WO2019201707A1 - Stoffgemisch umfassend k-mg-citrat zur verwendung als arzneimittel - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a composition comprising a mixture of potassium citrate and magnesium citrate for use as a medicament.
  • the invention relates to a mixture for the correction of metabolic acidity of the blood and thus for the treatment of disease states, which are related to a disturbance of the acid-base buffer system in the blood.
  • the invention also relates to other treatment areas in medicine, such as the treatment of constipation and bowel preparation (defecation) before surgery or intestinal examinations (colonoscopy, radiological examinations) and also serves to increase the urine pH (alkalization of the urine) and to reduce the Excretion of excess calcium and oxalate, as well as to increase the excretion of citrate through the kidneys.
  • a well-adjusted acid-base buffer system of the blood forms the basis for the adequate function of many biological and physiological processes in the human body.
  • the pH of the blood is between 7.35-7.45. In order to keep the pH stable in this area, the body must be sufficiently supplied with bicarbonate, which is contained in vegetables and fruits, for example, to prevent hyperacidity.
  • An acidification of the blood can be caused, among other things, by metabolism-related diseases, but also by a high proportion of protein in the daily diet.
  • the hyperacidity often leads to a progre coden renal dysfunction, which can lead to dialysis and to the necessity of a kidney transplant.
  • recurrences in kidney stone suffering are possible.
  • Another adverse effect on the body is an insulin resistance, which is responsible for the development of diabetes mellitus.
  • a high level of protein in the diet can also lead to long-term osteomalacia or osteoporosis, as the body gets the lack of bicarbonate from the bones. There bicarbonate is bound to calcium, which is therefore also withdrawn.
  • the invention is also suitable to counteract the development of a Osteopo rose, respectively. to support the basic therapy of osteoporosis.
  • Metabolic acidosis is also possible in connection with a disease such as incomplete distal renal tubular acidosis (i-dRTA) (in the tubular part of the kidney, too little H + ions can be excreted in the urine).
  • i-dRTA incomplete distal renal tubular acidosis
  • the acid-base buffer system in the blood is overstressed here.
  • therapy should be used to support the acid-base balance in the blood to avoid long-term damage.
  • metabolic acidosis The most common causes of metabolic acidosis are (in addition to chronic infertility): chronic renal insufficiency, uremia or distal tubular acidosis with isolated tubular renal tubular H + secretion (retention acidosis), a diabetic metabolic derangement with ketoacidosis
  • Lactic acidosis both addition acidosis - increased anion gap
  • acidic substances such as Acetylsalicylic acid (also called additionsazi dose) or loss of bicarbonate ions in the proximal tubule or in severe diarrhea (subtraction acidosis).
  • H2CO3 carbonic acid
  • Nephrotrans® which contains sodium bicarbonate (sodium bicarbonate). Since sodium bicarbonate a strong Base is, this must be packed in enteric-coated capsules. However, these are unsuitable due to their size and the required administration amount of 4 to 9 capsules per day, which is little appreciated by patients. In addition, they must not be taken uncontrollably for a long period of time.
  • the recommended daily amount for this product is in the range of 20-55 mEq / day.
  • the recommended daily intake of sodium bicarbonate already accounts for half of the WHO's recommended level of sodium, so prolonged administration is also unfavorable because of this, as it has a negative effect on blood pressure.
  • effervescent tablets are available on the market, which consist approximately half of potassium bicarbonate and potassium citrate. When taking these effervescent tablets, a proportion of potassium bicarbonate is neutralized by the stomach acid, so that a large part of the base is lost. In addition, due to the bad taste of the solution, the compliance is greatly reduced. Side effects such as nausea and belching are also known. Dosage data vary between 1 -3 effervescent / day (maximum 5 eggs / day), which must be taken throughout the day. An effervescent must be dissolved in 100-200ml water and slowly drink. The therapy is at the doctor's discretion. For the approved indications the dosages are in the range of 40-100mEq potassium / day.
  • citrate Since three molecules of bicarbonate are formed from one molecule of citrate by oxidation, actually a product of pure potassium citrate would be an advantage.
  • citrate is called weak base in the stomach is only marginally neutralized. But a pure potassium citrate preparation can lead to hyperkalemia in higher doses, which is associated with the risk of cardiac arrest, especially in patients with cardiac pre-existing conditions.
  • the pure potassium citrate also has an unpleasant metallic taste, which is why it should preferably be administered in capsules as described above.
  • the purpose of the present invention is therefore to provide a mixture of substances which avoids the disadvantages described above and consequently leads to a good compliance with the patients.
  • a substance mixture comprising potassium citrate and magnesium citrate is used.
  • This mixture of substances can be packaged in the form of a granulate in sachets waterproof and then dissolved by the patient in water as a peroral solution Giveawaynom men.
  • a drug with such a mixing ratio is not yet known be.
  • the mixture of substances according to the invention no large capsules are required, but it is taken as a powder or in granulated form with a granule size of less than 0.8 mm dissolved in a liquid.
  • the granule size refers to an average particle size.
  • the mixture of two different citrates means that, despite the high content of citrate, both the amount of potassium and of magnesium can be reduced, whereby possible side effects can be minimized and thereby the compatibility is considerably improved.
  • the mixture of substances according to the invention is preferably suitable for use in the treatment of disease states which are related to a disruption of the hydrogen ion activity in the blood, this can be used in particular for the treatment of metabolic acidosis (both isolated and in the context of a renal failure) incomplete distal renal tubular acidosis, used to alkalinize the urine and to prevent recurrence of kidney stones, as well as to correct prediabetes.
  • the following indications are also accessible to such a treatment: the treatment of chronic metabolic acidosis in kidney transplant patients, prevention of bladder catheter encrustation, treatment of chronic metabolic acidosis in renal osteodystrophy, prophylaxis of bone loss in elderly patients with latent acidosis, Therapy with carbonic anhydrase inhibitors (eg topiramate) with the risk of bicarbonate loss.
  • carbonic anhydrase inhibitors eg topiramate
  • the mixture of substances according to the invention is particularly well suited for the treatment of metabolic acidosis.
  • i-dRTA incomplete distal renal tubular acidosis
  • the urine is insufficiently acidified (urinary pH> 6) due to a disruption of secretion of H + ions in the distal tubule, although systemic acidosis does not occur.
  • H + ions available for the reabsorption of bicarbonate.
  • cations are eliminated with potassium and sodium.
  • Clinically prominent are secondary hyperaldosteronism, volume depletion, hypercalciuria and hypokalaemia.
  • Another particularly suitable application of the substance mixture according to the invention is the prophylaxis of recurrent nephrolithiasis.
  • kidney stones increased from 4.9% to 6.3% between the late 1970s and the 1990s, and is on the increase.
  • the recurrence rate of over 50% during the first 10 years is very high, which is why so-called metaphylaxis is of great importance here.
  • every stone is harmful to the kidneys.
  • One of the main causes of stone formation is the wrong diet.
  • the most important promoters are too much oxalate (mostly iced tea in larger quantities), too much protein and a high salt intake. By an increased amount of liquid, the concentration can be reduced, which counteracts a crystallization tion.
  • treatment with the substance mixture according to the invention leads to normalization of the bicarbonate level and thus slows down bone breakdown and is therefore particularly well suited.
  • substance mixture according to the invention can also be used with particular preference for the correction of prediabetes (impaired glucose intolerance).
  • the prediabetic state is widespread in the population and occurs mainly in patients with metabolic syndrome. Calcium depletion causes reversible insulin release, while metabolic acidosis decreases insulin sensitivity. This disease is very complex in terms of the negative effects, but also has to do with a disturbed acid-base buffer Flaushalt. Therefore, here too, the mixture of substances according to the invention can be advantageously used. By using it, the diabetes mellitus (insulin treated), a possible subsequent dialysis and finally a kidney transplantation can successfully be delayed.
  • the substance mixture according to the invention is also particularly suitable for patients with bladder catheters.
  • lime deposition or encrustation in / on catheters, in particular in bladder catheters could be significantly reduced so that the residence time of a bladder catheter could be extended. Even a possible infection and / or stone formation can be prevented.
  • the daily amount preferably in the range of 10 to 70 mEq potassium and 6 to 35 mEq
  • Magne sium in particular it should be in the range of 20 to 50 mEq potassium and 10 to 25 mEq magnesium, or particularly preferred in the range of 30 to 40 mEq of potassium and 15 to 20 mEq of magnesium.
  • the selected manufacturing process and the mixing ratios are the prerequisites that on the one hand ensures good solubility of the granules and on the other hand, the bitter taste of the potassium content can be avoided. In addition, individual patient care is taken into account.
  • potassium is preferably present in the form of trichloride citrate monohydrate and magnesium is preferably present in the form of trimagnesium citrate anhydrate.
  • the amount of potassium should preferably not exceed 70 mEq, since a higher amount may lead to cardiac arrhythmias and hyperkalemia.
  • the amount of magnesium should preferably not exceed 35 mEq, since a higher amount may lead to side effects such as diarrhea.
  • the lower limits of 10 mEq of potassium or 6 mEq of magnesium should preferably not be undershot, otherwise stabilization of the acid-base buffer system can be difficult to achieve.
  • a daily dose of 5.8 g of the mixture can be dissolved in 300 ml of liquid. Since the daily dose is preferably divided into several incomes, the amount of liquid is correspondingly reduced in each case.
  • the mEq ratio of potassium to magnesium is 2.5: 1 to 1.5: 1, preferably 2: 1. This corresponds to a daily potassium amount of 0.03 to 0.05 mol, preferably 0.04 mol and 0.008 to 0.012 mol, preferably 0.01 mol of magnesium.
  • the acceptance test (Sensory Panel) attested to this mixture ratio the best taste and also the systemic compatibility gave rise to no objection. At higher potassium content, the solution is perceived as bitter and also the solubility of the salt is best at this mixing ratio.
  • the mixture of substances is present as a powder or granules, in particular as granules.
  • a powder and especially a well-soluble granules (application as an aqueous solution, peroral galenic form) has the advantage that it leads to better compliance in patients and can also be used over a very long period of time.
  • the combination of potassium citrate with magnesium citrate also advantageously influences the taste (reduction of the bitter potassium content), which in turn also improves the compli ance.
  • a powder or granules of the mixture according to the invention must be portioned preferably in a waterproof solid Ver package (sachets) because of the sensitivity to water.
  • the particle size is ⁇ 0.8 mm, since an optimal miscibility can be achieved therefrom. It It was found that for smaller particle sizes, a partial separation takes place and thus there is a poorer initial mixing in the preparation.
  • trimagnesium citrate anhydrate In the case of tripotassium citrate monohydrate (crystalline), sieving is used and in the case of trimagnesium citrate anhydrate (powder or granules) laser diffraction is used to measure particle sizes. With trimagnesium citrate anhydrate, the particle size distribution is not specified and therefore not relevant for release
  • the preferred granules may be made according to a state of the art granulation technique, in particular an API method, i. a method which is approved for active pharmaceutical active ingredients, are Herge provides.
  • composition of the invention may contain other additives / adjuvants such as sweeteners, flavorings, granulation aids, antioxidants, dyes and other common pharmaceutical formulation additives.
  • additives / adjuvants such as sweeteners, flavorings, granulation aids, antioxidants, dyes and other common pharmaceutical formulation additives.
  • the granules are made from the following components:
  • ERYLITE® Stevia 400 was used as sweetener and patent blue V as food coloring.
  • the amount of additives is ⁇ 40 wt.%.
  • Lemon mint or citric acid are used as flavoring agents.
  • Riboflavin can be used as a dye.
  • Sodium bicarbonate contributes through a shower effect for better mixing in the preparation of the soluble dosage form.
  • Silicon dioxide serves as a flow aid.
  • a method for metering the substance mixture when ingested by the patient comprises the following steps: a. Providing the substance mixture in sachets.
  • step c. can be done, for example, by taking a bottle over the day.
  • the substance mixture can be applied both over a few days, over several weeks, to continuous medication, for example chronic illnesses.
  • Three adult, healthy individuals (female, 58 years, male, 65 years, male, 48 years) underwent a blood test after a period of normal diet without dietary restrictions or restrictions, and a 24-hour urine collection. The appropriate blood and urine parameters were considered baseline values. The subjects then took the mixture of substances according to the invention for 6 days.
  • the daily dose was 60 mEq and 5.8 g, respectively, of the granules. This daily dose was dissolved in 300 ml of water to give a clear aqueous solution. This solution was taken throughout the day. There were no requirements for the diet. After this treatment phase, the blood values were determined again and a second urine collection (24-hour urine) was performed. Likewise, the mood was asked in the past week.
  • the blood parameters (measured in terms of sodium, potassium, calcium, chloride, magnesium, inorganic phosphate, urea, creatinine and eGFR [estimated glomerular filtration rate]) showed no differences between the baseline values and the post-treatment values. All parameters - including potassium and magnesium - remained virtually unchanged.
  • the urine parameters (24-hour urine volume, citrate and creatinine concentrations, citrate / creatinine ratio, and citrate and creatinine 24-hour excretion rates) showed the following average changes ,
  • kidney stone disease With a prevalence of kidney stone disease of about 10% in Europe (ten-denz over the last 20 years), depending on the etiology of the formation of stones, specific therapeutic options such as citrate substitution should be envisaged (this, of course, associated with an optimization of dietary habits and the therapy of possible diseases).

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Stoffgemisch, welches eine Mischung von Kaliumcitrat und Magnesiumcitrat umfasst, zur Verwendung als Arzneimittel für verschiedene Indikationen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Stoffgemisch zur Einstellung des Säure-Basen-Puffer-Systems im Blut und damit zur Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer stoffwechselbedingten Übersäuerung des Blutes zusammenhängen. Besonders bevorzugt liegt das Stoffgemisch dabei als Granulat vor, das durch seine galenische Formulierung in trinkbarer Form (perorale Applikation) und seine gute Akzeptanz die langzeitige Therapietreue durch den Patienten gewährleistet.

Description

Stoffgemisch umfassend K-Mg-Citrat zur Verwendung
als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Stoffgemisch, welches eine Mischung von Kali umcitrat und Magnesiumcitrat umfasst, zur Verwendung als Arzneimittel. Insbeson dere betrifft die Erfindung ein Gemisch zur Korrektur der stoffwechselbedingten Übersäuerung des Blutes und damit zur Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer Störung des Säure-Basen-Puffer-Systems im Blut Zusammenhängen.
Zudem betrifft die Erfindung auch andere Behandlungsbereiche in der Medizin, wie die Behandlung der Obstipation und die Darmvorbereitung (Darmentleerung) vor Operationen oder darmspezifischen Untersuchungen (Colonoskopie; radiologische Untersuchungen) und dient auch zur Erhöhung des Urin pH (Alkalisierung des Harns) und zur Senkung der Ausscheidung von überschüssigem Calcium und Oxalat, sowie zur Erhöhung der Ausscheidung von Citrat über die Nieren. Ein gut eingestelltes Säure-Basen-Puffer-System des Blutes bildet die Grundlage für die adäquate Funktion vieler biologischer und physiologischer Prozesse im menschli chen Körper. Der pH-Wert des Blutes liegt dabei zwischen 7,35-7,45. Um den pH- Wert in diesem Bereich stabil zu halten, muss der Körper ausreichend mit Bicarbonat versorgt werden, das beispielsweise in Gemüsen und Früchten enthalten ist, um eine Übersäuerung zu verhindern.
Eine Übersäuerung des Blutes (sinkt der Bikarbonatserum-Spiegel unter 21 mmol/l spricht man von einer metabolischen Azidose) kann unter anderem durch stoffwech selbedingte Erkrankungen, aber auch durch einen hohen Anteil an Eiweiß in der täg- liehen Ernährung hervorgerufen werden. Die Übersäuerung führt oft zu einer progre dienten Nierenfunktionsstörung, welche als Folge zur Dialyse und bis hin zur Not wendigkeit einer Nierentransplantation führen kann. Zudem sind Rezidive bei Nieren steinleiden möglich. Eine weitere nachteilige Auswirkung auf den Körper ist eine In sulinresistenz, die für die Entstehung des Diabetes mellitus mitverantwortlich ist. Des Weiteren kann ein hoher Anteil an Eiweiß in der Ernährung langfristig auch zu einer Osteomalazie oder Osteoporose führen, da der Körper das mangelnde Bicarbonat aus den Knochen bezieht. Dort ist Bicarbonat an Calcium gebunden, das folglich ebenfalls entzogen wird.
In diesem Sinne ist die Erfindung auch geeignet, um der Entwicklung einer Osteopo rose entgegen zu wirken, resp. die Basistherapie der Osteoporose zu unterstützen.
Eine metabolische Azidose ist auch in Zusammenhang mit einer Krankheit wie der inkompletten distalen renal-tubulären Azidose (i-dRTA) möglich (im tubulären Be reich der Nieren können zu wenig H+ Ionen über den Urin ausgeschieden werden). Das Säure-Basen-Puffer System im Blut wird hier überbeansprucht. Wie auch bei ei ner Nierenfunktionsstörung und dem sogenannten Prädiabetes sollte hier eine The rapie zur Unterstützung des Säure-Basen-Haushalts im Blut erfolgen, um Langzeit schäden möglichst zu vermeiden.
Die häufigsten Ursachen einer metabolischen Azidose sind (neben chronischer Un terernährung): eine chronische Niereninsuffizienz bis hin zur Urämie oder eine distale tubuläre Azidose mit isoliertem tubulärem H+-Sekretionsdefekt der Nieren (Retenti onsazidose), eine diabetische Stoffwechselentgleisung mit Ketoazidose, eine
Laktatazidose (beides Additionsazidosen - vergrößerte Anionenlücke), eine Überdo sierung mit sauren Substanzen wie z.B. Acetylsalicylsäure (ebenfalls Additionsazi dose) oder ein Verlust von Bicarbonat-Ionen im proximalen Tubulus oder bei starkem Durchfall (Subtraktionsazidose).
Um ein H+-lon zu neutralisieren, wird ein HC03 -lon (Hydrogencarbonat) benötigt. Diese verbinden sich zu H2CO3 (Kohlensäure), was dann zu H2O und CO2 gespalten wird. Letzteres wird durch die Lunge abgeatmet, das Wasser entweder über die Nie ren ausgeschieden oder im Körper zurückbehalten. Bei den in dieser Anmeldung be schriebenen medizinischen Indikationen ist dieses Säure-Basen-Puffer-System durch zu hohe H+-Konzentrationen überbeansprucht.
Bisher sind Behandlungen der Blutübersäuerung durch die Verabreichung von Bicar- bonat/Citrat-Salzen bekannt. Ein zugelassenes Produkt ist Nephrotrans®, das Natri- umbicarbonat (Natriumhydrogencarbonat) enthält. Da Natriumbicarbonat eine starke Base ist, muss dieses in magensaftresistente Kapseln verpackt werden. Diese sind allerdings aufgrund ihrer Größe und der erforderlichen Verabreichungsmenge von 4 bis 9 Kapseln pro Tag ungeeignet, was von Patienten wenig geschätzt wird. Zudem dürfen sie nicht über einen längeren Zeitraum unkontrolliert eingenommen werden. Die empfohlene Tagesmenge für dieses Produkt liegt im Bereich von 20-55 mEq/Tag. Darüber hinaus enthält die empfohlene Tagesmenge an Natriumbicarbo- nat bereits die Hälfte der von der WHO empfohlenen Menge an Natrium, so dass auch aus diesem Grund eine längere Verabreichung unvorteilhaft ist, da sich dies ne gativ auf den Blutdruck auswirkt.
Weiterhin sind Brausetabletten (Kalium-Effervetten) auf dem Markt erhältlich, welche ca. je zur Hälfte aus Kaliumhydrogencarbonat und Kaliumcitrat bestehen. Bei der Einnahme dieser Brausetabletten wird ein Anteil an Kaliumhydrogencarbonat durch die Magensäure neutralisiert, so dass ein großer Teil der Base verloren geht. Da rüber hinaus wird durch den schlechten Geschmack der Lösung die Compliance stark herabgesetzt. Auch sind Nebenwirkungen wie Übelkeit und Aufstoßen bekannt. Die Dosierungsangaben schwanken zwischen 1 -3 Effervetten/Tag (max. 5 Effervet- ten/Tag), welche über den Tag verteilt eingenommen werden müssen. Eine Ef- fervette ist in 100-200ml Wasser aufzulösen und langsam zu trinken. Die Therapie dauer liegt im Ermessen des Arztes. Für die zugelassenen Indikationen liegen die Dosierungen im Bereich von 40-100mEq Kalium/Tag.
Schließlich ist auch die Verabreichung von reinem Kaliumcitrat in Form von Urocit®, bekannt. Bei Urocit® ist das Kaliumcitrat in einer Waxmatrix verpackt, so dass es un gehindert den Magen passieren kann. Im Dünndarm wird das Kaliumcitrat langsam freigesetzt und fast vollständig resorbiert. In der Leber wird es dann zu 3 Molekülen Bicarbonat umgewandelt. In der Regel nehmen Patienten 3-6 solcher Kapseln, ver teilt auf 2-3 Dosen, pro Tag ein. Dies kann ebenfalls die Compliance beeinträchtigen. Die Einnahme muss mit reichlich Flüssigkeit erfolgen und solange fortgeführt wer den, bis der Urin pH-Wert über 6 liegt. Der Dosierungsbereich für die beanspruchten Indikationen liegt zwischen 30-60 mEq/Tag.
Da aus einem Molekül Citrat durch Oxidation drei Moleküle Bicarbonat entstehen, wäre eigentlich ein Produkt aus reinem Kaliumcitrat von Vorteil. Zudem wird Citrat als schwache Base im Magen nur marginal neutralisiert. Aber ein reines Kaliumcitrat Präparat kann in höheren Dosen zu einer Hyperkaliämie führen, was insbesondere bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen mit dem Risiko eines Herzstillstands einhergeht.
Das reine Kaliumcitrat weist zudem einen unangenehmen metallischen Geschmack auf, weshalb es wie oben beschrieben bevorzugt in Kapseln verabreicht werden sollte.
Zweck der vorliegenden Erfindung ist es daher ein Stoffgemisch bereitzustellen, wel ches die oben geschilderten Nachteile vermeidet und folglich zu einer guten Compli ance bei den Patienten führt.
Deshalb wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Stoffgemisch umfassend Kaliumcitrat und Magnesiumcitrat verwendet.
Dieses Stoffgemisch kann in Form eines Granulates in Sachets wasserdicht abge packt und vom Patienten dann in Wasser aufgelöst als perorale Lösung eingenom men werden. Ein Arzneimittel mit einem solchen Mischverhältnis ist bisher nicht be kannt.
Bei dem erfindungsgemäßen Stoffgemisch sind keine großen Kapseln erforderlich, sondern es wird als Pulver oder in granulierter Form mit einer Granulatgröße von kleiner als 0,8 mm aufgelöst in einer Flüssigkeit eingenommen. Die Granulatgröße bezieht sich auf eine mittlere Partikelgröße.
Hierdurch kann eine deutlich verbesserte Compliance erreicht werden. Außerdem führt die Mischung von zwei verschiedenen Citraten dazu, dass trotz hohem Gehalt an Citrat sowohl die Menge an Kalium als auch an Magnesium verringert werden kann, wodurch mögliche Nebenwirkungen minimiert werden können und dadurch die Verträglichkeit erheblich verbessert wird. Da das erfindungsgemäße Stoffgemisch bevorzugt zur Verwendung bei der Behand lung von Krankheitszuständen, die mit einer Störung der Wasserstoffionen-Aktivität im Blut Zusammenhängen, geeignet ist, kann dieses insbesondere zur Therapie der metabolischen Azidose (sowohl isoliert als auch im Rahmen einer Niereninsuffizi enz), der inkompletten distalen renal-tubulären Azidose, zur Alkalisierung des Harns und zur Rezidivprophylaxe von Nierensteinen, sowie zur Korrektur des Prädiabetes eingesetzt werden.
Des Weiteren sind einer solchen Behandlung folgende Indikationen zugänglich: The rapie der chronisch-metabolischen Azidose bei nierentransplantierten Patienten, Prä vention der Blasenkatheter-Verkrustung, Therapie der chronisch-metabolischen Azi dose bei renaler Osteodystrophie, Prophylaxe des Knochenverlustes bei älteren Pati enten mit latenter Azidose, Therapie mit Carboanhydrasehemmern (z.B. Topiramat) mit dem Risiko des Bikarbonatverlustes.
Aber auch die Behandlung der Obstipation und die Darmvorbereitung (Darmentlee rung) vor Operationen oder darmspezifischen Untersuchungen (Colonoskopie; radio logische Untersuchungen), sowie die Erhöhung des Urin-pH (Alkalisierung des Harns) sind möglich.
Um grosse Mengen an Protonen zu neutralisieren bzw. auszuscheiden, braucht der Körper mehr Bicarbonat, als er über die Nahrung aufnimmt. Der größte Speicher an Bicarbonat liegt in den Knochen. Durch den Entzug von Bicarbonat wird zugleich auch Calcium herausgelöst und so ein Knochenabbau mit späterer Osteoporose be günstigt. Hinzu kommt, dass sich die meisten Patienten durch den Verzehr von zu viel Eiweiß zu sauer ernähren, was das Säure-Basen-Puffer-System zusätzlich be lastet. Diagnostiziert wird eine metabolische Azidose durch die Messung des Serum- Bicarbonat-Spiegels. Liegt dieser Wert bei < 21 mmol/l, wird von einer metabolischen Azidose gesprochen. In der Literatur wurde gezeigt, dass eine Behandlung der meta bolischen Azidose in jedem Stadium das Fortschreiten einer chronischen Nieren schädigung (CKD) verzögern kann. Das erfindungsgemäße Stoffgemisch ist zur Be handlung der metabolischen Azidose besonders gut geeignet. Bei der inkompletten distalen renal-tubulären Azidose (i-dRTA) dagegen wird der Urin infolge einer Störung der Sekretion für H+-lonen im Bereich der distalen Tubuli nur unzureichend angesäuert (Urin-pH > 6), obwohl sich keine systemische Azidose einstellt. Es stehen nicht genügend H+-lonen für die Rückresorption von Bicarbonat bereit. Als Kompensation werden mit Kalium und Natrium Kationen ausgeschieden. Klinisch im Vordergrund stehen ein sekundärer Hyperaldosteronismus, eine Volu- mendepletion, eine Hypercalciurie und Hypokaliämie.
Studien haben gezeigt, dass ca. 20% aller Osteoporose/Osteopenie-Patienten von diesem Krankheitsbild betroffen sind. Zudem konnte nachgewiesen werden, dass eine Basistherapie mit Calcium, Vitamin D3 und Bisphosphonaten wahrscheinlich nur erfolgreich ist, wenn die Grunderkrankung, also hier die i-dRTA mitbehandelt wird. Durch diesen hohen Anteil an i-dRTA bei Patienten mit Osteoporose/Osteopenie ist auch klar, dass hier vor allem die Rheumatologen gefordert sind, denn diese sehen primär Patienten mit Knochendemineralisations-Störungen. Auch bei Nierenstein-Pa tienten wurde in verschiedenen Untersuchungen ein bis zu 15%iger Anteil an i-dRTA nachgewiesen. Deshalb steht auch hier die Behandlung der i-dRTA im Vordergrund. Da die i-dRTA eine chronische Erkrankung darstellt, ist eine lebenslange Therapie erforderlich. Hierfür ist die Erfindung aus Nutzen/Risiko Sicht also besonders gut ge eignet.
Ein weiteres besonders geeignetes Einsatzgebiet des erfindungsgemäßen Stoffgemi sches ist die Prophylaxe der rezidivierenden Nephrolithiasis.
Die Prävalenz von Nierensteinen ist zwischen den späten 1970er Jahren bis zu den 1990er Jahren von 4,9% auf 6,3% angestiegen, mit steigender Tendenz. Die Re zidivrate von über 50% während der ersten 10 Jahre ist sehr hoch, weshalb hier eine sogenannte Metaphylaxe von großer Bedeutung ist. Denn es gilt, dass jede Steinepi sode schädlich für die Nieren ist. Ein Hauptgrund der Steinbildung liegt in der fal schen Ernährung. Die wichtigsten Promoter hierzu sind, zu viel Oxalat (meist Eistee in größeren Mengen), zu viel Eiweiß und eine hohe Salzzufuhr. Durch eine erhöhte Menge an Flüssigkeit kann die Konzentration verringert werden, was einer Kristallisa tion entgegen wirkt. Durch eine erhöhte Basenaufnahme kann genügend Citrat in der Niere ausgeschieden werden, wodurch das ausgeschiedene Calcium an Citrat an stelle von Oxalat bindet und durch eine Verminderung der Salzzufuhr wird die Aus scheidung von Calcium proportional herabgesetzt. Letztendlich wird auch in diesem Fall das Säure-Basen-Puffer-System überbeansprucht, weshalb zu wenig Citrat über die Nieren ausgeschieden werden kann und so eine Steinbildung aus Calcium und Oxalat begünstigt wird.
Auch hier führt wie bei den beiden vorher genannten Indikationen die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Stoffgemisch zu einer Normalisierung des Bicarbonatspie- gels und verlangsamt somit einen Knochenabbau und ist daher besonders gut geeig net.
Schließlich kann das erfindungsgemäße Stoffgemisch auch besonders bevorzugt zur Korrektur des Prädiabetes (Gestörte Glucose-Intoleranz) verwendet werden.
Der prädiabetische Zustand ist in der Bevölkerung weit verbreitet und tritt vor allem bei Patienten mit metabolischem Syndrom auf. Eine Calcium-Depletion verursacht eine reversible Insulin-Freisetzung, während eine metabolische Azidose die Insulin- Sensitivität erniedrigt. Dieses Krankheitsbild ist bezüglich der negativen Auswirkun gen sehr komplex, hat aber auch mit einem gestörten Säure-Basen-Puffer-Flaushalt zu tun. Deshalb kann auch hier das erfindungsgemäße Stoffgemisch vorteilhaft ein gesetzt werden. Durch dessen Einsatz können der Diabetes mellitus (insulinbehan delt), eine möglicherweise folgende Dialyse und letztendlich eine Nierentransplanta tion erfolgreich hinausgezögert werden.
Es wurde weiterhin gefunden, dass das erfindungsgemäße Stoffgemisch ebenfalls für Patienten mit Blasen-Kathetern besonders geeignet ist. So wurde überraschend festgestellt, dass bei Verabreichung des erfindungsgemäßen Stoffgemisches eine Kalkablagerung oder -Verkrustung in/an Kathetern, insbesondere bei Blasenkathe tern, deutlich verringert werden konnte, so dass die Verweildauer eines Blasenkathe ters verlängert werden konnte. Auch einer allfälligen Infektion und/oder Steinbildung kann damit vorgebeugt werden. In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann, insbesondere die tägliche Menge, bevorzugt im Bereich von 10 bis 70 mEq Kalium und 6 bis 35 mEq Magne sium liegen, insbesondere sollte sie im Bereich von 20 bis 50 mEq Kalium und 10 bis 25 mEq Magnesium, respektive besonders bevorzugt im Bereich von 30 bis 40 mEq Kalium und 15 bis 20 mEq Magnesium liegen. Das gewählte Herstellungsverfahren und die Mischverhältnisse stellen die Voraussetzungen dar, dass einerseits eine gute Löslichkeit des Granulats gewährleistet und andererseits der bittere Geschmack des Kalium-Anteils vermieden werden kann. Zudem wird so auch der individuellen Pati entenbehandlung Rechnung getragen.
Die Einheit mEq ist eine Masseinheit für eine Konzentration und zwar der Äquivalent konzentration (auch Normalität). Währendem die Molarität einer Substanz (Stoffmen genkonzentration in mmol/l) der Anzahl der Mole dieser Substanz pro Liter Lösung entspricht, bezieht sich die Äquivalentkonzentration auf Äquivalente, die von der je weils zu betrachtenden chemischen Reaktion abhängen. Beide Grössen sind mitei nander verknüpft. (Beim Kalium ist 1 mmol/l = 1 mEq/l)
Im erfindungsgemäßen Stoffgemisch ist Kalium vorzugsweise in der Form von Trika- liumcitrat monohydrat und Magnesium vorzugsweise in der Form von Trimagnesi- umcitrat anhydrat enthalten. Dadurch lassen sich mehr Citrat-Moleküle in das Stoff gemisch einbringen, da 2 Citrat Moleküle an Magnesium gebunden werden können.
Die Kaliummenge sollte vorzugsweise 70 mEq nicht überschreiten, da eine höhere Menge zu Herzrhythmusstörungen und Hyperkaliämie führen kann.
Weiterhin sollte die Magnesiummenge vorzugsweise nicht über 35 mEq liegen, da eine höhere Menge zu Nebenwirkungen wie Durchfall führen kann.
Die Untergrenzen von 10 mEq Kalium respektive 6 mEq Magnesium sollten vorzugs weise nicht unterschritten werden, da sonst eine Stabilisierung des Säure-Basen- Puffer-Systems schwer erreicht werden kann.
Der Erfinder hat gefunden, dass eine Zusammensetzung mit 45 mEq Kalium und 15 mEq Magnesium respektive mit 40 mEq Kalium und 20 mEq Magnesium besonders geeignet erscheint, weil damit eine optimale Wirkung auf das Säure-Basen-Puffer- System des Blutes bei guter Verträglichkeit über einen sehr langen Zeitraum hinweg erzielt werden kann. Eine Tagesdosis von 5.8 g des Stoffgemisches kann in 300 ml Flüssigkeit aufgelöst werden. Da die Tagesdosis vorzugsweise auf mehrere Einnah men aufgeteilt wird, reduziert sich dementsprechend jeweils die Menge der Flüssig keit.
Dabei hat sich weiterhin herausgestellt, dass es besonders bevorzugt ist, wenn das mEq-Verhältnis von Kalium zu Magnesium 2,5:1 bis 1 ,5:1 , vorzugsweise 2:1 beträgt. Dies entspricht einer täglichen Kalium Menge von 0,03 bis 0,05 Mol, vorzugsweise 0.04 Mol und 0,008 bis 0,012 Mol, vorzugsweise 0.01 Mol Magnesium. Die Akzept anzuntersuchung (Sensorik Panel) attestierte diesem Mischverhältnis den besten Geschmack und auch die systemische Verträglichkeit gab zu keiner Beanstandung Anlass. Bei höherem Kalium Anteil wird die Lösung als bitter empfunden und auch die Löslichkeit des Salzes ist bei diesem Mischverhältnis am besten.
Weiterhin bevorzugt ist, dass das Stoffgemisch als ein Pulver oder Granulat, insbe sondere als Granulat, vorliegt.
Anders als große Kapseln oder Tabletten weist ein Pulver und insbesondere ein gut lösliches Granulat (Applikation als wässrige Lösung, perorale galenische Form) den Vorteil auf, dass es bei den Patienten zu einer besseren Compliance führt und auch über einen sehr langen Zeitraum angewendet werden kann. Durch die Kombination von Kaliumcitrat mit Magnesiumcitrat wird auch der Geschmack vorteilhaft beein flusst (Reduktion des bitteren Kaliumanteils), wodurch ebenfalls wieder die Compli ance verbessert wird.
Ein Pulver oder Granulat des erfindungsgemäßen Stoffgemisches muss wegen der Empfindlichkeit gegenüber Wasser vorzugsweise in einer wasserdichten festen Ver packung (Sachets) portioniert werden.
Bei dem bevorzugten Granulat des erfindungsgemäßen Stoffgemisches beträgt die Korngröße <0.8 mm, da daraus eine optimale Mischbarkeit erreicht werden kann. Es wurde festgestellt dass bei kleineren Korngrößen eine teilweise Entmischung stattfin det und somit eine schlechtere Anfangsdurchmischung bei der Zubereitung vorliegt.
Beim Trikaliumcitrat Monohydrat (kristallin) wird eine Siebung verwendet und beim Trimagnesiumcitrat Anhydrat (Pulver bzw. Granulat) kommt die Laserbeugung zur Messung der Partikelgrößen zur Anwendung. Bei Trimagnesiumcitrat Anhydrat ist die Partikelgrößenverteilung nicht spezifiziert und somit nicht freigaberelevant
Das bevorzugte Granulat kann nach einem dem Stand von Wissenschaft und Tech- nik entsprechenden Granulationsverfahren, insbesondere einem API-Verfahren, d.h. einem Verfahren, das für aktive pharmazeutische Wirkstoffe zugelassen ist, herge stellt werden.
Die Zusammensetzung der Erfindung kann neben Kaliumcitrat und Magnesiumcitrat weitere Zusatzstoffe/Hilfsstoffe wie Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Granulierhilfsmit tel, Antioxidantien, Farbstoffe und andere übliche Zusatzstoffe für pharmazeutische Formulierungen enthalten. Diese weiteren Zusatzstoffe betragen vorzugsweise weni ger als 40 Gew.% des Gesamtgewichts des erfindungsgemäßen Stoffgemisches be tragen
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand eines konkreten Beispiels weiter veran schaulicht, welches die Erfindung aber nicht beschränken soll.
Beispiel
Das Granulat wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
In der obigen Formulierung wurden ERYLITE® Stevia 400 als Süßstoff und Patent blau V als Lebensmittelfarbstoff verwendet. Die Menge der Zusatzstoffe beträgt < 40 Gew.%.
Die Anteile der o.g. Bestandteile beziehen sich auf die Zusammensetzung zum Zeit punkt April 2018.
Zitronenminze oder Zitronensäure werden dabei als Geschmacksmittel eingesetzt.
Riboflavin kann als Farbstoff genutzt werden.
Natriumbicarbonat trägt durch einen Brauseeffekt für eine bessere Durchmischung bei der Zubereitung der löslichen Darreichungsform bei.
Silicondioxid dient als Fließhilfsmittel.
Weiterhin erfindungsgemäß ist ein Verfahren zur Dosierung des Stoffgemisches bei der Einnahme durch den Patienten umfassend die folgenden Schritte: a. Bereitstellen des Stoffgemisches in Sachets.
b. Herstellen der flüssigen Darreichungsform enthaltend 0.03 bis 0.05 Mol Ka lium und. zumindest 0.008 bis 0.012 Mol Magnesium;
c. Applikation der Lösung als perorale Anwendung
Die Applikation in Schritt c. kann beispielsweise durch die Einnahme über eine Trink flasche über den Tag hindurch erfolgen. Das Stoffgemisch kann in Abhängigkeit der einzelnen Indikationen sowohl über ei nige Tage, über mehrere Wochen bis hin zur Dauermedikation, z.B. chronische Er krankungen angewendet werden.
Mit der Erfindung (reines Stoffgemisch mit Kaliumcitrat und Magnesiumcitrat) wurde eine physiologische Untersuchung durchgeführt.
Drei erwachsene, gesunde Personen (weiblich, 58 j.; männlich, 65 j.; männlich, 48j.) haben sich nach einer Phase mit normaler Ernährung ohne diätetische Vorgaben o- der Restriktionen einer Blutuntersuchung unterzogen, sowie eine 24-Stunden-Urin- sammlung vorgenommen. Die entsprechenden Blut- und Urinparameter galten als Basisausgangswerte. Danach haben die Probanden 6 Tage lang das erfindungsge- mässe Stoffgemisch eingenommen.
Die Tagesdosis betrug 60 mEq respektive 5,8 g, des Granulats. Diese Tagesdosis wurde in 300 ml Wasser aufgelöst, so dass sich eine klare wässrige Lösung ergab. Diese Lösung wurde über den Tag verteilt eingenommen. Bei der Ernährung gab es keine Vorgaben. Nach dieser Behandlungsphase wurden wieder die Blutwerte be stimmt und eine zweite Urinsammlung (24 Std.-Urin) durchgeführt. Ebenso wurde nach der Befindlichkeit in der abgelaufenen Woche gefragt.
Die 3 Probanden haben dem Stoffgemisch eine gute Verträglichkeit attestiert. Es wurden während der Einnahme keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Die Einnahme erfolgte problemlos und die Akzeptanz war einwandfrei.
Bei den Blut-Parametern (gemessen wurden Natrium, Kalium, Calcium, Chlorid, Magnesium, Anorg. Phosphat, Harnstoff, Kreatinin und eGFR [estimated glomeruläre Filtrationsrate]) haben sich zwischen den Basiswerten und den Nachbehandlungs werten keine Unterschiede gezeigt. Alle Parameter - auch das Kalium und das Mag nesium - blieben praktisch unverändert. Bei den Urin-Parametern (bestimmt wurden das 24 Std. -Urinvolumen, die Konzentra tionen von Zitrat und Kreatinin, der Quotient Zitrat/Kreatinin, sowie die 24 Std.-Aus- scheidungsmen-gen an Zitrat und Kreatinin) zeigten sich folgende durchschnittliche Änderungen.
Figure imgf000014_0001
Das Urinvolumen vergrösserte sich leichtgradig, die Zitratkonzentration im Harn stieg etwas an und vor allem die 24 Std.- Zitratausscheidung nahm um über 10% zu. Die Konzentration des Kreatinins sank um 24% und ebenso fiel die 24 Std.- Kreatininaus- Scheidung um 17%. Demzufolge zeigte auch der Quotient Zitrat/Kreatinin einen deut lichen Anstieg von 32%.
Obwohl bei dieser Untersuchung nur eine 6-tägige Einnahme des Stoffgemisches er folgte, konnten somit deutliche Veränderungen im Urin bei diversen Parametern beo- bachtet wer-den, was als klarer Beweis der guten Bioverfügbarkeit der Inhaltsstoffe angesehen wird.
Im Weiteren stehen die gefundenen Resultate in gutem Einklang mit Daten aus der Literatur. In einer neueren Untersuchung [Mohebbi N. Einfluss von Citratsupplemen- tation auf 24h-Urin-Parameter und den Glukose- und Lipidstoffwechsel. Leading O- pinions 2018; Urologie (2): 11-13\ wurde u.a. der Einfluss einer Zitratsupplementation auf 24 Std. -Urinparameter untersucht. Es handelte sich dabei um Metaphylaxe-Mas- snahmen (wie z.B. die Gabe von Zitrat) in der Rezidivprophylaxe bei Patienten mit Nierensteinleiden. Durch die Zitratgabe kam es zu einer Abnahme der 24 Std.-Kal- zium- und Phosphatausscheidung im Urin, weil die Alkalisierung (sowohl systemisch als auch im Urin) die Kalziumrückresorption im distalen Tubulus vermehrt. Bei einer Prävalenz des Nierensteinleidens von ca. 10% in Europa (Ten-denz über die letzten 20 Jahre steigend) sollten je nach Ätiologie der Steinbildung spezifische Therapieop tionen wie eine Zitratsubstitution ins Auge gefasst werden (dies natürlich assoziiert mit einer Optimierung der Ernährungsgewohnheiten und der Therapie allfälliger Er krankungen).
In der zitierten Studie führte die regelmässige Gabe von Kaliumcitrat (mittlere Dosis von 2523 mg pro Tag, entsprechend ca. 23,4 mEq) - dies über 3 Monate hinweg - zu signifikanten Änderungen von Urin-Parametern. Das 24 Std. -Urinvolumen stieg an, ebenfalls der Urin-pH (von 5,9 auf 6,1 ). Die Ausscheidungen von Kalium, Magne sium und Zitrat nahmen alle in signifikantem Ausmass zu.
Der Nutzen des beanspruchten Stoffgemisches in den beanspruchten Indikationen ist somit evident.

Claims

Ansprüche
1. Stoffgemisch umfassend Kaliumcitrat und Magnesiumcitrat, zur Verwendung als Arzneimittel.
2. Stoffgemisch nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass dessen Ver wendung als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheitszuständen dient, die mit ei ner stoffwechselbedingten Übersäuerung des Blutes Zusammenhängen.
3. Stoffgemisch nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass dessen Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung der metabolischen Azidose, der inkompletten distalen renal-tubulären Azidose und damit der Knochendemineralisa- tion, und/oder der Azidose bei Nierenfunktionsstörungen dient.
4. Stoffgemisch nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass dessen Verwendung als Arzneimittel zur Korrektur des Prädiabetes dient.
5. Stoffgemisch nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass dessen Verwendung als Arzneimittel zur Prophylaxe bei rezidivierenden Nierenstein leiden dient.
6. Stoffgemisch nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass dessen Verwendung als Arzneimittel bei der Prävention von Ablagerungen in/an Ka thetern, insbesondere bei Blasenkathetern dient.
7. Stoffgemisch nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass dessen Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung der Obstipation und für die Darmvorbereitung, insbesondere der Darmentleerung, vor Operationen oder darm spezifischen Untersuchungen, insbesondere der Colonoskopie oder radiologischen Untersuchungen, sowie zur Erhöhung des Urin pH Wertes (Alkalisierung des Harns), dient.
8. Stoffgemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es im Bereich von 10 bis 70 mEq Kalium und 6 bis 35 mEq Magne sium, insbesondere 20 bis 50 mEq Kalium und 10 bis 25 mEq Magnesium, respek tive besonders bevorzugt 30 bis 40 mEq Kalium und 15 bis 20 mEq Magnesium ent hält.
9. Stoffgemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass das mEq-Verhältnis von Kalium zu Magnesium 2,5:1 bis 1 ,5:1 , vor zugsweise 2:1 beträgt.
10. Stoffgemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung als ein Pulver oder Granulat, insbesondere als ein Granulat vorliegt.
1 1. Stoffgemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Partikelgrösse der Bestandteile von Kaliumcitrat und Magnesiumcitrat kleiner ist als 0.8 mm.
12. Stoffgemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Stoffgemisch weitere Komponenten aufweist, die ausgesucht sind aus den folgenden Stoffgruppen: Süßstoffe, Geschmacksstoffe, vorzugsweise Zitronensäure und/oder Zitronenminze, Granulierhilfsmittel, Brausekomponenten zur Unterstützung des Mischungsverhaltens, Fliesshilfsmittel, vorzugsweise Siliziumdi oxid, Antioxidantien, Farbstoffe, vorzugsweise Riboflavin,
wobei der Anteil der weiteren Komponenten vorzugsweise weniger als 40% des Ge samtgewichts des Stoffgemischs beträgt.
13. Verfahren zur Dosierung des Stoffgemisches nach einem der vorhergehenden Ansprüche bei der Einnahme durch den Patienten umfassend die folgenden Schritte: a. Bereitstellen des Stoffgemisches nach Anspruch 1
b. Herstellen einer flüssigen Darreichungsform als Lösung enthaltend 0.03 bis 0.05 Mol Kalium und. zumindest 0.008 bis 0.012 Mol Magnesium;
c. Applikation der Lösung als perorale Anwendung
14. Verfahren zur Dosierung des Stoffgemisches nach Anspruch 13 mit Wiederho lung der Schritte a bis c, vorzugsweise 1 mal/Tag, wobei die Tagesdosis vorzugs weise auf mehrere Einnahmen pro Tag verteilt wird.
15. Verfahren zur Dosierung des Stoffgemisches nach den Ansprüchen 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass es als Dauerapplikation in Abhängigkeit der ein zelnen Indikation, insbesondere bei einer chronischen Erkrankung, verwendet wird.
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