FI98986C - Hiukkasten muodossa olevat varjoaineet - Google Patents

Description

98986

Hiukkasten muodossa olevat varjoaineet Tämä keksintö koskee magneettikuvaukseen (MRI) liittyviä parannuksia ja erityisesti varjoaineita käytet-5 täväksi erityisesti magneettikuvauksessa, erityisesti ku vattaessa kehon onteloita, jolloin varjoaineet voivat poistua kehosta kulkematta kehon kudoksen läpi, erityisesti gastrointestinaalista järjestelmää.

Magneettikuvaus (MRI) on nyt hyvin vakiintunut lää-10 ketieteellinen diagnostiikan työväline, joka on erityisesti lääkäreiden mieleen ainakin osittain johtuen sen kyvystä erottaa pehmeät kudokset ja koska se ei vaadi potilaan saattamista tavanomaisen radiografian mahdollisesti haitallisen ionisoivan säteilyn, esimerkiksi röntgen-15 säteilyn ja gammasäteilyn, kohteeksi.

Vaikka magneettikuvaus (MRI) voidaan toteuttaa käyttämättä lisättyjä varjoaineita, on havaittu, että kuvauksen kontrastia voidaan parantaa antamalla potilaalle aineita, jotka vaikuttavat ydinten ydinspinnin uudelleen 20 tasapainottumiseen (tuonnempana "kuvaavat ytimet" - yleensä veden protonit elimistön nesteissä ja kudoksissa), jolloin ytimet ovat yleensä vastuussa magneettiresonanssisig-naaleista (MR-signaaleista), joista magneettikuvat syntyvät .

25 Siten viime vuosina monia tällaisia aineita on eh- dotettu käytettäväksi MRI-varjoaineina. Siten esimerkiksi • · vuonna 1978 Lauterbur ehdotti paramagneettisten lajien, kuten Mn(II):n käyttöä MRI-varjoaineina (katso Lauterbur .. et ai., Electrons to Tissues - Frontiers of Biological • e * *... 30 Energetics, osa 1, sivut 752 - 759, toimittanut Dutton et • · · ·| ' ai., Academic Press, New York, 1978). Hiljattain Schering • · j#: j AG ehdotti patentissa EP-A-71564 dietyleenitriamiinipenta- etikkahapon gadolinium(III)-kelaatin diglumiinisuolan (GdDTPA-dimeglumiinin) käyttöä.

2 98986

Koska magneettikuvausta on tähän mennessä käytetty pääasiallisesti keskushermoston kuvaukseen, tekniikalla on suuret mahdollisuudet ulospäin tyhjentyvien kehon onteloi-den, erityisesti gastrointestinaalisen alueen kuvaamisek-5 si. Kuitenkin magneettikuvauksen kehittämistä gastrointestinaalisen alueen kuvaustekniikkana tai vatsan kuvaustekniikkana yleensä ovat estäneet erityiset vatsan kuvausta koskevat ongelmat, koska vatsassa varjoaineen puuttuessa kudosten välinen kontrasti on suhteellisen heikko. Siten 10 esiintyy yleistä tarvetta parannetuista MRI-varjoaineista, jotka ovat sopivia tällaisten kehon onteloiden kuvaamiseksi .

On arvioitu erilaisia aineita mahdollisina MRI-varjoaineina gastrointestinaalista järjestelmää varten, 15 mukaan luettuna esimerkiksi paramagneettiset yhdisteet, perfluorikemikaalit ja magneettisesti herkät hiukkaset (nämä tarkoittavat ferromagneettisia, ferrimagneettisia tai supermagneettisia hiukkasia). Tässä suhteessa voidaan viitata seuraaviin julkaisuihin: Wesbey et ai., Radiology, 20 149 : 175 - 180 (1983), Runge et ai., Radiology, 147 : 789 - 791 (1983), Laniado et ai., Fortschr. Röntgenstr., 147 : 325 - 332 (1987), Kornmesser et ai., Fortschr. Röntgenstr., 147 : 550 - 556 (1987), Claussen et ai., Fortschr. Röntgenstr., 148 : 683 - 689 (1988), Lönnemark et ai., 25 Acta Radiologica, 29 : 599 (1988), Lönnemark et ai., Acta Radiologica, 30 : 193 - 196 (1989) Fasc. 2, Mattrey et • · ai., AJR, 148 : 1259 (1987) ja Wesbey et ai., Magn. Reson.

• · ·

Imag., 3 : 57 - 64 (1985) ja niihin liittyvät viitteet.

.. Ainakin kaksi tuotetta on nyt kliinisissä kokeissa • ·« 30 suun kautta otettavina MRI-varjoaineina - magneettisesti • · · ’·) herkkien hiukkasten suspensiot (katso esimerkiksi Lönne- j | : mark et ai., (1989) edellä) ja GdDTPA-dimeglumiinin liuok set (katso Claussen et ai., edellä).

Diagnostiselta näkökannalta katsoen magneettisesti 35 herkät hiukkaset ja paramagneettiset metallikelaatit, ku- li 3 98986 ten GdDTPA, tuottavat täysin erilaisen kontrastin lisääntymisen MR-kuvissa. Siten GdDTPA on "positiivinen" varjoaine, eli sen kuvaavien ydinten spinnihilan relaksaatio-aikaa (Tx) vähentävä vaikutus tuottaa tulokseksi kuvainten-5 siteetin lisääntymisen kehon alueilla, joihin se jakautuu. Toisaalta megneettisesti herkät hiukkaset ovat "negatiivisia" varjoaineita, joiksi niitä kutsutaan, koska niiden kuvaavien ydinten spinni-spinni-relaksaatioaikaa (T2) vähentävä vaikutus painaa vaa'assa enemmän kuin Tx:n vähene-10 misvaikutus ja tuottaa tulokseksi MR-signaali-intensitee-tin vähenemisen kehon alueilta, joihin se jakautuu.

Nämä kaksi kontrastilisäyksen muotoa ovat itse asiassa toisiaan täydentäviä; joidenkin patologisten rakenteiden ollessa kysymyksessä positiiviset MRI-varjo-15 aineet antavat selvempiä kuvia ja toisissa tapauksissa negatiiviset varjoaineet antavat selvempiä kuvia. Tosiaan tietyissä tapauksissa on edullista antaa potilaalle sekä positiivisia että negatiivisia varjoaineita kontrastin lisäämiseksi määrättyjen elinten tai kudosten ollessa ky-20 symyksessä (katso Hemmingsen et ai., Acta Radiologica, 30 : 29 - 33 (1989), Fasc 1).

Näiden tuotteiden kontrastia lisäävät ominaisuudet : eroavat myös muilla tavoin. Siten yleensä paramagneetti- silla positiivisilla varjoaineilla on suhteellisen tarkka : ’ : 25 aluevaikutus ja niiden täytyy olla hyvin lähellä (molekyy- litasolla) vesimolekyylejä ollakseen tehokkaita varjoai- • · neina. Negatiivisilla varjoaineilla, jotka ovat magneet- tisesti herkkien hiukkasten muodossa, on pitempi aluevai- ..# kutus eikä niiden tarvitse olla tiukasti vesimolekyylien • · * *... 30 tai muiden protonien vieressä (kuvauksen ollessa *H MR- • · · * kuvaus).

• · : Gastrointestinaalisella alueella vesi imeytyy si sällöstä aiheuttaen siten paramagneettisten aineiden kontrastin tehokkuuden vähenemisen, erityisesti ruuansulatus-35 kanavan alemmassa osassa. Tämä ongelma on ratkaistu formu- 4 98986 loimella GdDTPA osmoaktiivisen aineen kanssa, joka on yhdiste, joka lisää veden pidättymistä suolessa. Siten esimerkiksi patentissa EP-A 124766 (Schering AG) ja mainitussa julkaisussa Claussen et ai. selostetaan tutkimustu-5 loksia, joissa potilaat saivat suun kautta osmoaktiivista positiivista MRI-varjoainetta, joka sisälsi 1,0 mmol/1 GdDTPA:ta ja 15 g/1 mannitolia.

Tällaisten osmoaktiivisten yhdisteiden sisällyttäminen voi kuitenkin aiheuttaa ainakin lievästi epämiellyt-10 täviä sivuvaikutuksia potilaille (13 potilasta 32:sta

Schering'in/Claussen'in et ai. tutkimuksessa kärsivät ilmavaivoista tai ripulista) ja tällaisten yhdisteiden sisällyttäminen negatiivisiin varjoaineisiin, joiden ollessa kysymyksessä normaali veden imeytyminen suolen sisällöstä 15 ei ilmeisesti aiheuta ongelmaa, näyttäisi siten olevan estynyt.

Olemme kuitenkin yllättäen havainneet, että magneettisesti herkkien hiukkasten (magnetically responsive particles; MPR) formuloiminen fysiologisesti siedettävän 20 osmoaktiivisen aineen kanssa parantaa merkitsevästi magneettisesti herkkiä hiukkasia sisältävien MR-varjoaineiden diagnostisia arvoja.

i Siten yhdeltä näkökannalta tämä keksintö tuottaa · varjoaineen, joka sisältää magneettisesti herkkiä hiuk- : : 25 kasia ja fysiologisesti siedettävän osmoaktiivisen aineen.

:*·.{ Keksinnön varjoaineiden osmoakt irvinen aine voi • · olla mikä tahansa fysiologisesti siedettävä osmoottisesti aktiivinen aine, jollaisia ovat esimerkiksi epäorgaaniset ..f suolat (kuten magnesiumsulfaatti); polyolit, erityisesti • · 30 sakkaridit tai sokerialkoholit (katso Kirk Othmer, • l · • · * ·. "Concise Encyclopedia of Chemical Technology", sivu 55, • · ·.· · John Wiley & Sons, New York) tai niiden tai sokeriamino- alkoholien (erityisesti heksitolien, kuten mannitolin tai sorbitolin) fysiologisesti siedettävät suolat; ja röntgen-35 säteiden varjoaineet, erityisesti jodatut vesiliuokoiset li 5 98986 röntgensädevarjoaineet (kuten ei-ioniaktiiviset ja ioni-muotoiset monomeerit ja dimeerit, esimerkiksi ioheksoli, diatritsoaattimeglumiini ja metritsoaattinatrium). Tällaiset monomeerit ja dimeerit sisältävät yleensä yhden tai 5 kaksi trijodifenyyliosuutta molekyylirakenteessaan.

Kun käytetään röntgensädevarjoaineita osmoaktiivi-sina aineina keksinnön MRI-varjoaineissa, saavutetaan etuja sekä ionimuotoisiin että ei-ioniaktiivisiin röntgensä-devarjoaineisiin nähden. Siten käyttäen ionimuotoisia 10 röntgensädevarjoaineita saman osmoottisen vaikutuksen saa vuttamiseksi voidaan käyttää pienempää konsentraatiota. Kuitenkin ei-ioniaktiiviset aineet ovat erityisen sopivia varjoaineisiin, jotka on tarkoitettu annettavaksi pienille lapsille ja nuorille henkilöille, joilla gastrointestinaa-15 linen järjestelmä vuotaa tai sen epäillään vuotavan, ei-ioniaktiivisten aineiden yleisen pienemmän myrkyllisyyden vuoksi. Toinen ei-ioniaktiivisten aineiden etu on, että ne eivät saostu mahalaukkuun.

Esimerkkeihin sopivista ei-ioniaktiivisista rönt-20 gensädevarjoaineista sisältyvät esimerkiksi metritsamidi (katso DE-A-2031724), iopamidoli (katso BE-A-836355), ioheksoli (katso GB-A-1548594), iotrolaani (katso EP-A-

I I I

33426), iodesimoli (katso EP-A-49745), iodiksanoli (katso · EP-A-108683), ioglukoli (katso US-A-4314055), ioglukomidi : 25 (katso BE-A-846657), ioglunioe (katso DE-A-2456685), iogu- :*·.· lamidi (katso BE-A-882309 ), iomeproli (EP-A-26281), iopen- • · toli (katso EP-A-105752), iopromidi (katso DE-A-2909439 ), iosarkoli (katso DE-A-3407473), iosimidi (katso DE-A- ;·, 3001292), iotasuli (katso EP-A-22056), iovarsuli (katso ’... 30 EP-A-83964) ja ioksilaani (katso W087/00757).

• · ·

Kun röntgensädevarjoaine on ionimuotoinen, vasta- • · ·.· I ionin pitäisi olla tietysti fysiologisesti siedettävä io ni, esimerkiksi metalli-ioni, kuten natrium, tai orgaaninen kationi, kuten meglumiini.

6 98986

Erityisen edullisiin osmoaktiivisiin aineisiin keksinnön varjoaineita varten sisältyvät röntgensädevasta-aineet, esimerkiksi ioheksoli ja metritsoaatti, erityisesti ei-ioniaktiiviset röntgensädeaineet ja sakkaridit, ku-5 ten mannitoli.

Tämän keksinnön mukaisesti käyttökelpoisiin erityisiin monimuotoisiin röntgensädevarjoaineisiin sisältyvät siten 3-asetyyliamino-2,4,6-trijodibentsoehapon, 3,5-di-asetamido-2,4,6-trijodibentsoehapon, 2,4,6-trijodi-3,5-10 dipropionamidobentsoehapon, 3-asetyyliamino-5-[(asetyyli- amino)metyyli]-2,4,6-trijodibentsoehapon,3-asetyyliamino- 5-(asetyylimetyyliamino )-2,4,6-trijodibentsoehapon, 5-asetamido-2,4, 6-trijodi-N- [ (metyylikarbamoyyli )metyyli] -isoftalaamihapon, 5-(2-metoksiasetamido)-2,4,6-trijodi-N-15 [2-hydroksi-l-(metyylikarbamoyyli )etyyli] isoftalaamihapon, 5-asetamido-2,4,6-trijodi-N-metyyli-isoftalaamihapon, 5-asetamido-2,4,6-trijodi-N-( 2-hydroksietyyli )isoftalaami-hapon, 2-[[2,4,6-trijodi-3[(1-oksobutyyli)amino]fenyyli]-metyyli]butaanihapon,beta-(3-amino-2,4,6-trijodifenyyli)-20 alfa-etyylipropaanihapon,3-etyyli-3-hydroksi-2,4,6-trijo- difenyylipropaanihapon, 3-[[(dimetyyliamino)metyyli]ami-'·' no]-2,4,6-trijodifenyylipropaanihapon (katso Chem. Ber., : 93 : 2347 (I960)], alfa-etyyli-(2,4,6-trijodi-3-(2-okso- V · 1-pyrrolidinyyli)fenyyli)propaanihapon,2-[2-[3-(asetyyli- : : 25 amino)-2,4,6-trijodifenoksi]etoksimetyyli]butaanihapon, :*·.· N-(3-amino-2,4, 6-trijodibentsoyyli )-N-fenyyli-B-aminopro- ;*;*· paanihapon, 3-asetyyli-[(3-amino-2,4,6-trijodifenyyli)- amino]-2-metyylipropaanihapon, 5-[(3-amino-2,4,6-trijodi-fenyyli)metyyliamino]-5-oksipentaanihapon, 4-[etyyli- • · · 30 [2,4,6-trijodi-3-(metyyliamino)-fenyyli]amino]-4-oksobu- • · « taanihapon,3,3'-oksibis[2,l-etaanidiyylioksi-(l-okso-2,1- • · ·.· · etaanidiyyli )imino]bis-2,4,6-trijodibentsoehapon, 4,7,10,13-tetraoksaheksadekaani-l, 16-dioyyli-bis( 3-karbok-si-2,4,6-trijodianilidin),5,5'-(atselaoyylidi-imino)-bis-35 [2,4,6-trijodi-3-(asetyyliamino)metyylibentsoehapon],55'- li 7 98986 (apidolidiimino)bis(2,4,6-trijodi-N-metyyli-isoftalaamiha-pon), 5,5' - (sebakoyylidi-imino)bis(2,4,6-trijodi-N-metyy-li-isoftalaamihapon), 5,5-[N,N-diasetyyli-(4,9-dioksi-2,11-dihydroksi-l, 12-dodekaanidiyyli )di-imino]bis( 2,4,6-5 trijodi-N-metyyli-isoftalaamihapon),5,5',5''-(nitrilotri- asetyylitri-imino)tris( 2,4,6-trijodi-N-metyyli-iso-ftalaamihapon),4-hydroksi-3,5-dijodi-alfa-fenyylibentsee-nipropaanihapon, 3,5-dijodi-4-okso-l(4H)-pyridiinietikka-hapon,1,4-dihydro-3,5-dijodi-l-metyyli-4-okso-2,6-pyridi-10 inidikarboksyylihapon, 5-jodi-2-okso-l(2H)-pyridiinietik- kahapon ja N-(2-hydroksietyyli)-2,4,6-trijodi-5-[2-[2,4,6-tri jodi-3-(N-metyyliasetamido)-5-(metyylikarbamoyyli)-bentsamino]asetamido]isoftalaamihapon fysiologisesti hyväksyttävät suolat sekä muut ionimuotoiset röntgensädevar-15 joaineet, joita on ehdotettu kirjallisuudessa, esimerkiksi julkaisuissa J. Am. Pharm. Assoc., Sei. Ed., 42 : 721 (1953), CH-A-480071, JACS 78 : 3210 (1956), DE-A-2229360, US-A-3476802, Arch. Pharm. (Weinheim, Ger) 306 : 11 834 (1973), J. Med. Chem. 6 : 24 (1963), FR-M-6777, Pharmazie 20 16 : 389 (1961), US-A-2705726, US-A-2895988, Chem. Ber., 93 : 2347 (1960), SA-A-68/01614, Acta Radioi., 12 : 882 (1972), GB-A-870321, Rec. Trav. Chim., 87 : 308 (1968),

Itäsaksalainen patentti 67209, DE-A-2050217, DE-A-2405652, Farm Ed. Sei., 28 : 912 (1973), Farm Ed. Sei., 28 : 996 25 (1973), J. Med. Chem., 9 : 964 (1966), Arzheim.-Forsch 14 : 451 (1964), SE-A-344166, GB-A-1346796, US-A-2551696, US- • · ·*·"; A-1993039, Ann. 494 : 284 (1932), J. Pharm. Soc. (Japani), 50 : 727 (1930) ja US-A-4005188. Näiden julkaisujen tie- ;·. dot ja kaikki muut tässä lainatut dokumentit liitetään • « >, ’... 30 tähän viittauksena.

• · · ♦ · · Röntgensädevarjoaineet ovat edullisempia osmoaktii- • · ·.: j visina aineina kuin tavanomaiset osmoaktiiviset aineet, kuten mannitoli, jota on käytetty Scheringin/Claussenin et ai. tutkimuksissa, koska mannitolia käytettäessä havait- 8 98986 tuja sivuvaikutuksia, ilmavaivoja ja ripulia, tulisi vähentää tai ne tulisi elimininoida.

Osmoaktiivisen aineen konsentraatio keksinnön varjoaineissa voi vaihdella laajalla alueella ja se riippuu 5 eri tekijöistä, kuten osmoaktiivisen aineen kemiallisesta luonteesta, magneettisesti herkkien hiukkasten fysikaalisesta tai kemiallisesta luonteesta (esimerkiksi magneettisten hiukkasten koosta) ja muista varjoaineiden aineosista, aiotusta varjoaineen antotavasta ja ennen antamis-10 ta tapahtuvan laimentamisen suhteesta varjoaineen ollessa väkevöidyssä muodossa laimentamista tai dispergoimista varten ennen sen antamista potilaalle.

Osmoaktiivisen aineen sopiva konsentraatio varjoainetta varten voidaan helposti valita aineen tuunettujen 15 ominaisuuksien perusteella tai minimaalisen rutiinikokei-lun perusteella. Kuitenkin tarkoituksenmukaisesti valmiina käytettäväksi olevassa varjoaineessa osmoaktiivista ainetta on 10 - 800 mmol/1, edullisesti 30 - 400 mmol/1, esimerkiksi 2 - 370, erityisesti 5 - 300 mgl/ml, kun kysymyk-20 sessä ovat osmoaktiiviset aineet, jotka ovat liukoisia j odattuj a röntgensädevarj oaineita.

«

Keksinnön varjoaineet sisältävät myös magneettisesti herkkiä hiukkasia ja on esitetty monia ehdotuksia sopi-j vista magneettisesti herkistä hiukkasista käytettäväksi 25 negatiivisina varjoaineina magneettikuvauksessa. Tässä :*·,· suhteessa voidaan viitata seuraaviin julkaisuihin: US-A- .·:·! 4863715 (Jacobsen), W085/02772 ja W089/03675 (Schröder), US-A-4675173 (Widder), DE-A-3443252 (Gries), US-A-4770183 .. ja W088/00060 (Groman), Lönnemark et ai. (1989) edellä, V.. 30 Laniado et ai., (1987) edellä, Widder et ai., AJR 148 : ‘‘I * 399 - 404 (1987), Widder et ai., AJR 149 : 839 (1988), i%: { Mendonca Dias et ai. ja Olsson et ai., Society of Magnetic

Resonance in Medicine (SMRM), London 1985, Edelman et ai. ja Williams et ai., Radiology 161(P) : 314 (1986), Hahn et 35 ai. SMRM, Montreal 1986, tiivistelmäsivut 1537 - 1538, li 9 98986

Hahn et ai., Radiology 164 : 37 (1987), Hals et ai. ja Laniado et ai., SMRM, Berkeley 1987, Niemi et ai., Magnetic Resonance Imaging 6 (Suppl. 1) : 2 (1988), Hahn et ai., Magnetic Resonance Imaging 6 (Suppl. 1) : 78 (1988) 5 ja edellä mainituissa esiintyvät viitteet.

Yleisesti sanoen kaikkia tällaisia hiukkasia voidaan käyttää keksinnön koostumuksissa. Siten hiukkaset voivat olla vapaita tai päällystettyjä ei-magneettisella kantaja-aineella tai upotettuna siihen tai ne voivat olla 10 ei-magneettisen kanta ja-aineen hiukkasten pinnalla ei-mag-neettisen kantaja-aineen ollessa luonnollista tai synteettistä polymeeriä, esimerkiksi selluloosaa tai sulfonoitua styreenidivinyyli-bentseeni-sekapolymeeria (katso esimerkiksi W083/03920, Ugelstad). Magneettisesti herkät hiuk-15 kaset voivat olla ferromagneettisia tai ferrimagneettisia tai ne voivat olla riittävän pieniä ollakseen superpara-magneettisia ja tosiaankin superparamagneettiset hiukkaset ovat yleensä edullisia.

Siten tämän keksinnön mukaisesti käytettävät mag-20 neettisesti herkät hiukkaset voivat olla mitä tahansa ainetta (vaikkakin edullisesti ei-radioaktiivista, ellei hiukkasia ole myös tarkoitus havaita niiden radioaktii-: visten hajoamisemissioiden avulla), joilla on ferromagne- (' · tismia, ferrimagnetismia tai superparamagnetismia. Hiuk- 25 kaset voivat olla tarkoituksenmukaisesti hiukkasia, jotka Γ*.: ovat magneettisesta metallista tai metalliseoksesta, esi- merkiksi puhtaasta raudasta, mutta erityisen edullisesti ne ovat magneettisesta yhdisteestä, kuten ferriitistä, ..r esimerkiksi gammaferrioksidista, magnetiitista tai kobolt- * < · \.t 30 ti-, nikkeli- tai mangaaniferriiteistä.

i » · *, ' Keksinnön koostumuksissa käytettäväksi erityisen « · *4j ί sopivia ovat hiukkaset, jotka on kuvattu seuraavissa jul- : kaisuissa: Ugelstad WO83/03920, Schröder W083/01738, .‘t . W085/02772 ja W089/03675, Molday US-A-4452773, Widder US- 35 A-4675173, Groman W088/00060 ja US-A-4770183, Menz 10 98986 WO90/01295 ja Lewis W090/01899, tai hiukkaset, kuten Bio-mag M4200, AMI 26 ja M 4125, jotka ovat saatavissa yhtiöltä Advanced Magnetics Inc. of Cambridge, Massachusetts; USA.

5 Kuvan vääristymisen välttämiseksi on edullista, että magneettisesti herkkien hiukkasten keskimääräinen hiukkaskoko on vähemmän kuin noin 5 mikrometriä, edullisesti vähemmän kuin 1 mikrometri, ja että ei-magneettis-ten kantajahiukkasten suurin koko on vähemmän kuin 50 mik-10 rometriä, edullisesti vähemmän kuin 20 mikrometriä, erityisen edullisesti se on 0,01 - 5 mikrometriä, esimerkiksi 0,1 - 5 mikrometriä. Magneettisesti herkkien hiukkasten keskimääräinen hiukkaskoko on 0,002 - 1 mikrometriä, edullisesti 0,005 - 0,2 mikrometriä.

15 Kun magneettisesti herkkiä hiukkasia kantavat kan ta jahiukkaset, ne ovat edullisesti aineesta, joka on fysiologisesti siedettävää ja joka ei ole biologisesti hajoavaa ainakaan niissä ympäristöissä, jotka se kohtaa kulkiessaan kuvattavan kehon onteloon ja ollessaan siinä.

20 Keksinnön varjoaineet voivat tietysti sisältää mui takin aineosia kuin osmoaktiivisia aineita ja magneetti-sesti herkkiä hiukkasia, esimerkiksi ne voivat sisältää , tavanomaisia farmaseuttisia tai eläinlääkintään liittyviä I « 1 < formulointiapuaineita, kuten kostutusaineita, hajotusai- 25 neita, sideaineita, täyteaineita, stabiloimisaineita, vis- : l **»,· kositeettia lisääviä aineita, aromiaineita, väriaineita, • 9 /i*. puskureita, pH-arvoa sääteleviä aineita ja nestemäisiä kantaj aväliaineita.

.». Puskureiden sisällyttäminen keksinnön varjoainei- t * .

30 siin on erityisen edullista.

• · « ·, ' Viskositeettia lisäävien aineiden (esimerkiksi Λ 9 !,· · luonnollisten, synteettisten tai puolisynteettisten suuri- molekyylipainoisten aineiden, kuten kumien ja polysakkaridien, guarkumin, tragantin, metyyliselluloosan, hydrok-35 sipropyyliselluloosan, karboksimetyyliselluloosan, ksan- 11 11 98986 taanikumin, alginaattien, kaoliinin, magnesiumalumiinisilikaattien ja bentoniitin) sisällyttäminen keksinnön varjoaineisiin on erityisen edullista. Mikäli läsnä, viskositeettia lisäävän aineen konsentraation pitäisi olla 5 riittävä antamaan koostumukselle haluttu viskositeetti. Halutut viskositeetit voivat kuitenkin vaihdella laajasti riippuen esimerkiksi gastrointestinaalisen alueen lohkosta, joka aiotaan kuvata. Yleisesti edullisia ovat koostumukset, joiden viskositeetti on 0,2 - 5, erityisesti 0,3 10 - 3 Pa.s; kuitenkin tiettyjä käyttötarkoituksia varten voidaan käyttää koostumuksia, joilla on paljon suurempi viskositeetti, esimerkiksi jopa 150 Pa.s tai jopa enemmän. (Viskositeetit voidaan mitata tarkoituksenmukaisesti 20 °C:n lämpötilassa käyttäen Brookfield-viskometriä).

15 Yhdessä erityisen edullisessa suoritusmuodossa kek sinnön varjoaineet formuloidaan siten, että ne sisältävät epätäydellisesti hydratoidun viskositeettia lisäävän aineen, esimerkiksi kuivana seoksena tai suspensiona, jossa viskositeettia lisäävä aine on varustettu hidastetusti va-20 pauttavalla päällysteellä, esimerkiksi Eudragit-polymee-rilla. MRI-varjoainekoostumukset, jotka sisältävät epätäydellisesti hydratoituja viskositeettia lisääviä aineita, ovat brittiläisen yhteispatenttihakemuksemme 8916780.3 : .·' (arkistoitu heinäkuun 21. päivä, 1989) kohde.

'·. 25 Magneettisesti herkkien hiukkasten ja suolen seinä- mien (tai muun kehon ontelon, johon varjoaineet annetaan) välisen kosketuksen parantamiseksi keksinnön varjoaineet • · voivat sisältää edullisesti mukoliiman, esimerkiksi poly- t akryylihapon tai sen johdannaisen, ksantaanikumin jne.

:·, 30 Keksinnön varjoaineet voidaan formuloida fysiologi- sesti siedettävään vesipitoiseen kantajaväliaineeseen • · · *. (esimerkiksi suspensiona tai dispersiona), käyttöä varten valmiiksi tai väkevöityyn muotoon laimennettavaksi ennen käyttöä. Väkevöidyt tuotteet voidaan helposti laimentaa, 35 esimerkiksi vedellä tai mehulla ennen antamista potilaal- 12 98986 le. Vaihtoehtoisesti keksinnön varjoaine voidaan formuloida kuivaan muotoon, esimerkiksi jauheeksi, rakeeksi, pelletiksi tai tabletiksi dispergoitavaksi ennen käyttöä.

Keksinnön varjoaineet ovat erityisen sopivia käy-5 tettäväksi, tarvittaessa sen jälkeen kun ne on dispergoitu vesipitoisiin väliaineisiin, MRI-varjoaineina gastrointes-tinaalisen alueen kuvaamiseksi ja erityisesti pohjukaissuolen ja suolten kuvaamiseksi. Tällaista tarkoitusta varten varjoaine voidaan antaa potilaalle suun kautta tai 10 peräsuolen kautta tai suun kautta tai peräsuolen kautta sisään laitettavien putkiloiden avulla. Kuitenkin kuten edellä on mainittu, varjoaineet ovat tietysti sopivia käytettäväksi kuvattaessa muita ulospäin tyjentyviä kehon ontelolta, kuten virtsarakkoa, kohtua ja vaginaa.

15 Siten toiselta näkökannalta katsoen keksintö tuot taa fysiologisesti siedettävän osmoaktiivisen aineen käytön varjoaineen valmistamiseksi käytettäväksi magneettikuvauksessa .

Muulta näkökannalta katsoen keksintö tuottaa mag-20 neettisesti herkkien hiukkasten käytön varjoaineen valmistamiseksi käytettäväksi magneettikuvauksessa.

Vielä muulta näkökannalta katsoen keksintö tuottaa • diagnostisen var joainevarustuksen, joka sisältää suuren • V joukon magneettisesti herkkiä hiukkasia ja erillisesti : ’ : 25 siihen pakattuna fysiologisesti siedettävän osmoaktiivisen :***: aineen.

• · ·

Keksinnön menetelmässä varjoaineen annos on taval- • · lisesti vähintään 30 ml aikuiselle ihmispotilaalle ja ta- • ♦ « vallisemmin 200 - 1500 ml, erityisesti 300 - 1000 ml. Täs-30 sä magneettisesti herkkien hiukkasten konsentraatio on • · tavallisesti 0,01 - 10 g/1, edullisesti 0,05 - 3 g/1, esi- • · « '·] * merkiksi 0,1-3 g/1. Annos voidaan ottaa annoksittain, esimerkiksi suun kautta nautitaan noin 2/3 ennen kuvausta ja jäljelle jäävä osuus nautitaan juuri ennen kuin potilas 35 asetetaan kuvauslaitteeseen.

li 13 98986

Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat edelleen keksintöä:

Esimerkki 1

Suun kautta annettavaksi tarkoitettu suspensio 5 Magneettiset hiukkaset 1 10,0 g

Hydroksietyyliselluloosa 10,0 g

Metyyliparahydroksibentsoaatti 0,8 g

Propyyliparahydroksibentsoaatti 0,2 g

Etanoli 10,0 g 10 Mannitoli 15,0 g

Sakkariininatrium 1/0 g

Appelsiiniesanssi 0,3 g

Aprikoosiesanssi 0,7 g

Vesi 952,0 g 15 Hydroksietyyliselluloosa dispergoitiin veteen se koittaen 2 tunnin ajan. Sakkariininatrium, mannitoli ja esanssien liuos ja metyyli- ja propyyliparahydroksibentso-aatti etanolissa lisättiin hitaasti. Magneettiset hiukkaset dispergoitiin liuokseen sekoittaen voimakkaasti.

20 Suspensio sisälsi 0,05 mg Fe/g.

* Magneettiset hiukkaset koostuvat pienistä super-magneettisista < 50 nm:n magneettisista rautaoksidikiteis-tä, jotka ovat päällystetty hydrofiilisten monodispergoi-: tujen polymeerihiukkasten pinnalle, joiden halkaisija on ;25 0, 8 mikrometriä. Rautapitoisuus on noin 5 % painon mukaan ja hiukkaset valmistetaan edellä mainitun Ugelstadin et :1·.· ai. menetelmän mukaan.

• · • · · • · · • · · • · • · • · · · « • · « • · · ♦ 14 98986

Esimerkki 2

Peräsuolen kautta annettavaksi tarkoitettu suspensio

Metyyliparahydroksibentsoaatti 85 mg 5 Propyyliparahydroksibentsoaatti 1 mg

Metritsoaattinatrium 10 g

Metyyliselluloosa 2 g

Magneettiset hiukkaset 1 0,5 g

Vesi 90 ml 10 Metyyli- ja propyyliparahydroksibentsoaatit liuo tettiin veteen 90 °C:n lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen metritsoaattinatrium (valmistettu patentin US-A-3476802 mukaan) ja metyyliselluloosa lisättiin ja seosta sekoitettiin kahden tunnin ajan. Magneettiset hiukkaset 15 suspendoitiin seokseen ja suspensiolla täytettiin 100 ml:n putkilo. Suspensio sisälsi 0,2 mg Fe/ml.

* Magneettiset hiukkaset olivat superparamagneetti-sia Biomag M4200 -hiukkasia, jotka ovat saatavissa yhtiöltä Advanced Magnetics Inc., Cambridge, Massachusetts, USA.

• · · • · • · • · · • · : * · • · · • · · • · · « « * · * · « · • · · • · ·

Claims (10)

98986

1. Varjoaine, joka sisältää magneettisesti herkkiä hiukkasia ja fysiologisesti siedettävän osmoaktiivisen 5 aineen, joka on valittu sakkarideista, sokerialkoholeista, sokeriaminoalkoholeista ja jodatuista röntgensädevarjoai-neista, tunnettu siitä, että osmoaktiivisen aineen konsentraatio on 10 - 800 mmol/1.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen varjoaine, 10 tunnettu siitä, että se sisältää röntgensädevarjo-aineen, edullisesti sakkaridin mainittuna osmoaktiivisena aineena.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen varjoaine, tunnettu siitä, että mainitut magneettisesti her- 15 kät hiukkaset on päällystetty fysiologisesti siedettävällä ei-magneettisella kantaja-aineella tai ne on upotettu siihen tai ne ovat mainitun ei-magneettisen kantaja-aineen hiukkasten pinnalla.

4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukai- 20 nen varjoaine, tunnettu siitä, että se sisältää superparamagneettisia hiukkasia.

5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukai-nen varjoaine, tunnettu siitä, että se sisältää : >' magneettisesti herkän aineen hiukkasia, magneettisesti : 25 herkän aineen ollessa valittu ferriitistä, gammaferrioksi- • · « dista, magnetiitista ja koboltti-, nikkeli- ja mangaani- 1 2 3 ferriiteistä. 2 • ·

6. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-5 mukai-nen varjoaine, tunnettu siitä, että magneettisesta. 30 ti herkkien hiukkasten halkaisija on vähemmän kuin 5 mik- 3 rometriä. • · · • · ·

7. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-6 mukainen varjoaine, tunnettu siitä, että se sisältää lisäksi fysiologisesti siedettävän viskositeettia lisäävän 35 aineen, edullisesti epätäydellisesti hydratoidussa muodossa. 98986

8. Fysiologisesti siedettävän osmoaktiivisen aineen käyttö minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-7 mukaisen varjoaineen valmistamiseksi käytettäväksi magneetti-resonanssikuvauksessa.

9. Magneettisesti herkkien hiukkasten käyttö minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-7 mukaisen varjoaineen valmistamiseksi käytettäväksi magneettiresonanssikuvauk-sessa.

10. Diagnostinen varjoainevarustus, tunnet-10 t u siitä, että se sisältää suuren joukon magneettisesti herkkiä hiukkasia ja siihen erillisesti pakattuna fysiologisesti siedettävän osmoaktiivisen aineen. ·»» • 1 ··· • · ί • · • · · • · · • · · » • m ♦ · « M II · · • · ♦ • · 4 98986