DE69313158T2

DE69313158T2 - Kontrastzusammensetzung für M.R.I. des Gastrointestinaltraktes

Info

Publication number: DE69313158T2
Application number: DE69313158T
Authority: DE
Inventors: Osamu Fujita; Hideo Hasegawa; Kumiko Hiraishi; Tamotsu Kuwata; Isamu Narabayashi; Kikuhei Tateno; Yoshiro Yamamoto
Original assignee: Meiji Milk Products Co Ltd
Current assignee: Meiji Dairies Corp
Priority date: 1992-02-20
Filing date: 1993-02-19
Publication date: 1998-01-15
Anticipated expiration: 2013-02-20
Also published as: EP0556842A2; DE69313158D1; JPH05246896A; EP0556842B1; US5534240A; JP2911674B2; EP0556842A3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG:

Diese Erfindung betrifft eine Kontrastmedien und Trinkflüssigkeit einschliessende Kontrastzusammensetzung, die eine hervorragende Kontrastwirkung in der Magnetresonanzdarstellung (MRI) des Magen-Darm-Trakts besitzt.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG:

Kontrastmedien für den Magen-Darm-Trakt in der röntgenologischen Untersuchung schliessen Bariumsulfat ein. Insbesondere wird Bariumsulfat in der Untersuchung des Magen-Darm-Trakts verwendet, weil es kaum Röntgenstrahlen hindurchlässt, so dass es ein weisses Abbild im Röntgenbild liefert, und weil es, da es nicht im lebenden Körper absorbiert wird, eine sehr geringe Toxizität besitzt (Encyclopedia Chimica, Bd. 9, veröffentlicht von Kyoritsu Shuppan, 20. Januar 1968, Seiten 727 bis 728). Dieses Verfahren ist jedoch darin nachteilig, dass ein lebender Körper schädlichen Röntgenstrahlen ausgesetzt wird und dass Bariumsulfat Nebenwirkungen, wie Coprostase, bewirkt, da es nicht vom lebenden Körper absorbiert wird.
D.A. Cory et al (Magnetic Resonance Imaging, 5 (1), 1987, 65-70) lehrt eine Magnesiumchloridlösung als ein Kontrastmittel zur Darstellung des Magen-Darm-Trakts durch MRI, aber lehrt, dass die Konzentrationen der Magnesiumchloridlösung der Erfindung nicht geeignet sind, um ein Bild in vivo zu liefern.
JP-A-3 188 027 offenbart ein Kontrastmittel, umfassend grünen Tee und Natriumalginat.
D.L. Rubin et al (Magnetic Resonance Imaging, 9 (3), 1991, 285-293) offenbart die Verwendung von Mn-DPDP, einem Mn- Chelat, in einem Magen-Darm-Kontrastmittel.
EP-A-0 424 311 offenbart eine paramagnetische Ölemulsion für MRI.
WO-A-90/03975 lehrt ein Kontrastmittel, umfassend ein Mn(II) -Chelat ähnlich dem in D.L. Rubin et al (oben).
MRI ist ein Diagnoseverfahren, das die Messung des Zustands von im lebenden Körper vorhandenem Wasser durch Verwendung der Kernspinresonanz (NNR) von Protonen und Darstellung der Wasserverteilung als einen Kontrast umfasst.
Das Prinzip der Informationsdarstellung besteht im Ausdrücken der Relaxationszeit T&sub1; des NMR-Phänomens als Differenz in der Bilddichte. Je kürzer T&sub1;, desto weisser das Bild; und je länger T&sub1; desto schwärzer das Bild. Mit dem Anstieg des Hemmgrads der Wasserbewegung in einem lebenden Körper wird T&sub1; kürzer, so dass im Vergleich zu freiem Wasser ein weisseres MRI-Bild geliefert wird.
Weiterhin neigt T&sub1; in Gegenwart von Eisen dazu, kürzer zu werden. Im allgemeinen wird deshalb eine Eisenverbindung als Kontrastedium zur oralen Einnahme für MRI des Magen- Darm-Trakts verwendet, wobei ebenfalls die Sicherheit des menschlichen Körpers berücksichtigt wird. Für MRI von Blutgefässen werden Gadoliniumverbindungen als Kontrastmedium eingesetzt.
Wo eine Eisenverbindung, z.B. Ammoniumeisencitrat, als Kontrastmedium für Magen-Darm-Trakt-MRI verwendet wird, muss sie in einer hohen Dosis in einer Menge von mehreren 100 mg eingenommen werden. Solch grosse Mengen einer Eisenverbindung schmecken nach Eisen und werden eine seelische Belastung im lebenden Körper verursachen und sind deshalb ungeeignet für die Untersuchung des Magen- Darm-Trakts, wie z.B. des Magens. Falls überhaupt versucht, wird von anderen Substanzen befürchtet, dass sie toxisch sind, und daneben können sie nicht bei der Herstellung von Nahrungsmitteln und Trinkflüssigkeiten zur Untersuchung insbesondere des Magen-Darm-Trakts verwendet werden, weil andere Substanzen als Eisenverbindungen nicht als Nahrungsmittelzusatz zugelassen sind.
Kontrastmedien für die Untersuchung des Magen-Darm-Trakts müssen deutlich unterscheidbar von Geweben des lebenden Körpers im MRI-Bild sein. Diejenigen für die Untersuchung des Magen-Darm-Trakts müssen insbesondere eine deutliche Grenze zur Wand des Magen-Darm-Trakts bilden. Weil das Kontrastmedium für die Untersuchung des Magen-Darm-Trakts oral eingenommen wird, ist zusätzlich die Toxizität seiner Komponenten von äusserster Wichtigkeit. Die Komponenten setzen sich bevorzugt aus Nährstoffen zusammen.
Wasser in normalen Geweben entspricht im allgemeinen freiem Wasser und wird als schwarzes MRI-Bild beobachtet. Entsprechend sollte ein Kontrastmedium für MRI eine Substanz sein, die ein weisseres MRI-Bild als das MRI-Bild von freiem Wasser liefert. In diesem Sinne sollte ein Kontrastmedium Komponenten umfassen, die T&sub1; kürzer machen.
Die Erfinder haben die Tatsache gefunden, dass T&sub1; im allgemeinen dazu neigt, in Gegenwart einer paramagnetischen Substanz kürzer zu werden. Während eine grosse Anzahl von paramagnetischen Substanzen bekannt ist, einschliesslich Übergangsmetallen, wie Kupfer, Mangan, Kobalt und Chrom, verschiedenen organischen freien Radikalen, Sauerstoff, Stickstoffdioxid, usw., beinhaltet jedoch jede davon das Toxizitätsproblem und ist nicht als Nahrungsmittelzusatz zugelassen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG:

Im Licht der oben beschriebenen Umstände wagten die Erfinder unter Änderung der Denkweise eine sehr grosse Anzahl von paramagnetischen Substanzen zu untersuchen, wobei ihnen bewusst war, dass diese Substanzen, obwohl toxisch, den menschlichen Körper nicht schädigen werden, wenn sie in einer vernachlässigbaren Menge eingenommen werden. Als ein Ergebnis wurde die Aufmerksamkeit der Erfinder auf Kupfer und Mangan aus den Gründen eingeschränkt, dass diese Substanzen, obwohl sie, in grossen Mengen eingenommen, toxisch sind, für den lebenden Körper als Mineralien eher notwendig sind, wenn sie in Spuren anwesend sind, und sie tatsächlich in verschiedenen Nahrungsmitteln enthalten sind.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Kontrastzusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die eine hervorragende Kontrastwirkung im MRI besitzt und keine Toxizität besitzt und als Kontrastmedium für die MRI- Untersuchung des Magen-Darm-Trakts nützlich ist.
Es wurde nun gefunden, dass das obige Ziel der vorliegenden Erfindung durch Verwendung einer Spur Mangan erreicht wird.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Kontrastzusammensetzung für Magen-Darm-Trakt-MRI zur Verfügung, die eine Spur Mangan enthält.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN:

Fig. 1 ist eine Auftragung der Relaxationszeit (T&sub1;) gegen die Kupferkonzentration;
Fig. 2 ist eine Auftragung von T&sub1; gegen die Mangankonzentration;
Fig. 3 ist eine Auftragung von T&sub1; gegen die Kupferkonzentration in der in Tabelle 1 gezeigten Probe 1;
Fig. 4 ist eine Auftragung von T&sub1; gegen die Mangankonzentration in der in Tabelle 1 gezeigten Probe 1;
Fig. 5 ist eine Auftragung von T&sub1; gegen die Kupfer- und Mangankonzentrationen in der in Tabelle 1 gezeigten Probe 1;
Fig. 6 ist ein MRI-Tomogram eines Körpers, der die in Tabelle 1 gezeigte Probe 1 eingenommen hat;
Fig. 7 ist ein MRI-Tomogram eines Körpers, der die in Tabelle 1 gezeigte und mit Mangan angereicherte Probe 1 eingenommen hat;
Fig. 8 ist ein MRI-Tomogram eines Körpers, der die in Tabelle 1 gezeigte Probe 2 eingenommen hat;
Fig. 9 ist ein MRI-Tomogram eines Körpers, der die mit Mangan angereicherte Probe 2 eingenommen hat;
Fig. 10 ist ein MRI-Tomogram eines Körpers, der eine in Beispiel 4 hergestellten Kontrasttrinkflüssigkeit eingenommen hat.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG:

Um die Kontrastwirkung von Kupfer und Mangan im MRI zu untersuchen, wurden Proben durch Hinzufügen einer wassrigen Kupfersulfatlösung oder einer wässrigen Manganchloridlösung zu destilliertem Wasser hergestellt, und die Relaxationszeit T&sub1; wurde mit einem Festfettgehaltanalysator (Modell PRAXIS SFC-900) bestimmt, das zur Messung des Verhältnisses von festem Fett zu flüssigem Fett in Fetten und Ölen, bezogen auf die Relaxationszeit einer organischen Substanz, verwendet wird. Die Ergebnisse der Messungen sind in relativer Weise in den Fig. 1 und 2 gezeigt, wobei T&sub1; einer Probe mit einer Mangankonzentration von 20 µg/ml, die das kürzeste T&sub1; zeigte, als Standardindex (100) genommen wurde. Im einzelnen wird der Relativwert der Relaxationszeit durch die folgende Gleichung berechnet.
Relativwert von T&sub1; = T&sub1; einer MnCl&sub2;-Lösung mit einer Mn-Konzentration von 20 µg/ml /- T&sub1; der Probenlösung x 100
Der Relativwert der Relaxationszeit steigt proportional zur MRI-Bildhelligkeit an.
Die Fig. 1 und 2 zeigen, dass T&sub1; dazu neigt, mit der Kupfer- oder Manganmenge innerhalb eines Bereichs niedriger Konzentration abzunehmen, aber nach Erreichen des Maximums mit Anstieg der hinzugefügten Menge umgekehrt zunimmt mit der Konzentration.
Weiterhin wurden die wässrige Kupfersulfatlösung oder die wässrige Manganchloridlösung zur Kontrollprobe 1 mit der unten in Tabelle 1 gezeigten Zusammensetzung und nicht angereichert mit Kupfer oder Mangan hinzugefügt, und die so erhaltene Kupfer- oder Mangan-angereicherte Probe wurde in ähnliche Weise der T&sub1;-Messung unterzogen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Fig. 3, 4 und 5 gezeigt. TABELLE 1
Weil die Wirkung der T&sub1;-Reduzierung durch Kupferzugabe klein ist, wie aus den experimentellen Ergebnissen ersichtlich ist, und auch weil eine Kupferverbindung in Mengen genommen ein Gift ist, stellte sich heraus, dass ein eine Kupferverbindung umfassendes orales Kontrastmedium in der Untersuchung des Magen-Darm-Trakts ungeeignet ist. Es wurde gefunden, dass im Gegenteil Mangan eine T&sub1;-Reduzierungswirkung bei einer äusserst niedrigen Dosis besitzt, und dass die Wirkung umgekehrt ist, falls es in grossen Mengen zugegeben wird. Mit dem Wissen, dass Mangan bei einer solch niedrigen Dosis ein essentieller Nährstoff ist und von keinem pathologischen Fall aufgrund der Einnahme einer Übermenge an Mangan berichtet wurde, scheint die Toxizität von Mangan auf einem äusserst niedrigen Niveau zu sein, und es kann deshalb als Kontrastmedium für die Untersuchung des Magen- Darm-Trakts eingesetzt werden. Aufgrund der oben erwähnten experimentellen Ergebnisse und der im folgenden beschriebenen Testergebnisse wurde ebenfalls bewiesen, dass die Kontrastzusammensetzung zur Magen-Darm-Trakt-MRI geeigneterweise eine Mangankonzentration von 0,5 bis 80 µg/ml besitzt, bevorzugt von 0,8 bis 50 µg/ml und besonders bevorzugt von 15 bis 30 µg/ml.
Die Kontrastzusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird einem Patienten oral auf nüchternen Magen in einer Dosis von 2 bis 10 ml/kg Körpergewicht vor dem MRI verabreicht.
Die erfindungsgemässe Kontrastzusammensetzung kann hergestellt werden durch Formulierung einer Manganverbindung und/oder einer manganhaltigen Substanz zu Zubereitungen vom Kontrastmedium-Typ oder Zubereitungen vom Trinkflüssigkeit-Typ in einer gewöhnlichen Weise.
Die Zubereitung vom Kontrastmedium-Typ kann hergestellt werden durch Auflösen einer Manganverbindung und/oder einer manganhaltigen Substanz in Wasser und Hinzufügen eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes, wie Süssstoffen (z.B. Zucker etc.), Aromastoffen, Farbstoffen und dergleichen, so dass sie ein Patient leicht trinken kann. Die Zubereitung vom Trinkflüssigkeit-Typ kann hergestellt werden durch Verdünnen von manganhaltigen Nahrungsmitteln oder Trinkflüssigkeiten mit Wasser oder deren Konzentrieren auf eine vorher festgelegte Mangankonzentration und Hinzufügen von Nahrungsmittelzusätzen, wie Süssstoffen, Aromastoffen, Farbstoffen und dergleichen.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendbare Manganverbindung schliesst in breiter Weise organische oder anorganische Manganverbindungen, wie Manganchlorid, Mangansulfat, Manganacetat, Mangannitrat und Mangancarbonat ein. Was besonderer Erwähnung bedarf, ist, dass die gewünschte Wirkung mit einer vernachlässigbaren Menge Mangan erreicht werden kann, so dass eine manganhaltige Substanz ohne irgendeine Einschränkung eingesetzt werden kann. Alle Arten manganhaltiger Substanzen, ob natürlich oder künstlich, können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, soweit eine vorgeschriebene Menge Mangan darin vorliegt. Deshalb können manganhaltige Nahrungsmittel, insbesondere Manganangereicherte Nahrungsmittel, als solche als Manganquelle verwendet werden, was bedeutet, dass das Sicherheitsproblem vollständig ausgeschlossen ist. Unter diesem Gesichtspunkt ist die vorliegende Erfindung tatsächlich epochemachend. Erhältliche manganhaltige Nahrungsmittel schliessen ein Teesorten, wie gepulverten grünen Tee und schwarzen Tee, Bohnen, wie Sojabohnen, und Früchte, wie Blaubeeren. Jede Art von Nahrungsmitteln, die reich an Mangan ist, was bedeutet, dass der Mangangehalt nicht weniger als etwa 50 µg/g beträgt, kann in angemessener Weise verwendet werden. Die manganhaltigen Nahrungsmittel können mit Wasser extrahiert werden, und die resultierenden Extrakte werden als Kontrasttrinkflüssigkeit so wie sie sind verwendet oder mit Wasser verdünnt, um eine angemessene Mangankonzentration zu ergeben. Beispielsweise können Blaubeersaft mit einer Mangankonzentration von etwa 40 µg/ml und grüner Tee mit einer Mangankonzentration von 30 µg/ml weiter mit Wasser verdünnt werden. Das manganhaltige Nahrungsmittel oder die Trinkflüssigkeit sind nicht nur in der Herstellung von Zusammensetzungen vom Trinkflüssigkeit-Typ wirkungsvoll, sondern ebenfalls bei Zusammensetzungen vom Kontrastmedium-Typ.
Im Fall des Kontrastmediums können andere Manganverbindungen, wie Manganchlorid, ausser den Nahrungsmittelzusätzen verwendet werden, aber im Fall von Trinkflüssigkeiten zur Untersuchung ist der Zusatz einer Manganverbindung nicht erlaubt. Da jedoch nun eine Spur Mangan als wirkungsvoll nachgewiesen wurde, ist es offensichtlich, dass eine Trinkflüssigkeit zur Untersuchung durch Hinzufügen eines manganreichen Nahrungsmittels, wie gepulvertem grünen Tee, hergestellt werden kann.
MRI des Magen-Darm-Trakts unter Verwendung der erfindungsgemässen Kontrastzusammensetzung kann wie in der herkömmlichen Weise unter Verwendung von Bariumsulfat ausgeführt werden. Beispielsweise werden einem Patienten auf nüchternen Magen etwa 400 ml der Kontrastzusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit einer Mangankonzentration von 2 bis 30 µg/ml verabreicht, und er wird unter Verwendung eines MRI-Geräts untersucht. Die morphologische Begutachtung des Magen-Darm-Trakts und die Diagnose von Schädigungen werden vom erhaltenen MRI- Bild gemacht. Das unter Verwendung der Kontrastzusammensetzung der vorliegenden Erfindung erhaltene Bild liefert eine deutliche Begrenzung des Magen-Darm-Trakts. Weiterhin ist der Magen-Darm-Trakt auf dem Bild deutlich unterscheidbar im Kontrast von den anderen Geweben oder Organen.
Mangan innerhalb einer angegebenen Spurmenge verkürzt deutlich T&sub1; des Wassers seiner wässrigen Lösung im Vergleich mit freiem Wasser in einem lebenden Körper und liefert als Ergebnis ein weisses MRI-Bild in hervorgehobenen Kontrast zu dem von freiem Wasser.
Die vorliegende Erfindung wird nun ausführlicher mit Verweis auf Beispiele erläutert.

BEISPIEL 1

In Anlehnung an eine berechnete Tomografie des Rumpfes wurde ein Polyethylenbehälter (Durchmesser 6 cm; Höhe 9 cm) mit etwa 200 ml einer zubereiteten Probe (eine Probentrinkflüssigkeit oder ein Kontrastmedium) gefüllt, wurde mit einem Band an seiner Seite fixiert, und ein T&sub1;- verstärktes Bild wurde aufgenommen (Spin-Echo-Methode; Repetitionszeit TR = 500 msek.; Echozeit TE = 20 msek.) mittels eines MRI-Geräts ("SIGNA", hergestellt von General Electric Co.; Leistung: 1,5 T). Die Helligkeit jedes erhaltenen MRI-Bildes ist nachstehend in Tabelle 2 gezeigt, wobei sie relativ zu der eines MRI-Bildes einer wässrigen Standard-Kupfersulfatlösung als 100 ausgedrückt wird. TABELLE 2
*: der Probentrinkflüssigkeit wurde hergestellt durch Auflösen von gepulvertem grünen Tee mit einem Mangangehalt von 1,40 mg/g in Wasser, um eine Mangankonzentration von 1 mg/ml zu ergeben, und Mischen der Lösung von grünem Tee mit Probe 1 oder Probe 2, um eine Mangankonzentration von 2,0 µg/ml zu ergeben.

BEISPIEL 2

Einer Testperson wurden oral auf nüchternen Magen 400 ml der Probe 1 wie in Tabelle 1 gezeigt eingegeben, und ein MRI-Bild des Rumpfes der Testperson wurde mit dem in Beispiel 1 verwendeten MRI-Gerät aufgenommen (T&sub1;- verstärktes Bild; Spin-Echo-Methode; Repetitionszeit TR = 500 msek.; Echozeit TE = 20 msek.). Das resultierende MRI- Bild ist in Fig. 6 gezeigt.
Ein MRI-Bild des Rumpfes einer weiteren Testperson, die oral ein durch Hinzufügen von Manganchlorid zu Probe 1 (Endmangankonzentration: 2 µg/ml) hergestelltes Kontrastmedium eingenommen hatte, ist in Fig. 7 gezeigt. Die tomografischen Bedingungen waren die gleichen wie oben.
Das letztere Bild zeigt offensichtlich die kontrastverstärkende Wirkung von Mangan, wodurch die Wirksamkeit des Kontrastmediums in der Untersuchung des Magen-Darm-Trakts bewiesen wird.

BEISPIEL 3

Einer Testperson wurden oral auf nüchternen Magen 400 ml der Probe 2 wie in Tabelle 1 gezeigt eingegeben, und ein MRI-Bild des Rumpfes wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 aufgenommen. Das resultierende MRI-Bild ist in Fig. 8 gezeigt.
Ein MRI-Bild des Rumpfes einer weiteren Testperson, die oral ein durch Hinzufügen von Manganchlorid zu Probe 2 (Endmangankonzentration: 2 µg/ml) hergestelltes Kontrastmedium eingenommen hatte, ist in Fig. 9 gezeigt. Die tomografischen Bedingungen waren die gleichen wie oben.
Das letztere Bild zeigt offensichtlich die kontrastverstärkende Wirkung von Mangan, wodurch die Wirksamkeit des Kontrastmediums in der Untersuchung des Magen-Darm-Trakts bewiesen wird.

BEISPIEL 4

Konzentrierter Blaubeersaft mit einem Mangangehalt von 0,24 mg/ml wurde mit Wasser auf eine Mangankonzentration von 1,5 mg/100 ml verdünnt, und hydrierte Oligosaccharide wurden zur Verbesserung des Geschmacks in einer Konzentration von 10 % hinzugefügt, um eine Kontrasttrinkflüssigkeit zu erhalten.
Einer Testperson wurden oral 400 ml des so erhaltenen Kontrasttrinkflüssigkeit auf nüchternen Magen eingegeben, und ein MRI-Bild des Rumpfes der Testperson wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 aufgenommen. Das resultierende MRI-Bild ist in Fig. 10 gezeigt.
Wie aus Fig. 10 ersichtlich, liefert die Kontrasttrinkflüssigkeit ein weisses Bild, was die Betrachtung der Magenform leicht und den Magen von den anderen Geweben und Organen unterscheidbar macht. Deshalb ist die Kontrasttrinkflüssigkeit der vorliegenden Erfindung sehr wirkungsvoll für MRI des Magen-Darm-Trakts.
Erfindungsgemäss kann eine hervorragende Kontrastwirkung im MRI unter Verwendung einer vernachlässigbaren Menge Mangan erhalten werden. Weil eine sehr geringe Menge Mangan für das Auftreten der Kontrastwirkung ausreichend ist, können nicht nur Manganverbindungen per se, sondern verschiedene manganhaltige Nahrungsmittel verwendet werden. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist deshalb besonders hervorragend vom Sicherheitsstandpunkt.

Claims

1. Verwendung in einem nicht-diagnostischen Verfahren von Mangan(II) -ionen in einer Konzentration von 0,80 bis 50 µg/ml in einer wässrigen Lösung als Kontrastmittel im Magen-Darm-Trakt-MRI am Menschen.

2. Verwendung von Mangan(II) -ionen gemäss Anspruch 1, wobei die Konzentration von Mangan(II) -ionen von 15 bis 30 µg/ml beträgt.

3. Verwendung von Mangan(II) -ionen gemäss Anspruch 1 oder 2, wobei die Mangan(II) -ionen aus einer Manganverbindung und/oder einer manganhaltigen Trinkflüssigkeit oder einem Nahrungsmittel stammen.

4. Verwendung von Mangan(II) -ionen gemäss Anspruch 1 oder 2, wobei die wässrige Lösung eine Trinkflüssigkeit und/oder ein Kontrastmedium ist.