DE2422874A1 - Wasserloesliches coffein und seine zubereitungen - Google Patents

Description

• @@sserlösliches Coffein und seine Zubereitungen.
• Die Erfindung umfa@t die wasserlöslichmachung des Coffeins mittels Mikotinsäurcomid und seine Zubereitungen.
• Es ist @llgamsin bekannt, das Coffein in Wasser schlecht löslich ist.
• @ei @@°C lösen sich in Wasser nur 1,44 @ pro 100 ml Wasser. Eine solche schlechte Wasserlöslichkeit vermindert die therapeutische wirkung des Coffeins. Es ist @llgemein bekannt, daß ein Aufguß von Koffes (eine Tasse enthält 0,@6 bis 0,15 g Coffein) eine bossere und bekömmlichere wirkung auf das Zontralnervensystem, die fördernde Horz-und Muskeltätigkeit sowie die anrogonde auf den Magen-Barm-Kanal entfaltet als Coffein selist. Diese bossere wirkung loruht überwiegend auf den Segleitstoffen des Coffeins im Kaffee.
• Es wurden schon frühzeitig Versuche unternommen, Lösungsvermittler für Coffein zu finden. Im Laufe der Jahrzehnte ist der Einfluß einer Viel@@hl von organischen Substanzen auf die Wasserlöslichkeit des Coffeins Untersucht worden. Ein befriedigendes Ergebnis ergaben nur die Wasserlöslichen Fräparate Coffeinum @ trium benzoicum und Coffeinum M trium sulicylicum sowie Coffeinum citricum.
• Allerdings duch diese drei Präparute haben Nachteile. So reagieren die beiden ersten alkalisch, das letzte sauer.
• Bas Coffeincitrat ist zwar in vier Teilen heisem Wasser löslich, jedoch beim Erkalten solcher Lösungen scheidet sich Coffein aus.
• Der Anteil an Coffein ist in sämtlichen Präparaten cu. 48 bis 51 %.
• Die Fräparate zersetzen sich beim langeren Lagern, sind also unsicher und darüber hinaus wegen der hohen Anteile an souren und alkalischen Bestandteilen auch nicht gut verträglich. Als Tagesdosen werden 1 bis 3 g empfohlen. Das sind relativ hohe Mengen.
• Die auserordentlich große Schwierigkeit, für Coffein einen geeigneten Lösunsvermittlor zu finden, wurde jhngst in einer wissenschaftlichen Arbeit (P. @ohdewald, Phermazeutische Zeitung 116, 673 - 680 (1971) mit folgendon @orten charakterisiert : "Die starke Löslichkeitserhögung des Coffeins durch Nutriumbenzout oder -salicylat ist insofern dls Besonderheit anzusehen, als die wasserlöslichkeit von Subst@nzen mit hohen Schmelzpunkton sich nur recht scltén durch Lösungsvormittler verbessern läst." Bisher sind jedanfalls alle Versuche gescheitert, Coffein in hohen konzontrationen in wasser bei neutralem pH zu lösen.
• Demgemäß wurde die überraschende Beolachtung gemacht, daß Nikotinsaureamid eine dusgezeichntete Wasserlöslichkeitsvermittlung für Coffein entfaltet. Sereits 0,5 Teile des Mikotinsäureamids vermitteln die Löslichkeit von einem Teil des Coffeins. Zweckvoll ist ein @nteil von 1 : 1 oder in Mol-Verhültnissen. Man kann die Anteile des Mikotinsaureamids, welches eine ungiftige und gut bekömmliche Substunz, j@, ein Vitamin ist, duch bis @uf d@@. Teilo orhöhen ; jedoch ist der Anteil : 1 Teil Coffoin und 1 Teil Mikotinsäureumid am zweckvollsten und sollte die Regel sein.
• Man erhält auf diese Weise 40@ige Lösungen, die neutral reagieren, pH 6,5 bis 7, die haltbar sind und sich gut sterilisieren lassen.
• Zweckvoller sind @@wige Lösungen.
• Erfindungsgemäß lassen sich solche Lösungen entweder direkt durch Auflösen der Komponenten im wasser herstellen oder besser durch Vermischen der beiden Komponenten, darauffolgendem Wasserzusatz und Trocknen an der Luft.. So werden z.B. 100 g Coffein wasserfrei mit 100 g Nikotinsäureamid gut vermischt. Man gibt nun in das Gemisch portionsweise 15 bis 20 ml Wasser unter Rühren hinzu. Die Masse chre verzuszuschen .
• Wird loicht Beweglich, fast flüssig, und erst@rrt schließlich bei @eiterrühren einerteigige Beschaffenheit zu einer harten Kristallmasse, die gemörsert und bei @@ bis 60°C im Trockenschrank getrocknet wird.
• Mus@eute ist 200 C. Der Schmolzpunkt ist recht charakteristisch.
• Bie Substanz schmilzt @ ei 117°C zu einer gl@sigen Masse und wird bei @@ 180°C klar durchsichtig. Ein Srumm lösen sich bei 20°C glatt in @@@@ @ sser innerhalb vier Minuten, in 5 ml @ sser in wenigen Sekunden, pH 6,5 bis 7. Der Geschmuck der Substanz ist schwuch bitter und trotzdem angenehmer als bei Coffein oder Coffein-Matrium@enzoat oder dem süslich-bittern des Coffein-Hatriumsalicylat.
• Das so erhaltene Rikotinsäureumid-Coffein ist kein Salz und auch keine Molokul@rverbindung ; denn mit organischen Lösungsmitteln, die Coffein nicht löson, wohl @@er Nikotinsäureamid, l@st sich dieses quantitativ aus dem Komplex herauslösen, so daß Coffein zurückbleibt. Es handelt sich also um echte lösungsvermittelnde Wirkung des Nikotinsöureamids au Coffein, die gänzlich unerwartet ist und nach dem Stande der Technik nicht zu erw@@ TEN GEWESEN ist. So ist bereits Nikotinsäureamid zur Löslichkeitsverbesserung an Theophyllin vorgeschlagen worden.
• Man hat Salze zwischen Theophyllin und Nikotinsäureamid hergestellt.
• Es wurden jedoch niemals bessere Löslichkeiten als 5 % erreicht. Von diesen Salzen des Theophyllins mit Nikotinsdureamid lösen sich nur ca 3 g in 100 g Wasser bei 20°C, 5 g in 100 g Wass@er bei 50°C. Solche Lösungen sind unbrauchbar und konnten sich nicht einführen.
• Aber auch auf Theobromin wirkt Nikotinsäureamid nicht lösungsvermittol@@ in Wasser.
• Damm@ch ist der lösungsvermittelnde Einfluß des Nikotinsdureamids auf Coff@in auch @@m stande der Technik ganz und gar unerwartet und war Die Erfindung Betrifft also die @ sserlöslichm@chung des Coffeins mittels Nikotinsäureamid in zweckvollen @nteilen von 0,5 bis 3 Teilen Mikotinsäureamid auf 1 Teil Coffein oder in Mol-Verh@ltnisson, demnach pharmazeutische und diätetische Prüparate und Zubereitungen mit diesen Bestandteilen, ferner die Anwendung dieser Wirkstoffe in Form des Nikotinsäureamid-Coffeins für sich allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen als Pharmazeutika sowie in Kombination mit rohorierenden und stürkenden Mitteln, wie Aminosäuren oder Froteinen, z.B. Milcheiweiß, als Diätetika.
• Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können in Kembination enthalten Analgetika, Diuretika, vor allem Saluretika und herzstärkende Mittel.
• Als Diätetika können sie enthalten : Proteine, wie Milcheiweiß.
• Eiweißhydrolysate, Aminosburen, Lecithin u.d.
• Die Dosierung aller. dieser Stoffe soll sich nuch konventioneller Weisc richten. Von der orfindungsgemäßen Vorbindung, dem Nikotinsäureamid-Coffein, werden als Dosisnormen gendnnt : 50 bis 500 g, die je nach Bedarf innerhalb der Regeln um einiges nach oben wie nach unten verschoben werden können.
• Das neue wasserlösliche Coffein-Preäparat ist sowohl für die orale wie parenterale Applikation geeignet, insbesondere dier für die sublinguale, da as von der Mundschleimhaut rasch resorbiert und direkt in den Blutkreislauf @uffenommen wird, wie bereits ein einfacher Versuch demonstriert: Men nehme zuerst 20 ml Coffein auf die Zunge. Dieses Coffein liegt wie Sand auf der Zunge. Der Littere Geschmack wird erst nach loo Sekunden wehrgenommen. Man kann nach dieser Zeit das nicht resorbierte Coffein mühelos @ls Fremdkörper hinausspucken. Wird @nstelle von Coffein das erfindungs emä@e Niketinsäure@@@@d-Coffein auf die Zun @@@racht, so wird dieses momentan von der Zunge aufgosaugt. Man verspürt sofort einen @itteren Geschmack. Es löst sich keine Substanz nuci@oo Sckunden @usspucken, weil diese restlos resor@iert ist.
• @llein durch solch einen Effekt wird solbstverst@ndlich eine Steigerung der wirkung erzielt, welche über die bei der üblichen oralen Einn@hme un@ @ufnchm@ ü@er das Vordauungssystem hin@@@sgeht.
• Damit ist also für das Coffein eine wirksume, neue und vorteilhafte @pplikationsform durch das erfindungsgemäse Verfahren gegeben.
• Unbestritten ist damit durch eine so bequeme Wesserlöslichmachung des Coffeins ein Zielorreicht worden, welches seit Juhrzehnten gesucht und erstrebt worden ist: Coffein im neutralen Medium wasserlöslich zu mechen.
• Damit ergeben sich für Coffein Möglichkeiten, die weit über den Rahmen der bisherigen Anwendungsformen hinausgehen.
• Es ist somit mit der erfindungsgemäßen Wasserlöslichkeit des Coffeins sowohl eine Initial- wie Dauertherapie möglich, der diätetischen Präparationen sowie solche für Genußzwecke dank der bekannten roborierenden Wirkung des Coffeins, z.B. durch Einarbeitung in Bonbons, Konfekt, Schokoladen, Getränke und dergl.
• Das neue wasserlösliche Nikotinsäureamid-Coffein kann in bekannter Weise in die üblichen galenischen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulat, Lösungen, Suppositorien, die gegebenenfalls durch inerte, nichttoxische, pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe und/oder durch andere zumischbare Wirkstoffe ergänzt werden.
• Die Wasserlöslichmachung des Coffeins mittels Nikotinsäureamid wird auf eine innermolekulare Elektronenkomplexbildung zwischen beiden Substunzen erklärt, die offenba@ immer dann eintritt, wenn wasser zugegen ist. Demgemäß müssen für die wasserlöslichkeit drei Substanzen vorhanden sein : Coffein, Nikotinsäursemid und Wasser.
• Es Dildet sich folglich ein in Lösung Defindlicher Komplex, der nur in Lösung sich Bilden kann, offonbar durch Meuonvalenzkrüfte oder wasserstoffbrücken am Kohlenstoffatom 8 des Coffeins. Doch @lle diese Fragen sind nur sekundärer Art. Die proktischen Ergebnisse sind die Wasserlöslichmachung des Coffeins mittels Nikotinsaureamid als Lösungsvermittler. Dieser Komplex hat auch gegenüber Coffein einmal eine geringere Toxizität und sozusagen eine veredelte Coffeinwirkung.
• Es werden - otyne die Erfindung in irgend einer Form einzuschrcnken -einige Beispiele und Formulierungen gegeben.
• Beispiel 1 : Nikotinsäureamid-Coffein.
• 10 g Coffein, Wasserfrei, werden mit 7 g Nikotinsäurcamid gut verrieben.
• in dieses Gemisch werden 1,5 ml wasser zu@efüst. Die trockene Masse wird beim Vermischen sofort dünnflüssig. Mach fünf Minuten Mahlen wird die flüssige Masse immer zäher und schließlich nach 15 Minuten h@rt und pulverfähig. Es wird gut zerm@hleh und bei 50 bis 60°C noch zwei Stunden getrocknet. Ausbeute : 16,5 g.
• Fp. : bei 117 - 120°C glasig, bei 178 - 180°C klare, durchsichtige Schmelze, farblos.
• 1 g lösen sich bei gewöhnlicher Temperatur, 1 - 2 ml Wasser innerhalb drei Minuten auf, pH 6,5 bis 7.
• 1 g lösen sich bei gewöhnlicher Temperatur in 5 ml wasser momentan auf-Diese Lösungen sind unbeschränkt beständig.
• Deispiel @ : Nikotinsäureamid-Coffein.
• @@ g Coffein, wasserhaltig, werden mit 20 g Nikotinsäureamid verrieten.
• Es werden 8 ml Wasser zugefügt. Man erhält eine dünnflüssige Masse, die nach 20 Minuten Rühren teigig, langsam immer fester wird und schließlich nach fünf Stunden Stehen und sich selbst Überlassen zu einer zementartigen, harten Masse erstarrt, die gepulvert und getrocknet wird. Ausbeute : 39 g.
• Fp.: 115 - 120°C glasig.
• 178 - 180°C klare, farblose, durchsichtige Schmelze.
• Löslichkeit: 2 g in 3 ml Wasser bei gewöhnlicher Temperatur innerhal@ 3 - 5 Minuten, @ g in 6 ml Wasser bei 20°C innerhalb 30 Sekunden, pH 6,5 bis 7.
• Beispiel 3 : Nikotinsäurcamid-Coffein.
• 100 g Coffein, wasserfrei, und 100 g Nikotinsüurcamid werden miteinander vermischt. Nun werden 16 ml Wasser eingerührt. Das Pulver wandelt sich sofort in eine leicht bewegliche, flüssige Masse um, die nach zwei Stunden sich sel@st Überlassens zu einer zementartigen Masse ersterrt, die gepulvert und bei 50 bis 60°C getrocknet wird. Ausbeute : 195 g.
• Fp.: 115 - 120°C glesige Schmelze, die beim175 - 180°C durchsichtig wird, farblos.
• Löslionkeit wie nach Beispielen 1 und @.
• Beispiel 4 : 20 g Nikotinsäureamid werden in 30 ml Wasser gelöst. @@% Unter Kühren werden 10 g Coffein, wasserfrei, eingetragen. Innerhalb fünf Minuten tritt eine klare Lösung ein. pH 6,5 bis 7.
• Diese Lösung kann beliebig verdünnt, sterilisiert und in Ampullen gefüllt werden oder durch aromatische Zuckerzusätze und dergl. als Getränk oder in Sirupform verwendet werden.
• Beispiel 5 : Sublingual-Tabletten.
• a) Nikotinsäureamid-Coffein nach Beispiele 1 bis 3 : 25,0 mg Lactose 25,0 mg Polyvinylpyrollidin 2,5 mg Pfeilwurzstärke 7,0 mg M@gnesiumstearat 0,5 mg @) Nikotinsäureamid-Coffein nach beispielc 1 bis 3 100,0 mg Kutrimcyl@mat 11,@ mg @ triums@ccharin 1,0 mg S@schmackstoffe 8,0 mg Mikrost@rke 10,8 mg Harnstoff 7,0 mg M@gnesiumsteoral 1,1 mg 140,0 mg Deispiel 6 : Merosol-vernebelbare Lösung in Gewichts - % Nikotinsäureamid-Coffein nach @aispiele 1 - 3 0,01 bis 8,00 Athanol, absolut 0,10 bis 15,00 Lavendelöl oder Geruchsöle 0,01 bis 0,10 Propylenglykol 0,10 bis 50,00 entionisiertes wasser 0,10 bis 70,00 100,0 @erosol - treitmittelhaltig - in Gewixhts -, Nikotinsäureamid-Coffein nach Beispiele 1 - 3 0,01 bis 4,00 Äthanol, absolut 0,00 bis 18,00 Duftstoffe 0,01 bis 0,10 Propylenylykol 0,00 bis 24,00 Monofluortrichlormethan 10,00 bis 85,00 Difluortrichlormethan 3,00 bis 25,00 100,0 Beispiel 7 : Suppositorien. in Gewichts - @ Nikotinsäureamid-Coffein nach Beispiele 1 bis 3 0,10 bis 50,00 Polyäthylenglykol 1.000 (Wässerlösliches) 35,00 bis 90,00 Polyathylenglykol 1.000 (wasserlösliches) 1,00 bis 15,00 100,00 Beispiel 8 : Roborierende Mittel.
• Nikotinsäureamid-Coffein nach Beispiele 1 bis 3 1,00 g Mcgermilchpulver 89,oo 9 Bienenhonig 10,00 g 100,00 g Herstellung: Nikotinsäureamid-Coffein wird mit dem Magermilchpulver gemischt. In diese Mischung läßt man unter kräftigem Rühren 10 g Bienenhonig einfließen. Dauer 15 Minuten.
• Man erhält ein angenehm schmeckendes Milch-Honig-Trockenpulver, dem noch Aromastoffe beigefügt werden können.
• Verwendung ; 25 bis So g täglich.
• Beispiel 9 : Analuetische Kombinationen.
• a) Nikotinsäureamid-Coffein noch Beispiele 1 bis 3 0,1 Co g Acetylsalicylsäure 0,300 g Phenacetin o,100 g Stärke 0,025 g 0,525 g Die Destandteile wurden 15 Minuten in einem Laboratoriumsbandmischer miteinander vermischt und in Gelatinekapseln der Größe 0 abgefüllt.
• Jede Kapsel enthält 525 mg.
• b) Nikotinsdursamid-Coffein nach Beispiele 1 bis 3 50 mg Mcetylsalicylsaure 200 mg Paracetamol (= p-Acetaminophenol) 150 mg Stärke 90 mg Nagnesiumstearat 10 mg 500 mg Paracetamol, Nikotinsäureamid-Coffein und Stärke werden mit Stürkekleister nach gewöhnlicher Weise granuliert. Das so erhaltene Gran ulat wird mit gesondert granulierter Acetylsalicylsäure und dem Gleitmittel vermischt und zu Tabletten von 500 mg Gewicht verpresst.
• c) Nikotinsäureamid-Coffein nach Beispiele 1 bis 3 100 mg Ergostin-hydrogenmalleinat 2 mg Erg-otamin-tartrat 1 mg 103 mg Das Gemisch wird in Kapseln eingefüllt, alsMittel gegen Migräne, wobei Zusttze von Maisstürke, Milchzucker, Polyäthylenglykol 6.000, Polyvinylpyrrolidin und ähnliche frei gewählt werden können.
• Beispiel 10 : Diuretische Kombinationen.
• Nikotinsäureamid-Coffein nach Beispiele 1 bis 3 100,0 mg Hydrochlorthiazid 25,0 mg 125 mg Das Gemisch kann in Kapseln oder durch inerte untoxische Zusätze nach herkömmlicher Art in Tabletten gepresst werden.
• Beispiel 11 : Pillenrezeptur pro Einheit.
• Nikotinsäureamid-Coffein 2,00 g Saccharin 0,03 g Kakaoaroma 4,50 g Zucker zum Auffüllen 12,oo g

Claims (1)

1. Patentansprüche Wasserlösliches Coffein und seine Zubereitungen.

   1. Mittels Nikotinsäureamid.

   2. Als Nikotinsäureamid-Coffein.

   3. Durch Vermischen von Coffein mit Nikotinsdureamid gegebenenfalls bei Gegenwart von Wasser a) gemäß Anspruch 1 bis 3, gegebenenfalls in einem Verhältnis vom o,5 bis 3 Teilen Nikotinsdureamid und einem Teil Coffein.

   b) gegebenenfalls in Mol-Verhältnissen.

   venfahren zur Herstellung von Nikotinsäureamid-Coffein durch Zusammenbringen von Nikotinsüureamid und Coffein bei Gegenwart von Wasser bei gewöhnlicher Temperatur, Pulvern und Trocknen der Masse als kristallines Handelsprodukt.

   5. Pharmazeutische Praparate und Zubereitungen, welche gemäß Anspruch 1 bis 4 Coffein und Nikotinsäureamid enthalten.

   6. Diätetische Präparate und Zubereitungen, welche gemäß Anspruch 1 bis 4 Coffein neben Nikotinsäureamid enthalten.