WO2021073762A1

WO2021073762A1 - Kombinationspräparat zur medizinischen verwendung für die behandlung einer krankheit infolge schädigung der tubulären nierenfunktion

Info

Publication number: WO2021073762A1
Application number: PCT/EP2019/082780
Authority: WO
Inventors: Bruno Meyer
Original assignee: Prosalix Ag
Priority date: 2019-10-18
Filing date: 2019-11-27
Publication date: 2021-04-22
Also published as: DE102019128196A1

Abstract

Ein Präparat, zusammengesetzt aus den zwei einzigen Wirkstoffen Trikaliumcitrat monohydrat und Trimagnesiumcitrat anhydrat zur medizinischen Verwendung bei einer Behandlung eines genetisch-bedingten oder sekundär erworbenen Nierendefekts im Bereich des distalen Tubulus, wobei die Citratsalze in einem fixen Gewichts-Verhältnis vorliegen, mit Trikaliumcitrat monohydrat von 74.2% und Trimagnesiumcitrat anhydrat von 25.8%, und wobei der p H-Wert des Präparats bei dessen Auflösung in Wasser zwischen 6,0 und 9.0 liegt.

Description

KOMBINATIONSPRÄPARAT ZUR MEDIZINISCHEN VERWENDUNG FÜR DIE BEHANDLUNG EINER KRANKHEIT INFOLGE SCHÄDIGUNG DER TUBULÄREN NIERENFUNKTION

In der Beschreibung aufgeführte Patentliteratur: - US 2008/0206412 A1 ; Aug. 28, 2008; Ledere Christian

- EP 3 135273 A1 ; 01.03.2017; Protina Pharmazeutische Gesellschaft mbH

- US 2018/0028485 A1 ; Feb. 1 , 2018; Seixas-Mikelus A. Stefanie

- US 5,219,889; Jun. 15, 1993; Walsdorf NB et al.

- JP 2004323479 A; 18-11 -04; Shimizu Pharmaceutical Co Ltd - US 2007/003613 A1 ; Jan. 4, 2007; Christy MM et al

- DE 202011 002767 U1 ; 30.06.2011 ; Jacob Ludwig Manfred

- FR 2983038 A3; 31.05.13; Jacob Ludwig Manfred In der Beschreibung aufgeführte Nicht-Patentliteratur :

- Ettinger B, Pak CYC, Citron JT, Thomas C, Adams-Huet B, Vangessel A. Po- tassium-Magnesium Citrate is an Effective Prophylaxis against Recurrent Cal cium Oxalate Nephrolithiasis. J. Urol., Vol. 158 ; Dec 1997, 2069-2073

- Sromicki JJ, Hess B. Abnormal distal renal tubulär addification in patients with low bone mass: prevalence and impad of alkali treatment. Urolithiasis (2017),

45: 263-269

- Mohebbi N. Einfluss von Citratsupplementation auf 24h-Urin-Parameter und den Glucose- und Lipidstoffwechsel. Leading Opinions 2018, Urologie (2); 11- 13

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Präparat, zusammengesetzt aus den zwei ein zigen Wirkstoffen Trikaliumcitrat monohydrat und Trimagnesiumcitrat anhydrat zur medizinischen Verwendung bei einer Behandlung eines genetisch-bedingten oder sekundär erworbenen Nierendefekts im Bereich des distalen Tubulus. Hintergrund

Die eingangs genannte Krankheit kann autosomal-dominant vererbt sein oder spora disch sekundär im Rahmen verschiedener Erkrankungen auftreten. Der Fachmann kennt die Krankheit unter dem ICD-Code N25.8 („ICD“ - International Classification of Diseases; medi-zinische Klassifikation zur Systematisierung von Diagnosen) als inkomplette, distale Renal-Tubuläre Azidose (i-dRTA). Damit unterscheidet sich die se Krankheit völlig von der metabolischen Azidose, die unter dem ICD-Code E87.2 eingeordnet wird. Die Erkrankung im Bereich des distal-tubulären Systems der Niere imponiert durch einen Defekt bei der H⁺-lonensekretion. Sie beruht auf einer gestör ten Funktion des basolateralen Anionen-Austau-schers oder auf einer gestörten Funktion der Protonen-ATPase. Die Störung manifestiert sich in der verminderten Ausscheidung von H⁺-lonen im distalen Tubulus oder der reduzierten Reabsorption von gefiltertem FICO3. Das Plasma-HC0₃ beträgt in der Regel weniger als 15 mEq/l. Dadurch kann es zu einer Blutübersäuerung mit einer normalen Anionenlücke kommen.

Diagnostiziert wird die Krankheit mit Hilfe des Ammonium Chlorid (NH4CI) - Be lastungs-Tests. Das Ammonium Chlorid (100 mg/kg KG per os) wird in der Leber zu Harnstoff umgewandelt, dies unter Verbrauch von Bicarbonat. Letzteres sollte durch die Niere ersetzt werden, unter gleichzeitiger Ausscheidung von Wasserstoffionen. Der Test setzt also die Niere unter Druck, die Säureäquivalente auszuscheiden. Normalerweise sinkt dabei der Urin-pH unter 5.2. Bei Patienten mit der obgenannten Krankheit bleibt der Urin-pH aber über 6.0, was beweisend ist für den Schaden im distalen Tubulusbereich.

Durch die verminderte Ausscheidung der H⁺-lonen entwickelt sich längerfristig eine Demine-ralisation des Knochens, welche wiederum zu einer Hypercalciurie und zu einer Hyper-phosphaturie führt. Wenn gleichzeitig die Ausscheidung von Citrat redu ziert ist, erhöht sich das Risiko für eine Nephrocalcinose, eine Nephrolithiasis und eine chronischen Niereninsuffizienz. Die Reduktion der Konzentration an Bicarbonat im Plasma führt über eine Abnahme des Extrazellulärvolumens zu einem sekundären Hyperaldosteronismus. Des weite ren werden eine Hyperchlorämie und eine Hypokaliämie beobachtet, da im distalen Tubulus vermehrt Natrium rückresorbiert wird.

Im weiteren Verlauf kann die Erkrankung zu einer Rachitis führen. Die Chronifizie rung steht häufig im Zusammenhang mit einem strukturellen Schaden der renalen Tubuli und kann somit in einer chronischen Niereninsuffizienz enden.

Die Patienten können symptomlos sein, oder sie zeigen Symptome und Anzeichen von Elektrolytstörungen respektive sie geraten in eine Niereninsuffizienz. Anderer seits kann es auch zu einer knöchernen Beteiligung (z.B. Knochenschmerzen, Oste omalazie) kommen.

Bei der Blut- und Urinuntersuchung lassen sich die oben beschriebenen Befunde nachweisen. Es ist nicht möglich, den pH-Wert des Urins durch eine Säurebelastung auf einen Wert unter 6.0 abzusenken. Schwere Elektrolytstörungen sind selten, kön nen aber gegebenenfalls lebensbedrohlich sein. Und auch Symptome respektive Be schwerden einer Hypokaliämie mit Muskelschwäche, Hyporeflexie und Paralysen können Vorkommen.

Die Therapie soll den pH-Wert und die Elektrolytungleichgewichte korrigieren, dies mittels alkalischer Substanzen und Elektrolyten. Zurzeit kann die Erkrankung sym ptomatisch durch die mehrmalige Einnahme von Bicarbonat (0.25-0.5 mEq/kg per os alle 6 Std) behandelt werden.

Stand der Technik

Aus dem Stand der Technik ist die US 2008/0206412 A1 bekannt. Diese Druckschrift behandelt die Verwendung eines Nahrungsergänzungsmittels zur Verbesserung der Prävention von Mineralstoff- und lonen-Problemen.

Der Fachmann differenziert zwischen Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln. Diese Unterscheidung wird auch von entsprechenden Zulassungsstellen und Über wachungsbehörden getroffen. Die Anmelder weisen aufgrund ihrer beruflichen Erfah- rungen profunde Kenntnisse in dieser Differenzierung der beiden Anwendungsgebie te auf.

Die US 2008/0206412 A1 offenbart gemäss Abs. 0002 nämlich Folgendes: This dis- closure relates to a suoolementarv food composition to be administered orally as a

Problems, e.g. during aging, hyperproteinated and restrictive, mineral-poor regimes, and in various pathologies such as metabolic acidosis, hypertension, cardiovascular diseases, type 2 diabetes, lithiasis and osteoporosis.

Eine konkrete Zusammensetzung in der US 2008/0206412 A1 offenbart ein Gemisch aus Trikaliumcitrat, Tricalciumcitrat und Trimagnesiumcitrat, wobei die Menge an verabreichten Citraten bei über 5g liegt. Das Verhältnis von Trimagnesiumcitrat zu Trikaliumcitrat beträgt 34% zu 66 %. Es könnte daher aufgrund des vergleichsweise hohen Anteils an Magnesium bei mehrmaliger täglicher Einnahme des Nahrungser gänzungsmittels über längere Zeit zu einer laxativen Wirkung mit Durchfall kommen. Eine kurzzeitige Anwendung als Nahrungsergänzungsmittel ist daher zwar möglich, aber diese laxative Wirkung schließt eine Verwendung zur Behandlung einer Lang zeiterkrankung aus.

Die Zugabe von Calcium bei diesem Nahrungsergänzungsmittel ist zudem problema tisch, da Calciumcitrat eine Löslichkeit von 1 g/l bei 25°C aufweist. Calciumcitrat be sitzt zudem eine inverse Löslichkeit, so dass die Löslichkeit innerhalb des Körpers tendenziell noch abnimmt. So kann es bei Zugabe von gesättigter Tricalciumcitratlö- sung zum Auskristallisieren im Körper kommen, was unerwünscht ist. Die US 2008/0206412 A1 offenbart zudem, dass 1 ,9 g Tricalciumcitrat als tägliche Menge vorzugsweise in 500 ml Wasser aufgelöst wird. Um eine adäquate Lösung herzustel len, müssten jedoch ca. 2 I Wasser aufgewandt werden, womit praktisch der Grossteil des täglichen Wasserbedarfs eines Menschen abgedeckt wären.

Die US 2008/0206412 A1 offenbart des Weiteren im Claim 28 die Verhütung und/oder Verbesserung einer „metabolischen Azidose“. Gemäss ICD-Code 10 ist diese Krankheit der Klassifikation E87.2 zuzuordnen. Die vorliegende Erfindung betrifft allerdings ein Präparat zur Verwendung als ein Arzneimittel für die Behandlung einer Krankheit mit der ICD-Code 10 Klassifizierung N25.8. Damit sind die beiden Präparate (vorliegende Erfindung und Gegenstand von US 2008/0206412 A1 ) total unterschiedlichen Produktekategorien zuzuordnen und für gänzlich verschiedene Krankheiten gedacht. Ein Arzneimittel ist ein „Produkt chemischen oder biologischen Ursprungs, das zur medizinischen Einwirkung auf den menschlichen Organismus bestimmt ist oder angepriesen wird, insbesondere zur Erkennung, Verhütung oder Behandlung von Krankheiten, Verletzungen und Behin derungen“. Und Arzneimittel werden durch heilmittelrechtliche Gesetze und Verord nungen reguliert. Nahrungsergänzungsmittel sind Lebensmittel, die „dazu bestimmt sind, die normale Ernährung zu ergänzen. Sie bestehen aus Einfach- oder Mehr fachkonzentraten von Vitaminen, Mineralstoffen oder sonstigen Stoffen mit ernäh rungsspezifischer oder physiologischer Wirkung und werden in dosierter Form in Verkehr gebracht“. Nahrungsmittel werden also eingenommen, um eine ausreichen de Versorgung mit Nährstoffen, die Verbesserung des Gesundheitszustandes und die Förderung der körperlichen und geistigen Leistungsfähigkeit sicherzustellen, so wie zur Vorbeugung von Mangelzuständen. Sie sind demzufolge keine Arzneimittel und dürfen nicht als solche beworben werden.

Weiterhin aus dem Stand der Technik ist die EP 3 135 273 A1 bekannt. Diese Druckschrift offenbart eine Mischung aus zwei, drei oder mehr Citratsalzen zur An wendung in einem therapeutischen Verfahren zum Vorbeugen und/oder Behandeln einer Lactat-Azidose (ICD-Code 10: Klassifikation als E87.2). Als obligatorische Be standteile des Präparats werden Magnesiumcitrat, Calciumcitrat und Zinkzitrat ge nannt. Eine Überdosierung an Zink kann allerdings zu gastrointestinalen Störungen (Erbrechen) führen. Calciumcitrat ist, wie bereits erläutert, nur gering löslich. Ein Präparat mit Kaliumcitrat und Magnesiumcitrat wird in den Beispielen 1 bis 3 in Kom bination mit weiteren Citraten genutzt. Das Verhältnis ist dabei ungefähr 1 :1 (in Bsp. 2) oder 43% zu 57% (in Bsp. 3), was bedeutet, dass eine vergleichsweise große Menge an Magnesiumcitrat eingesetzt wurde. Dies kann gastrointestinale Probleme beim Patienten verursachen.

Die US 2018/0028485 A1 offenbart ein Produkt mit der Hauptkomponente eines na türlichen Fruchtsaftes. Ein solches Produkt ist allerdings nicht mit dem Präparat im Rahmen der vorliegenden Erfindung vergleichbar, denn letzteres ist ein aktiv unter Mitwirkung eines zertifizierten Betriebs hergestelltes Produkt mit definierter und re produzierbarer Zusammensetzung in Bezug auf einzelne im Fokus stehende Stof fe/Stoffgruppen, mit welchem der Körper gezielt mit bestimmten Wirkstoffen versorgt werden soll. Dies beinhaltet selbstverständlich, dass der betreffende Wirkstoff in dem Präparat genau dosiert ist. Der pH-Wert eines Fruchtsaftes ist aufgrund des Frucht säuregehalts zumeist unterhalb von pH=7.0.

Die US 5,219,889 und die dazugehörige Publikation „Potassium-Magnesium Citrate is an effective prophylaxis against recurrent calcium oxalate nephrolithiasis“ von Et- tinger B et al., publiziert im Journal of Urology, Vol. 158, Dec 1997, Seiten 2069-2073 beschreiben die Nutzung eines Salzes in mischkristallinisierter Form (1 Tablette mit 3.5 mEq Magnesium =42 mg, 7 mEq Kalium =274 mg und 10.5 mEq Citrat =662 mg; Tablettengrösse 1 .6x0.71 cm), womit das Gewichtsverhältnis von Kalium zu Magne sium also 87% zu 13% beträgt.

Der Wirkstoff des Präparats ist Tetra-K-mono-Mg-dicitrat. Der Wirkstoff ist eine neue Verbindung, ein Doppelsalz, welche synthetisiert wurde und dies aus stöchiometri schen Mengen von Zitronensäure, Magnesium und Kalium. Die Publikation offenbart die tägliche orale Gabe von 3x2 Tabletten, das wäre eine Tagesdosis von 42 mEq Kalium und 21 mEq Magnesium, zur Prophylaxe von rezidivierenden Nierensteinen. Mit diesem Einsatzgebiet wird das Präparat als Arzneimittel positioniert.

Dieses Präparat wurde in der Publikation an 64 Patienten mit rezidivierenden Nie rensteinleiden untersucht. Je zur Hälfte erhielten sie Plazebo oder 3x2 Tabletten des Präparats pro Tag. Die Studiendauer betrug 3 Jahre. 23 Patienten haben die Studie abgebrochen (15 Pat. In der Verum-Gruppe und 8 im Plazeboarm), davon mehr als die Hälfte bereits innerhalb der ersten 6 Monate. 16.1% der Patienten stoppten die Kalium-Magnesium-Citrat-Therapie wegen unerwünschten Wirkungen, vorwiegend wegen gastrointestinalen Störungen (Gasbildung, Nausea). Und 11% der Patienten klagten über Schwierigkeiten beim Schlucken der grossen Tabletten. Total äusserten sich 41 .9% der Patienten der Verum-Gruppe im Verlaufe der Studie negativ über ir gendwelche, neue oder bestehende Symptome, wenn diese auch grösstenteils leich ter Natur waren. 11 .5% der Citrat-Benutzer berichteten über eine Diarrhöe und 21.4% der Patienten sagten, dass die Einnahme des Präparats ziemlich unange nehm gewesen sei.

Aufgrund solch unerwünschterWirkungen und der unbefriedigenden galenischen Formulierung wird die Compliance von Patienten, insbesondere bei Langzeitanwen dungen, schlecht ausfallen.

Zusammenfassend wird festgehalten, dass die Präparate der vorliegenden Erfindung und von US 5,219,889 in keiner Weise vergleichbar sind, dies weder vonseiten der Wirkstoffe und der galenischen Formulierung, noch vonseiten des in Anspruch 1 for mulierten Einsatzgebiets.

Die laxative Wirkung einer hohen Dosis an Magnesium ist bereits bekannt. Die JP2004323479 A offenbart ein Laxans mit Polyethylenglycol und 10-100 mEq/l Nat rium, 1-20 mEq/l Kalium und 20-400 mEq/l Magnesium. Durch diese Medikation wird in dieser Druckschrift eine abführende Wirkung beschrieben, welche allerdings pri mär auf dem Polymer beruht. Das Präparat dient der Behandlung der Obstipation und ist deshalb für die Kurzzeitbehandlung gedacht.

Die US 2007/0003613 A1 offenbart in Beispiel 2 ein Nahrungsergänzungsmittel mit einer Mischung aus 60 mg Calciumcitrat und 30 mg Magnesiumcitrat und anderen Substanzen in Kapselform. Die Problematik der geringen Löslichkeit von Calciumcit rat wurde bereits zuvor erörtert. Beispiele 3 und 4 offenbaren Zusammensetzungen aus insgesamt vier Citraten, darunter auch wieder Calciumcitrat und sind damit nicht vergleichbar mit der vorliegenden Erfindung.

Die DE 202011 002767 U1 und die FR 2983038 A3 offenbaren eine Nahrungser gänzung und damit ähnliche Sachverhalte. Die Präparatebeispiele enthalten alle mehr als 2 Citratsalze und zudem eine fixe Menge an Vitamin D3. Ausserdem wird als Schwerpunkt das Verhältnis von Calcium zu Magnesium hervorgestrichen, wel ches kleiner als 2 sein sollte.

Die vorangestellten Betrachtungen und insbesondere auch die Untersuchungen der Patienten im vorgenannten wissenschaftlichen Artikel von Ettinger B et al., sowie die in der JP 2004323479A festgehaltene laxative Wirkung der Magnesiumionen zeigen, dass die Einnahme eines Präparats auf Basis von Kalium- und Magnesiumcitrat, so fern deren Mengenverhältnis nicht ausgewogen ist, mit erhöhten Nebenwirkungen verbunden sein können.

Zugleich besteht aber für die Behandlung der im Absatz Hintergrund abgehandelten, genetisch-bedingten oder erworbenen Nierenfunktionsstörung im distalen Tubulus der Bedarf des Einbringens grosser Mengen an Citraten. Ein Ungleichgewicht zwi schen den möglichen Nebenwirkungen gewisser Citrate und der ausreichenden Cit ratdosierung wirkt sich besonders nachteilig bei einer Langzeittherapie aus. Patien ten sind beispielsweise bei langdauernder Einnahme auch fortwährend mit Durchfall erscheinungen oder Schwindel und Übelkeit konfrontiert. Deshalb muss bei der Langzeitdosierung ein besonderer Fokus auf die Verträglichkeit und Sicherheit gelegt werden.

Mit Blick auf die sowohl von der Verträglichkeitsseite her gesehen negativen Erfah rungen als auch von der Complianceseite her gesehen unbefriedigenden Zustände der bestehenden Alkali-Therapien, besteht ein Bedürfnis, ein Präparat zur medizini schen Anwendung zur Verfügung zu stellen, das diese Mängel weitgehend umgeht.

Primärer Zweck der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Stoffgemisch bereitzu stellen, welches bei der Behandlung einer nicht heilbaren Nierenfunktionsstörung im Bereich des distalen Tubulus auch langzeitlich eingesetzt werden kann.

Detaillierte Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Präparat mit nur 2 Wirkstoffen (zwei Cit ratsalze).

Es sind insbesondere keine weiteren Hilfsstoffe oder Zusatzstoffe oder Faseranteile notwendig, um das Granulatgemisch stabil zu halten. Gegebenenfalls könnten aber auch Hilfsstoffe (wie z.B. Aromatika) zugesetzt werden, ohne die Löslichkeit des Stoffgemisches zu beeinträchtigen.

Die beiden Wirkstoffe - zwei Citratverbindungen - weisen API-Qualität (Active Pharmaceutical Ingredients) auf. Sie werden nach den international geltenden Rieht- linien der Good Manufacturing Practices (GMP-Richtlinien) hergestellt, und dies durch Industriebetriebe, welche selbst von den zuständigen Zulassungsbehörden GMP-zertifiziert sein müssen.

Gleiches gilt für die Herstellung des fertigen Präparats - also der Granulatmischung - wie sie in den Stick-packs enthalten ist. Folglich liegen für beide Salze entspre chende CEPs vor (Certificates of Suitability of Monographs of the European Pharma- copoeia) und natürlich auch die dazugehörenden Analysenzertifikate (CoA). CEPs sind Zertifikate, herausgegeben durch das Europäische Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln, die belegen, dass die Wirkstoffe mit den Anforderungen der Mo nographien in der Europäischen Pharmakopoe übereinstimmen. Und die beizubrin genden Analysenzertifikate dokumentieren die Einhaltung der festgelegten Spezifika tionen (Reproduzierbarkeit sicherstellen).

Die Reinheit der beiden Wirkstoffe - insbesondere hinsichtlich allfälliger Verunreini gungen durch Sulfate, Kalzium, Leicht- und Schwermetalle, Oxalate, Natrium usw. - ist durch entsprechende Herstellungsrichtlinien gesichert. Ebenso ist die Sicherheit mit Blick auf allergisierende Substanzen, BSE-freiheit oder andere tierische Derivate gewährleistet. Für alle diese möglichen Zusätze liegen entsprechend Dokumente vor, welche die Reinheitsqualität der 2 Wirkstoffe belegen.

Bei den Nahrungsmitteln/Nahrungsergänzungsmitteln gelten für ihre Inhaltsstoffe nur spezifische Reinheitskriterien (festgelegt in den EU-Verordnungen für Zusatzstoffe), oder sofern keine solchen Reinheitskriterien bestehen, gelten allgemein anerkannte Reinheitskriterien, welche von internationalen Gremien wie FAO oder WHO empfoh len werden. Demzufolge dürfen die Inhaltsstoffe solcher Präparate auch Fremdstoffe und Mikroorganismen (Bakterien, Viren) enthalten, soweit die Gesundheit der Kon sumenten nicht gefährdet wird (mit entsprechenden Höchstmengen oder Grenzwer ten oder Höchstkonzentrationen).

Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass für Arzneimittel die Anforderun gen hinsichtlich der Qualität der Wirkstoffe weitaus höher liegen als für die Inhalts stoffe von Nahrungsergänzungsmitteln. Alle Patente, welche ein Nahrungsergän- zungsmittel zum Inhalt haben und beschreiben, sind somit in keiner Weise mit dem vorliegenden Patent und dessen Erfindung vergleichbar.

Das vorliegende Präparat zeichnet sich im Weiteren dadurch aus, dass die beiden Wirkstoffe in einem genau definierten Verhältnis gemischt werden. Das Mischver hältnis (Salzmengen in mg) lautet 74.21% Trikaliumcitrat (TKC) zu 25.79% Tri- magnesiumcitrat (TMC). Die vorgenannten %-Angaben beziehen sich auf Gew.%.

Sie können in einer herstellungsbedingten Schwankungsbreite von +/- 0,2 Gew.%. variieren.

Ein Stick-pack mit 1.94 g des Wirkstoffgemisches enthält demzufolge 1.44 g TKC und 0.50 g TMC oder entsprechend 20 mEq (13.33 mEq Kalium und 6.67 mEq Mag nesium).

Dieses Mischverhältnis hat sich aus zwei Aspekten als vorteilhaft erwiesen.

Erstens ist dadurch eine gute Löslichkeit des Gesamtgemisches in jeder Flüssigkeit gewährleistet. Es kommt zu keinen Ausfällungen und die zu trinkende Lösung ist klar und ohne Trübungen. In Sensorik-Tests hat sich zudem der Geschmack der Lösung als zufriedenstellend herausgestellt.

Und zweitens sind bei diesem Mischverhältnis die beiden Alkali-Elemente in einer Einzeldosis von 20 mEq (1 Stick-pack) so dosiert, dass der Verträglichkeit und der Sicherheit des Präparats auch in höheren Dosierungen adäquat Rechnung getragen wird.

Ein höherer Kaliumanteil könnte bei Mehrfachdosierung zu den bekannten Sympto men der Hyperkaliämie (Arrhythmien, Blutdrucksenkung, bis hin zum Schockzu stand) führen, was insbesondere bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen mit dem Risiko eines Herzstillstandes einhergeht. Solche Warnhinweise sind bei Präpa raten, die nur Kaliumcitrat als alleinigen Wirkstoff enthalten, auch in den entspre chenden Arzneimittelinformationstexten zu finden. Andererseits könnte ein höherer Magnesiumanteil eine laxative Wirkung hervorrufen. In der Publikation von Ettinger B et al. kam ein Präparat mit dem inversen Verhältnis von 3.5 mEq Kalium zu 7 mEq Magnesium (also 1 :2) zum Einsatz. Doppelt so viele Patienten hatten die Therapie unter diesem Präparat abgebrochen, dies im Vergleich zur Plazebogruppe. Und 11 .5% der Patienten in der Gruppe mit der K-Mg-Citrat- Therapie berichteten über Durchfall.

Diese Resultate belegen die Wichtigkeit eines Gemisches mit genau aufeinander abgestimmten Mengen an Kalium und Magnesium. Dies umso mehr, wenn die The rapie einer Erkrankung eine Langzeitbehandlung notwendig macht, wie es bei der in dieser Erfindung beschriebenen Krankheit der Fall ist.

Es wurde unter Berücksichtigung überraschend gefunden, dass ein Einbringen einer großen Citratmenge bei dem o.g. Gewichtsverhältnis unter Berücksichtigung der vor genannten Nebenwirkungen erfolgen kann.

Eine Einzeldosis kann bevorzugt im Bereich von 15-25 mEq an Citraten zur vorge nannten Behandlung liegen und eine Tagesdosis bevorzugt im Bereich von 40-90 mEq an Citrat liegen.

In der Studie von Sromicki et al., in welcher 42 Patienten (aus einer Gruppe von 183 Patienten mit erniedrigter Knochendichte) mit dem dieser Erfindung zugrunde liegen den tubulären Nierendefekt diagnostiziert wurden, erhielten 31 Teilnehmer im weite ren Follow-up (1 .6-8 Jahre) eine Therapie mit Kalzium (50-1500 mg/Tag) und Vit. D (400-2000 U/Tag). Von dieser Patientengruppe haben 21 Patienten eine zusätzliche Alkali-Behandlung erhalten, und zwar nahmen sie eine Mischung aus Kaliumcitrat und Kaliumhydrogencarbonat (Kalium Hausmann Effervetten®) oder Natriumbicar- bonat (Nephrotrans®) ein. Aber 10 Patienten, also knapp die Hälfte, stoppte diese Alkali-Therapie aus unterschiedlichen, vor allem Verträglichkeits-Gründen. Diese Nicht-Adhärenz an die Alkali-Therapie wirkte sich negativ auf die Knochendichte aus, denn die Bone Mineral Density verbesserte sich nur bei den Patienten, welche die Alkali-Therapie durchzogen, nicht aber bei den Patienten unter der alleinigen Kalzi- um-Vit. D -Therapie. Dass das Mischen der beiden Wirkstoffe in einem ganz bestimmten Mengenverhält nis erfolgt, ist weiter aus dem folgenden Aspekt wichtig. Da die beiden Citratsubstan zen eine unterschiedliche Dichte aufweisen (Trikaliumcitrat: durchschnittlicher Wert - 1040g/l; Trimagnesiumcitrat: durchschnittlicher Wert - 720g/l) muss das Mischver hältnis so eingestellt sein, dass es bei der Lagerung nicht zu einer Entmischung kommt. Das Stoffgemisch sollte über die Zeit hin möglichst stabil bleiben, um allfälli gen Ungenauigkeiten betreffend die Dosierung der beiden Wirkstoffe entgegen zu wirken. In-house Untersuchungen beim Wirkstoffhersteller haben gezeigt, dass ande re Mischverhältnisse die Stabilität des finalen Gemisches negativ beeinflussen.

Das der Erfindung zugrunde liegende Präparat liegt in Form eines Granulats vor. Es kann in Wasser, aber auch in anderen Flüssigkeiten aufgelöst und getrunken wer den.

Der pH-Wert der T rinklösung hängt auch vom pH-Wert des T rinkwassers ab, er liegt aber vorteilhaft im Bereich von 6.0 bis 9.0.

Diese galenische Form in Stick-packs mit einem Granulat und folglich auch die An wendung des Arzneimittels in flüssiger Form, ist für die Compliance (Therapietreue) der Patienten - und dies insbesondere, wenn es sich um Langzeitbehandlungen handelt - von enormer Wichtigkeit. In der Publikation von Ettinger B et al. hat sich gezeigt, dass in dieser 3-Jahres-Studie 11 % aller Patienten Schwierigkeiten hatten, die ziemlich grossen Pillen zu schlucken. Mit der vorliegenden Erfindung wird diesem Problem begegnet.

Die Tagesdosen können im Bereich zwischen 40 mEq und 90 mEq liegen, da die Nahrung respektive die Menge des täglichen Verzehrs von tierischem Eiweiss die Symptomatik der eingangs beschriebenen Nierenfunktionsstörung verstärkt. Mit 2 bis 4 oder 5 Stick-packs lassen sich demzufolge die meisten notwendigen Dosierungen abdecken. Und diese Mengen an Wirkstoffen in Form von Flüssigkeitsportionen kann man leicht und überall einnehmen. Bei einer chronischen, nicht heilbaren Krankheit ist die Therapietreue des Patienten von entscheidender Bedeutung, um die Langzeit folgen der Krankheit hinauszuzögern oder zu minimieren. Mit einer patientenfreundli chen galenischen Formulierung wie einer Trinklösung kann die Compliance stark ge fördert werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsvariante umfasst ist das Präparat als ein Stoffgemisch ausgebildet, welches aus einem genau definierten Mischverhältnis mit nur zwei Wirkstoffen besteht, nämlich Trikaliumcitrat monohydrat (74.21 %) und Tri- magnesiumcitrat anhydrat (25.79%), und zur medizinischen Verwendung zwecks Behandlung eines genetisch-bedingten oder sekundär erworbenen Nierendefekts im Bereich des distalen Tubulus eingesetzt wird.

Citrat-Salze sind ebenfalls sehr geeignete Substanzen, um normale Plasma- Bicarbonat-Konzentrationen im Blut zu erreichen oder wiederherzustellen. Durch den Nierendefekt im Bereich des distalen Tubulus ist der Austausch im Elektrolythaushalt gestört. Hierdurch verbraucht der Körper vermehrt auch Bicarbonat um dies aus zugleichen. Diesen Mehrbedarf an Bicarbonat wird dem Knochen entzogen, so dass im Langzeitverlauf eine Osteopenie, respektive Osteoporose entstehen wird. Die vor liegende Erfindung, bestehend aus einer genau definierten Mischung aus 2 Citratsal zen (Salzmengen in mg im Verhältnis 74.21% zu 25.79%), kann diesen Mehrbedarf an Bicarbonat substituieren. Ein Molekül Citrat wird in der Leber zu drei Molekülen Bicarbonat umgewandelt. Da es sich bei der oben beschriebenen Krankheit um ei nen nicht heilbaren Defekt handelt, ist für die Behandlung der Symptome und deren Langzeitfolgen eine lebenslange Therapie unumgänglich.

Es wurde überraschend gefunden, dass ein Präparat, welches als Wirkstoffe nur Tri kaliumcitrat und Trimagnesiumcitrat enthält, zur Verwendung bei einer Behandlung eines nicht heilbaren Nierendefekts im Bereich des distalen Tubulus geeignet ist, wobei ein fixes Gewichts-Verhältnis zwischen den Citratsalzen vorliegt, mit Trikali umcitrat monohydrat von 70-80% und Trimagnesiumcitrat anhydrat von 30-20%. Damit wird sichergestellt, dass die Nebenwirkungen von Kalium oder Magnesium minimiert werden oder gar nicht auftreten. Hilfsstoffe sind beim Präparat nicht not wendig und deshalb von der vorgenannten Verhältnisangabe ausgeschlossen.

Dem Präparat können aber sofern gewünscht Hilfsstoffe beigemischt werden, wobei diese vorzugsweise Geschmacksmittel, Farbstoffe, insbesondere Lebensmittelfarb stoffe, C0₂-freisetzende Komponenten, Antioxidantien und/oder Fliesshilfsmittel sind. Der Anteil der Hilfsstoffe kann dabei besonders vorteilhaft weniger als 20%, des Ge samtgewichts des Präparats betragen. Der Ausdruck, wonach das Präparat „zu sammengesetzt ist“, bezieht sich auf den Umfang an citrathaltigen Wirkstoffen. Aller- dings kann das Präparat auch die vorgenannten üblichen Hilfsstoffe aufweisen, so dass der vorgenannte Ausdruck „zusammengesetzt“ nur abschliessend hinsichtlich der citrathaltigen Wirkstoffe im Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verstehen ist.

Das Präparat kann in Abgrenzung zu Nahrungsergänzungsmitteln, welche typi scherweise pflanzlichen oder tierischen Ursprungs sind, frei von Fasern und/oder Bodeninhaltsstoffen, wie z.B. Selen, sein.

Die mittlere Partikelgrösse der Bestandteile von Trikaliumcitrat und Trimagnesium- citrat ist kleiner als 0.8 mm. In einer Flüssigkeit aufgelöst, ergibt sich eine klare Lö sung ohne Ausfällungen. Typischerweise (siehe z.B. den vorgenannten Artikel von Ettinger B et al.) werden im Anwendungsgebiet gross-dimensionierte Tabletten ver abreicht, welche dem Patienten Einnahmeprobleme verursachen können. Diese Probleme entfallen bei einer galenischen Form als Trinklösung.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Präparat, zusammengesetzt aus den beiden einzigen Wirkstoffen Trikaliumcitrat monohydrat und Trimagnesiumcitrat anhydrat, zur medizinischen Verwendung bei einer Behandlung eines genetisch-bedingten oder sekundär erworbenen Nierendefekts im Bereich des distalen Tubulus, dadurch gekennzeichnet, dass das fixe Gewichtsverhältnis zwischen den Citratsalzen 70-80% Trikaliumcitrat monohydrat und 30-20% Trimagnesiumcitrat anhydrat beträgt und dass der pH-Wert des Präparats bei dessen Auflösung in Wasser zwischen 6.0 bis 9.0 liegt.

Eine bevorzugte Variante liegt vor, wenn die Citratsalze in einem fixen Gewichts- Verhältnis vorliegen, mit Trikaliumcitrat monohydrat von 70-78% und Trimagnesium citrat anhydrat von 22-30%.

Eine besonders bevorzugte Variante liegt vor, wenn die Citratsalze in einem fixen Gewichts-Verhältnis vorliegen, mit T rikaliumcitrat monohydrat von 74.2% und T ri- magnesiumcitrat anhydrat von 25.8%.

Vorzugsweise weist das Präparat eine gute Bioverfügbarkeit auf, um die Wirkstoffe dem Körper in patientenfreundlicherWeise zuzuführen, so dass eine optimale Wir- kung unter gleichzeitiger guter Verträglichkeit erzielt wird. Die vorliegende Erfindung soll den Arzt- und den Patientenansprüchen in adäquaterWeise entgegen kommen.

Beispiel

Eine Einzeldosis setzt sich wie folgt zusammen

Prosalix Granulatgemisch: Herstelleranweisung für 1 Stickpack

Wirkstoff Salz [mg] Verhältnis % Mineralgehalt Mineral [mg] mg Salz/mEq mEq

Trikaliumcitrat 1441 ,87 74,21% 0,362 521 ,95 108,14 13,33 monohydrat

Trimagnesiumcitrat 501 ,27 25,79% 0,162 81 ,20 75,19 6,67 anhydrat

1943,14 20,00

1 Stickpack = 1 ,943 g = 20,0 mEq

Studienergebnisse

Mit der vorliegenden Erfindung (Stoffgemisch mit Kaliumcitrat und Magnesiumcitrat) wurde eine physiologische Untersuchung durchgeführt.

Drei erwachsene, gesunde Personen (weiblich, 58 j.; männlich, 65 j.; männlich, 48j.) haben sich nach einer Phase mit normaler Ernährung ohne diätetische Vorgaben oder Restriktionen einer Blutuntersuchung unterzogen, sowie eine 24-Stunden- Urinsammlung vorgenommen. Die entsprechenden Blut- und Urinparameter galten als Basisausgangswerte. Danach haben die Probanden 6 Tage lang das erfindungs gemäße Stoffgemisch eingenommen. Die Tagesdosis betrug 60 mEq respektive 5,8 g des Granulats. Diese Tagesdosis wurde in 300 ml Wasser aufgelöst (klare wässri ge Lösung) und über den Tag verteilt eingenommen. Bei der Ernährung gab es keine Vorgaben. Nach dieser Behandlungsphase wurden wieder die Blutwerte bestimmt und eine zweite Urinsammlung (24 Std.-Urin) durchgeführt. Ebenso wurde nach der Befindlichkeit in der abgelaufenen Woche gefragt.

Die 3 Probanden haben dem Stoffgemisch eine gute Verträglichkeit attestiert. Es wurden während der Einnahme keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Die Einnahme erfolgte problemlos und die Akzeptanz war einwandfrei.

Bei den Blut-Parametern (gemessen wurden Natrium, Kalium, Calcium, Chlorid, Magnesium, Anorg. Phosphat, Harnstoff, Kreatinin und eGFR [estimated glomeruläre Filtrationsrate]) haben sich zwischen den Basiswerten und den Nachbehandlungs werten keine Unterschiede gezeigt. Alle Parameter - auch das Kalium und das Mag nesium - blieben praktisch unverändert. Bei den Urin-Parametern (bestimmt wurden das 24 Std. -Urinvolumen, die Konzentra tionen von Citrat und Creatinin, der Quotient Citrat/Creatinin, sowie die 24 Std.- Ausscheidungsmengen an Citrat und Creatinin) zeigten sich folgende durchschnittli che Änderungen.

Das Urinvolumen vergrößerte sich leichtgradig, die Citratkonzentration im Harn stieg etwas an und vor allem die 24 Std.- Citratausscheidung nahm um über 10% zu. Die Konzentration des Creatinins sank um 24% und ebenso fiel die 24 Std. -Creatinin ausscheidung um 17%. Demzufolge zeigte auch der Quotient Citrat/Creatinin einen deutlichen Anstieg von 32%.

Obwohl bei dieser Untersuchung nur eine 6-tägige Einnahme des Stoffgemisches erfolgte, konnten somit deutliche Veränderungen im Urin bei diversen Parametern beobachtet wer-den, was als klarer Beweis der guten Bioverfügbarkeit der Inhalts- Stoffe angesehen wird.

Im Weiteren stehen die gefundenen Resultate in gutem Einklang mit Daten aus der Literatur. In einer neueren Untersuchung von Mohebbi N wurde u.a. der Einfluss ei ner Citratsupplementation auf 24 Std. -Urinparameter untersucht. Es handelte sich dabei um Metaphylaxe-Maßnahmen (wie z.B. die Gabe von Citrat) in der Rezidiv prophylaxe bei Patienten mit Nierensteinleiden. Durch die Citratgabe kam es zu einer Abnahme der 24 Std. -Kalzium- und Phosphatausscheidung im Urin, weil die Alkali- sierung (sowohl systemisch als auch im Urin) die Kalziumrückresorption im distalen Tubulus vermehrt. Bei einer Prävalenz des Nierensteinleidens von ca. 10% in Europa (Tendenz über die letzten 20 Jahre steigend) sollten je nach Ätiologie der Steinbil dung spezifische Therapieoptionen wie eine Citrat Substitution ins Auge gefasst wer- den (dies natürlich assoziiert mit einer Optimierung der Ernährungsgewohnheiten und der Therapie allfälliger Erkrankungen).

In der zitierten Studie führte die regelmäßige Gabe von Kaliumcitrat (mittlere Dosis von 2523 mg pro Tag, entsprechend ca. 23,4 mEq) - dies über 3 Monate hinweg - zu signifikanten Änderungen von Urin-Parametern. Das 24 Std. -Urinvolumen stieg an, ebenfalls der Urin-pH (von 5,9 auf 6,1). Die Ausscheidungen von Kalium, Magne sium und Citrat nahmen alle in signifikantem Ausmaß zu.

Damit konnten mit dem erfindungsgemäßen Stoffgemisch in einer kleinen physiologi- sehen Untersuchung die gleichen Effekte hinsichtlich der Urinausscheidung beim Parameter Citrat erzielt werden wie bei einer größeren Studie. Der Nutzen des in der Erfindung präsentierten Stoffgemisches in der beanspruchten Indikation ist somit evident.

Claims

Ansprüche

1. Präparat, zusammengesetzt aus den zwei einzigen Wirkstoffen Trikaliumcitrat monohydrat und Trimagnesiumcitrat anhydrat zur medizinischen Verwendung bei einer Behandlung eines genetisch-bedingten oder sekundär erworbenen Nierendefekts im Bereich des distalen Tubulus, dadurch gekennzeichnet, dass die Citratsalze in einem fixen Gewichts-Verhältnis vorliegen, mit Trika liumcitrat monohydrat von 70-80% und Trimagnesiumcitrat anhydrat von 20- 30%, und dass der pH-Wert des Präparats bei dessen Auflösung in Wasser zwischen 6,0 und 9.0 liegt.

2. Präparat, nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Citratsalze in einem fixen Gewichts-Verhältnis vorliegen, mit Trikaliumcitrat monohydrat von 74.2% und Trimagnesiumcitrat anhydrat von 25.8%, und dass der pH-Wert des Präparats bei dessen Auflösung in Wasser zwischen 6,0 und 9.0 liegt.

3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Prä parat Hilfsstoffe aufweis, t wobei allfällige Hilfsstoffe vorzugsweise als ein oder mehrere Geschmacksmittel, Farbstoffe insbesondere Lebensmittelfarbstoffe, C0₂-freisetzende Komponenten, Antioxidantien und/oder Fließhilfsmittel aus gebildet sind und wobei der Anteil der Hilfsstoffe weniger als 20%, des Ge samtgewichts des Präparats beträgt.

4. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Prä parat keine Hilfsstoffe aufweist, wobei allfällige Hilfsstoffe vorzugsweise als ein oder mehrere Geschmacksmittel, Farbstoffe insbesondere Lebensmittel farbstoffe, C0₂-freisetzende Komponenten, Antioxidantien und/oder Fließ hilfsmittel ausgebildet sind.

5. Präparat nach Anspruch 1 , 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat als eine Einzeldosis im Bereich von 15-25 mEq an Citraten zur vor genannten Behandlung ausgebildet ist.

6. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat als Granulat eine mittlere Partikelgröße aufweist, wobei die mittlere Partikelgröße der Bestandteile von Kaliumcitrat und Magne siumcitrat kleiner ist als 0.8 mm.

7. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Behandlung in Form einer Dauerapplikation, insbesondere in Form einer lebenslangen Einnahme erfolgt.

8. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat in einer Menge verabreicht wird, dass eine Ta- gesdosis von 40-90 mEq an Citrat erreicht wird.

9. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat frei von Fasern und/oder Bodeninhaltsstoffen, wie z.B. Selen, ist.

10. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Kalium- zu Magnesium derart abgestimmt ist, dass das Präparat hinsichtlich seiner Verträglichkeit als sicher eingestuft werden kann.