DE69006136T2

DE69006136T2 - Teilchenförmiges Kontrastmittel.

Info

Publication number: DE69006136T2
Application number: DE90201963T
Authority: DE
Inventors: Helge Guttorm Gundersen; Jo Klaveness
Original assignee: Nycomed Imaging AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1989-07-21
Filing date: 1990-07-19
Publication date: 1994-05-05
Anticipated expiration: 2010-07-20
Also published as: DK0414287T3; ATE100333T1; FI98986C; US5346690A; NO920264D0; FI920236A0; WO1991001147A1; NO302685B1; GB8916782D0; FI98986B; JPH04506970A; NO920264L; EP0414287A1; AU641677B2; CA2062949A1; EP0483278A1; DE69006136D1; ES2048417T3; EP0414287B1; AU6163390A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen in Bezug auf die magnetische Resonanz-Bilderzeugung (MRI), und insbesondere Kontrastmittel zur Verwendung bei der MRI, besonders von Körperhöhlen, aus denen die Kontrastmittel vom Körper, ohne durch das Körpergewebe zu wandern, ausgeschieden werden, insbesondere des gastrointestinalen (GI) Systems.
MRI stellt heute ein etabliertes medizinisch-diagnostisches Instrument dar, das insbesondere für Ärzte attraktiv ist, was wenigstens teilweise auf seine Fähigkeit, zwischen Weichteilen zu unterscheiden, zurückzuführen ist, und darauf, daß es nicht erforderlich ist, den Patienten potentiell schädlicher, ionisierender Strahlung, zum Beispiel Röntgenstrahlung und gamma-Strahlung der herkömmlichen Röntgenographie auszusetzen.
Obwohl MRI ohne Verwendung von zugegebenen Kontrastmitteln durchgeführt werden kann, hat man herausgefunden, daß der Bildkontrast dadurch verbessert werden kann, daß man dem Patienten Substanzen verabreicht, die auf die Reäquilibrierung des Kernsspins der Kerne (im folgenden "bilderzeugende Kerne" - allgemein Wasserprotonen in Körperflüssigkeiten und -geweben) wirken, welche für die magnetischen Resonanz(MR)-Signale verantwortlich sind, aus denen MR-Bilder erzeugt werden.
Demgemäß sind in den vergangenen Jahren viele dieser Substanzen zur Verwendung als MRI-Kontrastagentien vorgeschlagen worden. So schlug zum Beispiel Lauterbur 1978 die Verwendung von paramagnetischen Spezies, wie Mn(II), als MRI-Kontrastagenzien vor (siehe Lauterbur et al., Seiten 752-759 in "Electrons to Tissues - Frontiers of Biological Energetics", Bd. 1, herausgegeben von Dutton et al., Academic Press, New York, 1978). Kürzlich schlug die Schering AG in der EP-A-71564 die Verwendung des Dimeglumin-Salzes des Gadolinium(III)-Chelates der Diethylentriaminpentaessigsäure (GdDTPA-Dimeglumin) vor.
Während die MRI bis heute hauptsächlich zur Bilderzeugung des zentralen Nervensystems verwendet worden ist, besitzt die Technik ein großes Potential zur Bilderzeugung von nach außen offenen Körperhöhlen und besonders des GI-Traktes. Jedoch wurde die Entwicklung von MPI als Verfahren zur Bilderzeugung des GI- Traktes oder des Abdomens im allgemeinen durch die speziellen Probleme der Bilderzeugung des Abdomens behindert, wobei in Abwesenheit eines Kontrastagenzes der Zwischengewebekontrast relativ schwach ist. Es besteht somit ein allgemeines Bedürfnis für verbesserte MRI-Kontrastmittel, die zur Bilderzeugung von solchen Körperhöhlen geeignet sind.
Verschiedene Substanzen, umfassend zum Beispiel paramagnetische Verbindungen, Perfluorchemikalien und magnetisch ansprechende Partikel (das sind ferromagnetische, ferrimagnetische oder superparamagnetische Partikel), sind als mögliche MRI- Kontrastagenzien für das GI-System bewertet worden. In dieser Hinsicht kann auf Wesbey et al. Radiology 149: 175-180 (1983), Runge et al. Radiology 147: 789-791 (1983), Laniado et al. Fortschr. Röntgenstr. 147: 325-332 (1987), Kornmesser et al. Fortschr. Röntgenstr. 147: 550-556 (1987), Claussen et al. Fortsch. Röntgenstr. 148: 683-689 (1988), Lönnemark et al. Acta Radiologica 29: 599 (1988), Lönnemark et al. Acta Radiologica 30: 193-196 (1989) Fasc. 2, Mattrey et al. AJR 148: 1259 (1987), Wesbey et al. Magn. Reson. Imag. 3, 57-64(1985), und auf darin enthaltene Referenzen hingewiesen werden.
Wenigstens zwei Produkte befinden sich nun in klinischen Versuchen als orale MRI-Kontrastmittel - Suspensionen von magnetisch ansprechenden Partikeln (siehe Lönnemark et al. (1989) supra) und Lösungen von GdDTPA-Dimeglumin (siehe Claussen et al. supra).
Vom diagnostischen Standpunkt aus betrachtet, produzieren magnetisch ansprechende Partikel und paramagnetische Metall- Chelate wie GdDTPA völlig verschiedene Kontrastverstärkungen bei MR-Bildern. So ist GdDTPA ein "positives" Kontrastagenz, d.h. sein Effekt der Reduzierung der Spingitter-Relaxationszeit (T&sub1;) der bilderzeugenden Kerne resultiert in einer Erhöhung der Bildintensität für die Körperregionen, in denen es sich verteilt. Auf der anderen Seite sind magnetisch ansprechende Partikel "negative" Kontrastagenzien, die so genannt werden, weil ihr Effekt der Reduzierung der Spin-Spin-Relaxationszeit (T&sub2;) der bilderzeugenden Kerne den Effekt der T&sub1;-Reduktion überwiegt und in einer Abnahme der MR-Signalintensität von den Körperregionen, in denen sie sich verteilen, resultiert.
Die beiden Formen der Kontrastverstärkung verhalten sich in der Tat komplementär - bei einigen pathologischen Strukturen ergeben positive MRI-Kontrastmittel klarere Bilder und bei anderen ergeben negative Kontrastmittel die klareren Bilder. In der Tat ist es in bestimmten Fällen vorteilhaft, sowohl positive als auch negative Kontrastagentien zu verabreichen, um den Kontrast in bestimmten Organen oder Geweben zu verstärken (siehe Hemmingsen et al. Acta Radiologica 30: 29-33 (1989) Fasc 1).
Die kontrastverstärkenden Eigenschaften dieser Produkte unterscheiden sich weiterhin auf andere Weise. So besitzen paramagnetische, positive Kontrastagenzien im allgemeinen einen relativ engen Wirkungsbereich und müssen sich in nächster Nähe (auf molekularer Ebene) zu Wassermolekülen befinden, um als Kontrastagenzien wirksam zu sein. Negative Kontrastagenzien in Form von magnetisch ansprechenden Partikeln besitzen einen weiteren Wirkungsbereich und brauchen sich nicht in enger Nachbarschaft zu Wassermolekülen oder anderen Protonen zu befinden (wo die Bilderzeugung als ¹H MRI geschieht).
Vom Inhalt des GI-Traktes wird Wasser absorbiert, was in einer Reduktion der Kontrastwirkung von paramagnetischen Substanzen resultiert, insbesondere im unteren Teil des Verdauungstraktes. Diesem Problem hat man sich durch Formulierung von GdDTPA mit einem osmoaktiven Agenz zugewandt, das eine Verbindung darstellt, die das Wasser verstärkt im Darm zurückhält. So berichten zum Beispiel die EP-A-124 766 (Schering AG) und Claussen et al. (supra) über die Ergebnisse von Untersuchungen, bei denen Patienten ein osmoaktives, orales, positives MRI- Kontrastmittel, enthaltend 1,0 mMol/l GdDTPA und 15 g/l Mannitol, erhielten.
Die Einbeziehung solcher osmoaktiver Verbindungen kann jedoch mindestens leicht unbequeme Nebeneffekte bei den Patienten hervorrufen (13 der 32 Patienten bei dar Schering/Claussen et al.-Studie litten an Meteorismus oder Diarrhöen) und die Einbeziehung solcher Verbindungen in negative Kontrastmittel, bei denen die normale Absorption von Wasser aus dem Darminhalt anscheinend kein Problem darstellt, würde somit kontraindiziert erscheinen.
Wir haben jedoch überraschenderweise gefunden, daß die Formulierung von magnetisch ansprechenden Partikeln (MRP) mit einem physiologisch verträglichen osmoaktiven Agens den diagnostischen Wert von MRP-enthaltenden MR-Kontrastmitteln signifikant verbessert.
Somit stellt in einem Aspekt die vorliegende Erfindung ein Kontrastmittel bereit, enthaltend magnetisch ansprechende Partikel und ein physiologisch verträgliches osmoaktives Agens, das ausgewählt ist unter Sacchariden, Zuckeralkoholen, Zuckeraminoalkoholen und jodierten Röntgenkontrastmitteln, wobei das osmoaktive Agenz in einer Konzentration von 10 bis 800 m mol/l vorliegt.
Das osmoaktive Agenz des erfindungsgemäßen Kontrastmittels kann jede physiologisch verträgliche, osmotisch aktive Substanz sein, zum Beispiel: anorganische Salze (wie Magnesiumsulfat); Polyole, insbesondere Saccharide oder Zuckeralkohole (siehe Kirk Othmer "Concise Encyclopedia of Chemical Technology", Seite 55, John Wiley & Sons, New York) oder physiologisch verträgliche Salze davon oder von Zuckeraminoalkoholen (insbesondere Hexitole wie Mannitol oder Sorbitol); und Röntgenkontrastmittel, insbesondere jodierte, wasserlösliche Röntgenkontrastmittel (wie nicht-ionische und ionische Monomere und Dimere, zum Beispiel Iohexol, Meglumindiatrizoat und Natriummetrizoat). Solche Monomere und Dimere enthalten im allgemeinen eine oder zwei Trijodphenyleinheiten in ihrer Molekularstruktur.
Wenn Röntgenkontrastmittel als osmoaktive Agenzien in den erfindungsgemäßen MRI-Kontrastmitteln verwendet werden, gibt es Vorteile sowohl für ionische als auch für nicht-ionische Röntgenkontrastmittel. So kann bei der Verwendung von ionischen Röntgenkontrastmitteln eine niedrigere Konzentration verwendet werden, um den gleichen osmotischen Effekt zu erreichen. Jedoch sind nicht-ionische Röntgenkontrastmittel wegen der im allgemeinen niedrigeren Toxizität der nicht-ionischen Agenzien besonders geeignet für Kontrastmittel zur Verabreichung an kleine Kinder und an Personen mit einer Perfusion oder einer vermuteten Perfusion des GI-Systems. Ein anderer Vorteil der nicht-ionischen Agenzien liegt darin, daß sie nicht im Magen präzipitieren.
Beispiele für geeignete nicht-ionische Röntgenkontrastmittel sind Metrizamid (siehe DE-A-2 031 724), Iopamidol (siehe BE-A- 836 355), Iohexol (siehe GB-A-1 548 594), Iotrolan (siehe EP-A- 33 426), Iodecimol (siehe EP-A-49 745), Iodixanol (siehe EP-A- 108 638), Ioglucol (siehe US-A-4 314 055), Ioglucomid (siehe BE-A 846 657), Ioglunioe (siehe DE-A-2 456 685), Iogulamid (siehe BE-A-882 309), Iomeprol (EP-A-26 281), Iopentol (siehe EP-A-105 752), Iopromid (siehe DE-A 2 909 439), Iosarcol (siehe DE-A-3 407 473), Iosimid (siehe DE-A-3 001 292), Iotasul (siehe EP-A-22 056), Iovarsul (siehe EP-A-83 964) und Ioxilan (siehe WO87/00757).
Wenn das Röntgenkontrastmittel ionisch ist, sollte das Gegenion natürlich ein physiologisch verträgliches Ion, zum Beispiel ein Metallion, wie Natrium, oder ein organisches Kation, wie Meglumin sein.
Besonders bevorzugte osmoaktive Agenzien für die erfindungsgemäßen Kontrastmittel beinhalten Röntgenkontrastmittel, zum Beispiel Iohexol und Metrizoat, insbesondere nicht-ionische Röntgenkontrastmittel und Saccharide wie Mannitol.
Zu bestimmten, ionischen Röntgenkontrastmitteln, die erfindungsgemäß brauchbar sind, zählen somit physiologisch akzeptable Salze der 3-Acetylamino-2,4,6-triiodobenzoesäure, 3,5-Diacetamido-2,4,6-triiodobenzoesäure, 2,4,6-Triiodo-3,5- dipropionamidbenzoesäure, 3-Acetylamino-5-(acetylamino)methyl)- 2,4,6-triiodobenzoesäure, 3-Acetylamino-5-(acetylmethylamino)- 2,4,6-triiodobenzoesäure, 5-Acetamido-2,4,6-triiodo-N- (methylcarbamoyl)methyl)-isophthalamidsäure, 5-(2- Methoxyacetamido)-2,4,6-triiodo-N-[2-hydroxy-1- (methylcarbamoyl)-ethyl]-isophthalamidsäure, 5-Acetamido-2,4,6- triiodo-N-methylisophthalamidsäure, 5-Acetamido-2,4,6-triiodo- N-(2-hydroxyethyl)-isophthalamidsäure, 2-[[2,4,6-Triiodo-3[1- oxobutyl)-amino]phenyl]methyl]-butansäure, beta-(3-Amino-2,4,6- triiodophenyl)-alpha-ethyl-propansäure, 3-Ethyl-3-hydroxy- 2,4,6-triiodophenyl-propansäure, 3-[[(Dimethylamino)- methyl]amino]-2,4,6-triiodophenyl-propansäure (siehe Chem. Ber. 93: 2347 (1960)), alpha-Ethyl-(2,4,6-triiodo-3-(2-oxo-1- pyrrolidinyl)-phenyl)-propansäure, 2-[2-[3-(Acetylamino)-2,4,6- triiodophenoxy]ethoxymethyl]butansäure, N-(3-Amino-2,4,6- triiodobenzoyl)-N-phenyl-β-aminopropansäure, 3-Acetyl-[(3- amino-2,4,6-triiodophenyl)amino]-2-methylpropansäure, 5-[(3- Amino-2,4,6-triiodophenyl)methylamino]-5-oxypentansäure, 4- [Ethyl-[2,4,6-triiodo-3-(methylamino)-phenyl]amino]-4-oxo- butansäure, 3,3'-Oxybis[2,1-ethandiyloxy-(1-oxo-2,1- ethandiyl)imino]bis-2,4,6-triiodobenzoesäure, 4,7,10,13- Tetraoxahexadecan-1,16-dioyl-bis(3-carboxy-2,4,6- triiodoanilid), 5,5'-(Azelaoyldiimino)-bis[2,4,6-triiodo-3- (acetylamino)methyl-benzoesäure, 5,5'- (Adipoyldiimino)bis(2,4,6-triiodo-N-methyl-isophthalamidsäure, 5,5'-(Sebacoyl-diimino)-bis(2,4,6,-triiodo-N- methylisophthalamidsäure, 5,5-[N,N-Diacetyl-(4,9-dioxy-2,11- dihydroxy-1,12-dodecandiyl)diimino]bis (2,4,6-triiodo-N-methylisophthalamidsäure, 5,5',5"-(Nitrilotriacetyltriimino)tris(2,4,6-triiodo-N-methylisophthalamidsäure, 4- Hydroxy-3,5-diiodo-alpha-phenylbenzolpropansäure, 3,5,-Diiodo- 4-oxo-1(4H)-pyridinessigsäure, 1,4-Dihydro-3,5-diiodo-1-methyl- 4-oxo-2,6-pyridindicarbonsäure, 5-Iodo-2-oxo-1 (2H)- pyridinessigsäure und N-(2-Hydroxyethyl)-2,4,6-triiodo-5-[2- [2,4,6-triiodo-3-(N-methylacetamido)-5-(methylcarbomoyl)- benzamino]acetamido]-isophthalamidsäure, ebenso wie andere, in der Literatur vorgeschlagene ionische Röntgenkontrastmittel, z.B. in J. Am. Pharm. Assoc., Sci Ed. 42: 721 (1953), CH-A-480 071, JACS 78: 3210 (1956) , DE-A-2 229 360, US-A-3 476 802, Arch. Pharm. (Weinheim, Ger) 306: 11 834 (1973), J. Med. Chem. 6: 24 (1963) , FR-M-6777, Pharmazie 16: 389 (1961) , US-A-2 705 726, US-A-2 895 988, Chem. Ber. 93: 2347 (1960), SA-A-68/01614, Acta Radiol. 12: 882 (1972), GB-A-870 321, Rec. Trav. Chim. 87: 308 (1968) , DDR-Patent 67209, DE-A-2 050 217, DE-A-2 405 652, Farm Ed. Sci. 28: 912(1973), Farm Ed. Sci. 28: 996 (1973), J. Med. Chem. 9: 964 (1966), Arzneim.-Forsch 14: 451 (1964), SE-A- 344 166, GB-A-1 346 796, US-A-2 551 696, US-A-1 993 039, Ann 494: 284 (1932), J. Pharm. Soc. (Japan) 50: 727 (1930), and US- A-4 055 188.
Als osmoaktive Agenzien werden die Röntgenkontrastmittel mehr bevorzugt als die konventionellen osmoaktiven Agenzien wie Mannitol, das in den Schering/Claussen et al.-Studien verwendet wurde, da die mit Mannitol beobachteten Nebeneffekte, Meteorismus und Diarrhöe, reduziert oder eliminiert werden sollen.
Die Konzentration des osmoaktiven Agens in den erfindungsgemäßen Kontrastmitteln kann über einen weiten Bereich variieren und hängt von Faktoren ab, wie der chemischen Beschaffenheit des osmoaktiven Agens, der physikalischen und chemischen Beschaffenheit des MRP (z.B. von der Größe der magnetischen Partikel) und der anderen Komponenten in dem Kontrastmittel, dem beabsichtigten Verabreichungsweg und dem Verdünnungsverhältnis vor der Verabreichung, wenn das Kontrastmittel in konzentrierter Form zur Verdünnung oder Dispersion vor der Verabreichung vorliegt.
Die geeignete Konzentration eines osmoaktiven Agenz für ein Kontrastmittel kann leicht auf Grundlage der bekannten Eigenschaften des Agenz oder mit minimalen Routine-Experimenten ausgewählt werden. Geeigneterweise jedoch wird das osmoaktive Agenz in einem Kontrastmittel, das fertig zur Verabreichung ist, in einer Konzentration von 10 bis 800 mmol/l, vorzugsweise 30 bis 400 mmol/l, z.B. 2 bis 370 mmol/l und insbesondere 5 bis 300 mgI/ml für osmoaktive Agenzien, die lösliche, jodierte Röntgenkontrastmittel sind, vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel beinhalten weiterhin MRPs, wobei es viele Vorschläge für geeignete MRPs zur Verwendung als negative Kontrastmittel bei der MRI gegeben hat. In dieser Hinsicht sei auf die folgenden Publikationen verwiesen: US-A-4 863 715 (Jacobsen), WO85/02772 und WO89/03675 (Schröder), US-A-4 675 173 (Widder), DE-A-3 443 252 (Gries), USA- 4 770 183 und WO88/00060 (Groman), Lönnemark et al. (1989) siehe oben, Laniado et al. (1987) siehe oben, Widder et al. AJR 148: 399-404 (1987), Widder et al. AJR 149: 839 (1988), Mendonca Dias et al. und Olsson et al. Society of Magnetic Resonance in Medicine (SMRM), London 1985, Edelman et al. und Williams et al. Radiology 161(P): 314 (1986), Hahn et al. SMRM, Montreal 1986, Abstract-Seiten 1537-1538, Hahn et al. Radiology 164: 37 (1987), Hals et al. und Laniado et al. SMRM, Berkeley 1987, Niemi et al. Magnetic Resonance Imaging 6(Suppl. 1): 2 (1988), Hahn et al. Magnetic Resonance Imaging 6(Suppl. 1): 78 (1988) und Referenzen darin.
Allgemein ausgedrückt können alle diese Partikel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden. So können die Partikel frei vorliegen oder beschichtet sein mit, oder eingebettet sein in oder vorliegen auf Partikeln eines nicht- magnetischen Trägermaterials, z.B. ein natürliches oder synthetisches Polymer, z.B. Cellulose oder ein sulfoniertes Styrol-Divinyl-benzol-Copolymer (siehe z.B. WO83/03920 von Ugelstad). Die magnetisch ansprechenden Partikel können ferromagnetisch oder ferrimagnetisch oder ausreichend klein sein, um superparamagnetisch zu sein, und in der Tat sind superparamagnetische Partikel allgemein bevorzugt.
Somit können die erfindungsgemäßen magnetisch ansprechenden Partikel aus jedem Material bestehen, welches (vorzugsweise nicht-radioaktiv, soweit es nicht auch beabsichtigt ist, die Partikel aufgrund ihrer radioaktiven Zerfalls-Emissionen zu detektieren) Ferromagnetismus, Ferrimagnetismus oder Superparamagnetismus zeigt. Die Partikel können geeigneterweise Partikel aus einem magnetischen Metall oder einer Legierung sein, z.B. aus reinem Eisen, aber sie werden besonders bevorzugt aus einer magnetischen Verbindung, wie Ferrit, z.B. gamma-Ferrioxid, Magnetit oder Kobalt-, Nickel- oder Mangan- Ferrit, bestehen.
Partikel wie diejenigen, die beschrieben worden sind von Ugelstad in WO83/03920, von Schröder in WO83/01738, WO85/02772 und WO89/03675, von Molday in US-A-4 452 773, von Widder in US- A-4 675 173, von Groman in WO88/00060 und US-A-4 770 183, von Menz in WO90/01295 und von Lewis in WO90/01899 oder solche wie Biomag M4200, AMI 26 und M 4125, erhältlich von Advanced Magnetics Inc. of Cambridge, Massachusetts, USA, sind insbesondere geeignet zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
Um eine Bildverzerrung zu vermeiden, bevorzugt man eine mittlere Partikelgröße der magnetisch ansprechenden Partikel von weniger als 5 Mikrometer, vorzugsweise von weniger als 1 Mikrometer, und eine Gesamtgröße der nicht-magnetischen Trägerpartikel von weniger als 50 Mikrometer, bevorzugt von weniger als 20 Mikrometer, besonders bevorzugt von 0,01 bis 5 Mikrometer, z.B. 0,1 bis 5 Mikrometer. Die magnetisch ansprechenden Partikel haben allgemein mittlere Partikelgrößen im Bereich von 0,002 bis 1 Mikrometer, bevorzugt 0,005 bis 0,2 Mikrometer.
Wenn die magnetisch ansprechenden Partikel von Trägerpartikeln getragen werden, bestehen diese vorzugsweise aus einem Material, das physiologisch akzeptabel und nicht biologisch abbaubar ist, zumindest in der Umgebung, die ihnen auf dem Weg zu der und in der Körperhöhle, von der ein Bild erzeugt wird, begegnen.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel können natürlich andere Verbindungen als die osmoaktiven Agenzien und MRPs enthalten, z.B. konventionelle pharmazeutische oder veterinäre Formulierungshilfsmittel, wie Netzmittel, Disintegriermittel, Bindemittel, Füllmittel, Stabilisierungsmittel, viskositätserhöhende Agenzien, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Puffer, pH-einstellende Agenzien und flüssige Trägermedien.
Die Aufnahme von Puffern in die erfindungsgemäßen Kontrastmittel ist besonders bevorzugt.
Die Aufnahme von viskositätserhöhenden Agenzien (z.B. natürliche, synthetische oder semi-synthetische, hochmolekulargewichtige Substanzen, wie Gummen und Polysaccharide, Guar-Gummi, Tragacanth, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Xanthan-Gummi, Alginate, Kaolin, Magnesiumaluminiumsilicat und Bentonit) in die erfindungsgemäßen Kontrastmittel ist insbesondere bevorzugt. Falls die viskositätserhöhenden Agenzien vorhanden sind, sollen sie in einer Konzentration vorliegen, die ausreichend ist, um der Zusammensetzung die gewünschte Viskosität zu geben. Gewünschte Viskositäten können jedoch in einem weiten Bereich variieren, abhängig, z.B., von dem Segment des GI-Traktes, von dem ein Bild erzeugt werden soll. Zusammensetzungen mit Viskositäten von 0,2 bis 5 Pas (200 bis 5000 cps), insbesondere 0,3 bis 3 pas (300 bis 3000 cps) sind allgemein bevorzugt; jedoch können für bestimmte Verwendungen Zusammensetzungen mit viel höheren Viskositäten, z.B. bis zu 150 Pas (150000 cps) oder sogar höhere verwendet werden (Viskositäten können geeigneterweise bei 20º unter Verwendung eines Brookfield Viskosimeters gemessen werden).
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Kontrastmittel so formuliert, daß sie ein unvollständig hydratisiertes viskositätserhöhendes Agenz enthalten, z.B. als Trockenmischung oder als Suspension, worin das viskositätserhöhende Agenz mit einer Beschichtung zur verzögerten Freisetzung, z.B. mit eine, Eudragit-Polymers, versehen ist. MRI-Kontrastmittel-Zusammensetzungen, die unvollständig hydratisierte viskositätserhöhende Agenzien enthalten, sind Gegenstand unserer britischen Patentanmeldung Nr. 8 916 780.3, eingereicht am 21. Juli 1989.
Um den Kontakt zwischen den MRPs und den Darmwänden (oder anderen Körperhöhlen, in die das Kontrastmittel verabreicht wird) zu verbessern, können die erfindungsgemäßen Kontrastmittel weiterhin vorteilhafterweise ein Mucoadhäsiv enthalten, z.B. eine Polyacrylsäure oder ein Derivat davon oder Xanthan-Gummi.
Das erfindungsgemäße Kontrastmittel kann in einem physiologisch verträglichen, wäßrigen Trägermedium gebrauchsfertig oder in konzentrierter Form zur Verdünnung vor der Verwendung formuliert werden (z.B. als Suspension oder Dispersion). Konzentrierte Produkte können vor der Verabreichung leicht verdünnt werden, z.B. mit Wasser oder Saft. Alternativ können die erfindungsgemäßen Kontrastmittel in getrockneter Form formuliert werden, z.B. als Pulver, Granulat, Pellet oder Tablette zur Dispersion vor der Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel sind insbesondere geeignet, falls notwendig nach Dispersion in einem wäßrigen Medium, zur Verwendung als MRI-Kontrastmittel zur Bilderzeugung des gastrointestinalen Traktes und insbesondere zur Bilderzeugung des Duodenums und des Darms. Zu diesem Zweck kann das Kontrastmittel oral oder rektal oder durch oral oder rektal insertierte Tuben verabreicht werden. Wie jedoch oben angegeben, sind die Kontrastmittel natürlich auch geeignet zur Verwendung bei der Bilderzeugung von anderen nach außen offenen Körperhöhlen, wie der Blase, dem Uterus und der Vagina.
Von einem anderen Gesichtspunkt aus betrachtet umfaßt die Erfindung somit die Verwendung eines physiologisch verträglichen, osmoaktiven Agenzes zur Herstellung eines Kontrastmittels zur Verwendung bei der magnetischen Resonanz- Bilderzeugung.
Von einem weiteren Gesichtspunkt aus betrachtet umfaßt die Erfindung die Verwendung von magnetisch ansprechenden Partikeln zur Herstellung eines Kontrastmittels zur Verwendung bei der magnetischen Resonanz-Bilderzeugung.
Von einem weiteren Gesichtspunkt aus betrachtet umfaßt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Erzeugung eines magnetischen Resonanz-Bildes eines menschlichen oder nicht- menschlichen Individuums, z.B. eines Säugers, wobei man ein Kontrastmittel, umfassend magnetisch ansprechende Partikel und ein osmoaktives Agenz, in eine nach außen offene Körperhöhle des Individuums (z.B. in den gastrointestinalen Trakt), verabreicht.
Von einem weiteren Gesichtspunkt aus betrachtet umfaßt die Erfindung einen diagnostischen Kontrastmittel-Kit, der eine Vielzahl magnetisch ansprechender Partikel und, separat beigepackt, ein physiologisch verträgliches osmoaktives Agenz umfaßt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Dosis des Kontrastmittels wenigstens 30 ml für einen erwachsenen Menschen und üblicherweise 200 bis 1500 ml, insbesondere 300 bis 1000 ml, umfassen. Darin sind die magnetisch ansprechenden Partikel allgemein in einer Konzentration von 0,01 bis 10 g/l, vorzugsweise 0,05 bis 3 g/l, z.B. 0,1 bis 3 g/l, enthalten. Die Dosis kann portionsweise eingenommen werden, z.B. werden zur oralen Verabreichung etwa 2/3 20 Minuten vor der Bilderzeugung eingenommen, und der Rest wird direkt, bevor das Individuum in den Bilderzeuger plaziert wird, eingenommen.
Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele illustriert:

BEISPIEL 1

Suspension zur oralen Verabreichung

Magnetische Partikel * 10,0 g
Hydroxyethylcellulose 10,0 g
Methylparahydroxybenzoat 0,8 g
Propylparahydroxybenzoat 0,2 g
Ethanol 10,0 g
Mannitol 15,0 g
Natrium-Saccharin 1,0 g
Orangenessenz 0,3 g
Aprikosenessenz 0,7 g
Wasser 952,0 g
Die Hydroxyethylcellulose wurde unter 2-stündigem Rühren in Wasser dispergiert. Natriumsaccharin, Mannitol, eine Lösung der Extrakte und Methyl- und Propylparahydroxybenzoat in Ethanol wurden langsam zugegeben. Die magnetischen Partikel wurden unter starkem Rühren in der Lösung dispergiert. Die Suspension enthielt 0,05 mg Fe/g.
* Die magnetischen Partikel bestehen aus kleinen, superparamagnetischen, 50 nm, Kristallen aus magnetischem Eisenoxid, mit denen hydrophile, monodisperse Polymerpartikel mit einem Durchmesser von 0,8 Mikrometer beschichtet sind. Der Eisengehalt beträgt etwa 5 Gew.-%, und die Partikel werden gemäß der Methode von Ugelstad et al. (siehe oben) präpariert.

BEISPIEL 2

Suspension zur rektalen Verabreichung

Methylparahydroxybenzoat 85 mg
Propylparahydroxybenzoat 1 mg
Natrium-Metrizoat 10 g
Methylcellulose 2 g
Magnetische Partikel * 0,5 g
Wasser 90 ml
Die Methyl- und Propylparahydroxybenzoate wurden bei 90ºC in Wasser gelöst. Nach Abkühlen wurden Natrium-Metrizoat (hergestellt gemäß der US-A-3 476 802) und Methylcellulose zugegeben, und das Gemisch wurde für 2 Stundwen agitiert. Die magnetischen Partikel wurden in dem Gemisch suspendiert, und die Suspension wurde in einen 100 ml-Tubus gefüllt. Die Suspension enthielt 0,2 mg Fe/ml.
* Die magnetischen Partikel waren Biomag M4200 superparamagnetische Partikel, erhältlich von Advanced Magnetics Inc., Cambridge, Massachusetts, USA.

Claims

1. Kontrastmittel, enthaltend magnetisch ansprechende Partikel und ein physiologisch verträgliches osmoaktives Agens, das ausgewählt ist unter Sacchariden, Zuckeralkoholen, Zuckeraminoalkoholen und iodierten Röntgenkontrastmitteln, wobei das osmoaktive Agens in einer Konzentration von 10 bis 800 mmol/l vorliegt.

2. Kontrastmittel gemäß Anspruch 1, das ein Röntgenkontrastmittel als osmoaktives Agens enthält.

3. Kontrastmittel gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, das ein Saccharid als osmoaktives Agens enthält.

4. Kontrastmittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die magnetisch ansprechenden Partikel mit einem physiologisch verträglichen nicht-magnetischen Trägermaterial beschichtet oder darin eingebettet sind oder sich auf Partikeln davon befinden.

5. Kontrastmittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, das superparamagnetische Partikel enthält.

6. Kontrastmittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, das Partikel aus magnetisch ansprechendem Material enthält, das ausgewählt ist aus Ferrit, gamma-Ferrioxid, Magnetit und Kobalt-, Nickel- und Manganferrit.

7. Kontrastmittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die magnetisch ansprechenden Partikel einen Durchmesser von weniger als 5 Mikrometern besitzen.

8. Kontrastmittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, das zusätzlich ein physiologisch verträgliches, die Viskosität erhöhendes Agens enthält.

9. Kontrastmittel gemäß Anspruch 8, wobei das die Viskosität erhöhende Agens in einer unvollständig hydratisierten Form vorliegt.

10. Verwendung eines physiologisch verträglichen, osmoaktiven Agens zur Herstellung eines Kontrastmittels gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Magnetischen- Resonanz-Bilderzeugung.

11. Verwendung magnetisch ansprechender Partikel zur Herstellung eines Kontrastmittels gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Magnetischen- Resonanz-Bilderzeugung.

12. Verfahren zur Erzeugung eines Magnetischen-Resonanz-Bildes eines menschlichen Körpers oder nicht-menschlichen Säugetierkörpers, wobei man ein Kontrastmittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in eine nach außen offene Körperhöhle des Körpers verabreicht und ein Magnetisches-Resonanz-Bild von wenigstens einem Teil des Körpers erzeugt.

13. Diagnostischer Kontrastmittel-Kit, der eine Vielzahl magnetisch ansprechender Partikel und, separat beigepackt, ein physiologisch verträgliches osmoaktives Agens, wie in Anspruch 1 definiert, umfaßt.