан вместимостью 150 мл, прибавляют 100 мл воды с температурой 20±5°C. Оставляют стакан в покое на 1 минуту для распадаемости таблеток, а затем 10 раз перемешивают содержимое стакана с помощью стеклянной палочки. Устанавливают сито с размером ячеек 710 мкм на химический стакан вместимостью 500 мл и при постоянном перемешивании стеклянной палочкой пропускают содержимое стакана через сито. При этом пятно, оставляемое дисперсией на сите, должно быть как можно меньшим по размеру. Дважды ополаскивают химический стакан по 50 мл воды с температурой 20±5°C и пропускают смывы, перемешивая стеклянной палочкой, через то же сито. При отсутствии на сите осадка или при наличии не более чем 3 частиц, размер которых почти соответствует диаметру отверстия сита, считают, что более 99,5% частиц прошло через сито 710 мкм.The particle size of the aqueous dispersion obtained after the disintegration of the tablet is studied by visual or quantitative evaluation of the residues on a sieve with a mesh size of 710 μm. Place from 1 to 4 tablets in a beaker with a capacity of 150 ml, add 100 ml of water with a temperature of 20 ± 5 ° C. Leave the glass alone for 1 minute for disintegration of the tablets, and then mix the contents of the glass 10 times with a glass rod. A sieve with a mesh size of 710 μm is mounted on a beaker with a capacity of 500 ml and, with constant stirring with a glass rod, the contents of the beaker are passed through a sieve. In this case, the stain left by the dispersion on the sieve should be as small as possible in size. Rinse the beaker twice with 50 ml of water at a temperature of 20 ± 5 ° C and run the washings, stirring with a glass rod, through the same sieve. In the absence of sediment on the sieve or in the presence of no more than 3 particles, the size of which almost corresponds to the diameter of the sieve opening, it is believed that more than 99.5% of the particles passed through a 710 μm sieve.
Согласно другому аспекту диспергируемая в воде таблетка по данному изобретению должна быть стабильна при хранении. Оценку стабильности лекарственной композиции проводили в соответствии с И-42-2-82 «Инструкцией по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «Ускоренного старения» при повышенной температуре. Для этого таблетки расфасовывали непосредственно после изготовления в блистеры, состоящие из алюминиевой фольги и пленки ПВХ. Блистеры закладывали в термостат, поддерживающий постоянную температуру 55°С.According to another aspect, the water-dispersible tablet of the present invention is to be storage stable. Assessment of the stability of the medicinal composition was carried out in accordance with I-42-2-82 "Instructions for the work to determine the shelf life of drugs based on the method of" Accelerated aging "at elevated temperature. For this, the tablets were packaged immediately after manufacture in blisters consisting of aluminum foil and PVC film. Blisters were laid in a thermostat, maintaining a constant temperature of 55 ° C.
Полученные результаты оценки стабильности композиции ацетилцистеина представлены в таблицах 3-4.The results of evaluating the stability of the composition of acetylcysteine are presented in tables 3-4.
Экспериментальный срок годности в таблицах 3-4 рассчитан в соответствии с методикой, описанной в И-42-2-82, и составляет 3 года при температуре хранения до 25°С.The experimental shelf life in tables 3-4 is calculated in accordance with the procedure described in I-42-2-82, and is 3 years at a storage temperature of up to 25 ° C.
Количественное определение содержания ацетилцистеина в таблетках, а также содержание примесей определяли методом ВЭЖХ.Quantitative determination of the content of acetylcysteine in tablets, as well as the content of impurities was determined by HPLC.
Интервал количественного содержания в таблетках, указанный в таблицах стабильности, рассчитан исходя из предельного значения отклонения количественного содержания активного вещества в таблетках ±5% для дозировки активного вещества более 100 мг, установленного ГФ XI (том 2, Общие статьи на лекарственные формы, таблетки).The interval of the quantitative content in tablets indicated in the stability tables is calculated based on the limit value of the deviation of the quantitative content of the active substance in tablets of ± 5% for a dosage of the active substance of more than 100 mg established by GP XI (Volume 2, General Articles on Dosage Forms, Tablets).
Нормативное значение содержания посторонних примесей, установленное в таблицах 3-4, соответствует требованиям Европейской фармакопеи.The standard value of the content of impurities, established in tables 3-4, meets the requirements of the European Pharmacopoeia.
Пример 1.Example 1
Получение диспергируемой в воде таблетки ацетилцистеина 100 мг. Состав на одну таблетку приведен в таблице 2.Preparation of a 100 mg water-dispersible acetylcysteine tablet The composition per tablet is shown in table 2.
В смеситель-гранулятор MIC-DV, «COMASA», Аргентина загружают 500 г ацетилцистеина, 341 г целлюлозы микрокристаллической, 50 г кросповидона, 3,25 г лимонной кислоты, 8,25 г натрия сахарината, 6,75 г аспартама и 50 г лактозы, перемешивают 30 секунд со скоростью вращения мешалки 200, а измельчителя 400 об/мин. Полученную смесь пропускают через коническую мельницу Comil, «Quadro», Канада, оснащенную ситом с размером отверстий около 0,45 мм.500 g of acetylcysteine, 341 g of microcrystalline cellulose, 50 g of crospovidone, 3.25 g of citric acid, 8.25 g of sodium saccharinate, 6.75 g of aspartame and 50 g of lactose are loaded into a mixer-granulator MIC-DV, COMASA, Argentina , mix for 30 seconds with a speed of rotation of the mixer 200, and the chopper 400 rpm The resulting mixture was passed through a Comil cone mill, Quadro, Canada, equipped with a sieve with openings of about 0.45 mm.
Полученную смесь переносят в лабораторную сушилку-гранулятор DPL-1, «DDPM», Китай, где проводят грануляцию 200 г водного 10%-ного раствора повидона при установленной температуре входящего воздуха 55°С. Раствор повидона распыляют через форсунку на псевдоожиженную теплым воздухом смесь. Полученный гранулят сушат в этом же оборудовании до необходимой остаточной влажности, предпочтительно 2,5-3,5%. Высушенный гранулят калибруют для разрушения крупных агломератов на конической мельнице Comil, через сито с размером отверстий около 1,0 мм.The resulting mixture was transferred to a laboratory granulator dryer DPL-1, "DDPM", China, where granulation of 200 g of an aqueous 10% solution of povidone was carried out at a set inlet air temperature of 55 ° C. The povidone solution is sprayed through the nozzle onto a fluidized mixture of warm air. The obtained granulate is dried in the same equipment to the required residual moisture content, preferably 2.5-3.5%. The dried granulate is calibrated to break large agglomerates in a Comil cone mill through a sieve with a hole size of about 1.0 mm.
Откалиброванный гранулят перемешивают в смесителе-кубе в течение 3 минут с предварительно совместно просеянными 3,25 г магния стеарата, 7,5 г кремния диоксида коллоидного и 10,0 г ароматизатора. Получают около 1,0 кг готовой смеси.The calibrated granulate is mixed in a cube mixer for 3 minutes with pre-sieved 3.25 g of magnesium stearate, 7.5 g of colloidal silicon dioxide and 10.0 g of flavoring. Get about 1.0 kg of the finished mixture.
Из полученной смеси на лабораторном прессе PICCOLA, «RIVA», Аргентина, прессуют таблетки плоской цилиндрической формы, диаметром 8,0 мм, высотой около 3,1 мм и средней массой 200 мг, прочностью на сдавливание 70-80 H и распадаемостью в воде комнатной температуры 30-50 с.From the mixture obtained, in a laboratory press PICCOLA, RIVA, Argentina, tablets of a flat cylindrical shape, with a diameter of 8.0 mm, a height of about 3.1 mm and an average weight of 200 mg, compressive strength of 70-80 N and disintegration in room water are pressed temperature 30-50 s.
Пример 2.Example 2
Получение диспергируемой в воде таблетки ацетилцистеина 200 мг. Состав на одну таблетку приведен в таблице 2.Obtaining a water-dispersible tablet of acetylcysteine 200 mg. The composition per tablet is shown in table 2.
В смеситель-гранулятор типа ЦП-600-01 загружают 15 кг ацетилцистеина, 10,23 кг целлюлозы микрокристаллической, 1,5 кг кросповидона, 0,098 кг лимонной кислоты, 0,248 кг натрия сахарината, 0,203 кг аспартама и 1,5 кг лактозы, перемешивают 60-90 секунд со скоростью вращения лопастной мешалки 700 об/мин. Полученную смесь пропускают через конический гранулятор GM, оснащенный ситом с размером отверстий около 0,5 мм.15 kg of acetylcysteine, 10.23 kg of microcrystalline cellulose, 1.5 kg of crospovidone, 0.098 kg of citric acid, 0.248 kg of sodium saccharinate, 0.203 kg of aspartame and 1.5 kg of lactose are loaded into a mixer-granulator type CP-600-01, 60 are mixed 60 -90 seconds with a blade stirrer speed of 700 rpm. The resulting mixture was passed through a GM conical granulator equipped with a sieve with a hole size of about 0.5 mm.
Полученную смесь переносят в промышленную сушилку-гранулятор СГ-30М, где проводят грануляцию, распыляя через форсунку 6,0 кг 10%-ного водного раствора повидона. Полученный гранулят сушат в этом же оборудовании до необходимой остаточной влажности, предпочтительно 2,5-3,5%. Высушенный гранулят объединяют в СГ-30М с предварительно просеянными 0,098 кг магния стеарата, 0,225 кг кремния диоксида коллоидного и 0,30 кг ароматизатора. Кратковременно, 5-10 с, пропускают воздух через объединенную смесь, тем самым перемешивая компоненты.The resulting mixture is transferred to an SG-30M industrial granulator dryer, where granulation is carried out by spraying 6.0 kg of a 10% aqueous solution of povidone through a nozzle. The obtained granulate is dried in the same equipment to the required residual moisture content, preferably 2.5-3.5%. The dried granulate is combined in SG-30M with pre-sifted 0.098 kg of magnesium stearate, 0.225 kg of colloidal silicon dioxide and 0.30 kg of flavoring. For a short time, 5-10 s, air is passed through the combined mixture, thereby mixing the components.
Смесь калибруют для разрушения крупных агломератов на коническом грануляторе GM через сито с размером отверстий около 1,0 мм, получая около 30 кг продукта.The mixture is calibrated to break up large agglomerates on a GM conical granulator through a sieve with a hole size of about 1.0 mm to obtain about 30 kg of product.
Из откалиброванной смеси на промышленном прессе KST-45 прессуют таблетки плоской цилиндрической формы, диаметром 10,0 мм, высотой около 4.0 мм и средней массой 400 мг, прочностью на сдавливание 90-100 H и распадаемостью в воде комнатной температуры 40-60 с.Flat-cylindrical tablets with a diameter of 10.0 mm, a height of about 4.0 mm and an average weight of 400 mg, compressive strength of 90-100 N and disintegration in water at room temperature of 40-60 s are pressed from a calibrated mixture on a KST-45 industrial press.
Пример 3.Example 3
Получение диспергируемой в воде таблетки ацетилцистеина 600 мг. Состав на одну таблетку приведен в таблице 2. Весь технологический процесс проводят на линии производства фирмы «KISAN», Корея.Preparation of a 600 mg water-dispersible acetylcysteine tablet The composition for one tablet is shown in table 2. The whole process is carried out on the production line of the company "KISAN", Korea.
В высокоскоростной миксер типа KSM-200 загружают 30 кг ацетилцистеина, 20,46 кг целлюлозы микрокристаллической, 3,0 кг кросповидона, 0,195 кг лимонной кислоты, 0,495 кг натрия сахарината, 0,405 кг аспартама и 3,0 кг лактозы, перемешивают 60-90 секунд со скоростью вращения лопастной мешалки 100 об/мин, измельчителя 500 об/мин.30 kg of acetylcysteine, 20.46 kg of microcrystalline cellulose, 3.0 kg of crospovidone, 0.195 kg of citric acid, 0.495 kg of sodium saccharinate, 0.405 kg of aspartame and 3.0 kg of lactose are loaded into a high-speed mixer of the KSM-200 type, stirred for 60-90 seconds with a speed of rotation of the paddle mixer 100 rpm, chopper 500 rpm
Полученную смесь переносят в сушилку-гранулятор JIM-FBDC20, где проводят циклическую грануляцию, распыляя через три форсунки 12,0 кг 10%-ного водного раствора повидона. Кратковременное распыление раствора чередуется с кратковременной сушкой, такие циклы осуществляются до полного израсходования раствора. Полученный гранулят сушат в этом же оборудовании до необходимой остаточной влажности, предпочтительно 2,5-3,5%. Высушенный гранулят объединяют в JIM-FBDC20 с 0,195 кг магния стеарата, 0,450 кг кремния диоксида коллоидного и 0,60 кг ароматизатора. Смесь с помощью вакуума транспортируют через вертикальный гранулятор JIM-MV в двухконусный смеситель JIM-WM, где ее перемешивают 3 минуты.The resulting mixture is transferred to a JIM-FBDC20 granulator dryer, where cyclic granulation is carried out by spraying 12.0 kg of a 10% aqueous solution of povidone through three nozzles. Short-term spraying of the solution alternates with short-term drying, such cycles are carried out until the solution is completely consumed. The obtained granulate is dried in the same equipment to the required residual moisture content, preferably 2.5-3.5%. The dried granulate is combined in JIM-FBDC20 with 0.195 kg of magnesium stearate, 0.450 kg of colloidal silicon dioxide and 0.60 kg of flavoring. The mixture is transported by vacuum through a vertical granulator JIM-MV into a double-cone mixer JIM-WM, where it is mixed for 3 minutes.
Из полученной смеси на промышленном прессе КТР-400 прессуют таблетки овальной двояковыпуклой формы размером 20,5×11 мм, высотой около 3,2 мм и средней массой 1200 мг, прочностью на сдавливание 200-240 H и распадаемостью в воде комнатной температуры 50-70 с.Oval biconvex tablets of size 20.5 × 11 mm, height of about 3.2 mm and average weight of 1200 mg, compressive strength of 200-240 N and disintegration in water of room temperature 50-70 are pressed from the resulting mixture on an industrial press KTR-400 from.
Claims (14)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016100516A RU2611411C1 (en) | 2016-01-11 | 2016-01-11 | Dispersible in water acetylcysteine tablet and method of manufacturing thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016100516A RU2611411C1 (en) | 2016-01-11 | 2016-01-11 | Dispersible in water acetylcysteine tablet and method of manufacturing thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2611411C1 true RU2611411C1 (en) | 2017-02-21 |
Family
ID=58458990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016100516A RU2611411C1 (en) | 2016-01-11 | 2016-01-11 | Dispersible in water acetylcysteine tablet and method of manufacturing thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2611411C1 (en) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0481294A1 (en) * | 1990-10-19 | 1992-04-22 | Spirig Ag Pharmazeutische Präparate | Solid fast-dissolving pharmaceutical preparation containing S-(carboxymethyl)-L-cysteine and/or N-acetyl-cysteine |
| RU2108777C1 (en) * | 1992-12-02 | 1998-04-20 | Замбон Груп С.П.А. | Curative composition as a syrup |
| WO2001039749A2 (en) * | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Panacea Biotec Limited | Fast dissolving composition with prolonged sweet taste |
| WO2002094258A1 (en) * | 2001-05-21 | 2002-11-28 | Noveon Ip Holdings Corp. | Improved dosage form of n-acetyl cysteine |
| EA016043B1 (en) * | 2006-07-25 | 2012-01-30 | Замбон С.П.А | Cosmetic or dermatological preparations comprising n-acetylcysteine |
| CN103191080A (en) * | 2013-04-24 | 2013-07-10 | 程刚 | Acetylcysteine effervescent tablet |
| RU2524645C2 (en) * | 2009-02-09 | 2014-07-27 | Грааль Срл | Orally soluble and/or effervescent compositions, containing at least one s-adenosylmethyonine (sam) |
-
2016
- 2016-01-11 RU RU2016100516A patent/RU2611411C1/en active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0481294A1 (en) * | 1990-10-19 | 1992-04-22 | Spirig Ag Pharmazeutische Präparate | Solid fast-dissolving pharmaceutical preparation containing S-(carboxymethyl)-L-cysteine and/or N-acetyl-cysteine |
| RU2108777C1 (en) * | 1992-12-02 | 1998-04-20 | Замбон Груп С.П.А. | Curative composition as a syrup |
| WO2001039749A2 (en) * | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Panacea Biotec Limited | Fast dissolving composition with prolonged sweet taste |
| WO2002094258A1 (en) * | 2001-05-21 | 2002-11-28 | Noveon Ip Holdings Corp. | Improved dosage form of n-acetyl cysteine |
| EA016043B1 (en) * | 2006-07-25 | 2012-01-30 | Замбон С.П.А | Cosmetic or dermatological preparations comprising n-acetylcysteine |
| RU2524645C2 (en) * | 2009-02-09 | 2014-07-27 | Грааль Срл | Orally soluble and/or effervescent compositions, containing at least one s-adenosylmethyonine (sam) |
| CN103191080A (en) * | 2013-04-24 | 2013-07-10 | 程刚 | Acetylcysteine effervescent tablet |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Инструкция по медицинскому применению препарата АЦЕСТИН R , регистрационный номер П N10295, от 19.11.07, ШТАДА Арцнаймиттель АГ, Германия. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Pandey et al. | Oral disintegrating tablets: a review | |
| WO2000078292A1 (en) | Quickly disintegrating solid preparations | |
| RU2602865C2 (en) | Solid pharmaceutical compositions containing integrase inhibitor | |
| Mohapatra et al. | Formulation, development and evaluation of patient friendly dosage forms of metformin, Part-I: Orally disintegrating tablets | |
| CN100588400C (en) | Fast disintegrant containing paroxetine | |
| CN105722513A (en) | Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis | |
| WO2010106936A1 (en) | Orally disintegrating tablet | |
| Taymouri et al. | Formulation and optimization of effervescent tablet containing bismuth sub-citrate | |
| Alburyhi et al. | Formulation and Evaluation of Rivaroxaban Orodispersible Tablets | |
| Nagar et al. | Cinnarizine orodispersible tablets: a chitosan based fast mouth dissolving technology | |
| Kawano et al. | Preparation of orally disintegrating tablets with taste-masking function: masking effect in granules prepared with correctives using the dry granulation method and evaluation of tablets prepared using the taste-masked granules | |
| JP4965096B2 (en) | Compression molding | |
| RU2611411C1 (en) | Dispersible in water acetylcysteine tablet and method of manufacturing thereof | |
| Sheth et al. | DISINTEGRATING TABLET OF LORNOXICAM | |
| US20190070138A1 (en) | Solid dosage forms of vigabatrin | |
| Kadam et al. | Formulation and Evaluation of Orodispersible Tablets of Levamisole Hydrochloride | |
| WO2017038455A1 (en) | Super-rapid disintegrating tablet, and method for producing same | |
| WO2009092002A1 (en) | Antiretroviral drug formulations for treatment of children exposed to hiv/aids | |
| Sahoo et al. | Designing of orodispersible tablet of metformin hydrochloride for the treatment of type II diabetes mellitus | |
| Sahoo et al. | FORMULATION AND EVALUATION OF ORODISPERSIBLE TABLETS OF GRANISETRON HYDROCHLORIDE USING PLANTAGO OVATE AS NATURAL SUPERDISINTEGRANTS. | |
| Narwariya et al. | DEVELOPMENT AND EVALUATION OF MOUTH DISSOLVING ANTIINFLAMMATORY TABLET CONTAINING FENOPROFEN | |
| Chaturvedi et al. | Impact of superdisintegrants on the release of oro-dispersible tablets of losartan potassium: A comparative analysis | |
| IE51157B1 (en) | Sustained release theophylline tablet having reduced bulk | |
| CN113750066B (en) | Cefaclor preparation with clinical advantages and preparation method and application thereof | |
| Korde et al. | Formulation and evaluation of paracetamol effervescent tablet |