DE2358123A1 - Infusionsmaterial und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Description

9220-73

SHO 47-116652.

22.11.1972

Wakunaga Pharmaceutical Co. Ltd. 142, Kami-Fukushima Minami 3-chome, F.ukushima-ku,. Osaka-City, Osaka, Japan

Infusionsmaterial und Verfahren zu seiner Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Infusionsmaterial zum Verwendung als Blutersatz oder Plasma-Expander, Insbesondere betrifft die Erfindung eine Infusionsflüssigkeit oder -lösung mit hohem Sauerstoffpartialdruck, die für In^iSlonen uViter normalem Atmosphärendruck verwendet werden kann und Dextran, Glucose, Elektrolyselösung einzeln oder in Kombination enthält, wie es für Blutersatzmittel erforderlich ist.

Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zum HersMlen solcher Infusionsmaterialien. ₂

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Die bekannten Infusionen und Transfusionen werden bei normalen Temperaturen und normalen Drücken durchgeführt, ohne daß dabei auf den Saüerstoffpartialdruck (im folgenden kurz P₀₂) geachtet wird. Auch wenn das Infusionsmaterial während der Herstellung in einem Autoklaven hohen Druck ausgesetzt wird, erfolgt die Infusion nach der Sterilisation bei normalen Drücken und Temperaturen. Blutplasma, Blutkonserven und Blutersatzmittel, die keine Erythrocyten (rote Blutkörperchen) enthalten, werden lediglich zur Füllung des Blutgefäßsystems, zur Zufuhr von Nährstoffen und zur Normalisierung des osmotischen Druckes (als Elektrolytlösung) verwendet, während die Versorgung des Gewebes mit Sauerstoff, die Behandlung von Sauerstoffmangelzuständen (Anoxien) und die Verbesserung des Gasstoffwechsels nicht in Betracht gezogen wurde. Bei schwer verletzten Personen stellen aber Anoxien des Gewebes und Störungen des Gasstoffwechsels die hauptsächlichen Todesursachen dar und es ist daher bei der ärztlichen Versorgung von Verletzten sehr wichtig, für eine ausreichende Sauerstoffzufuhr zu sorgen und den Gasstoffwechsel zu verbessern. Die bekannten Maßnahmen in dieser Hinsicht bestehen darin, Blutkonserven mit roten Blutkörperchen zuzuführen oder den Saüerstoffpartialdruck durch Zufuhr von Sauerstoff zu den Lungen mit einem Sauerstoffzelt zu erhöhen. Die Sauerstoffbeatmung ist jedoch nicht unproblematisch, insbesondere da das Herz zusätzlich belastet wird. Als Sofortmaßnahme stand daher für die Verbesserung des Gasstoffwechsels praktisch nur die Infusion von Konservenblut zur Verfügung, dessen rote Blutkörperchen jedoch ziemlich unvollkommen und unstabil sind. Für eine sichere Bluttransfusion ist nämlich vor-

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2'3MM

her eine Identifizierung der Blutgruppe durch eine serologische Kreuzprobe und eine Entfernung des Australia- und Milan^-Antigens zur Verhinderung einer Serum-Hepatitis erforderlich. Diese Antigene lassen sich bisher nur schwierig und mit erheblichem Zeitaufwand entfernen. Selbst die unabdingliche Feststellung der Blutgruppe und andere für die Bluttransfusion erforderliche Maßnahmen erfordern selbst bei sehr schnellem Arbeiten mindestens 20 Minuten und normalerweise dauert es bis zum Beginn einer Bluttransfusion etwa eine halbe Stunde. Eine direkte Bluttransfusion ist daher in akuten Notfällen vor der Operation nicht möglich.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues und sicheres Infusionsmaterial bzw. ein Verfahren zum Herstellen eines neuen und sicheren Infusionsmaterials anzugeben, das das Entstehen von Sauerstoffmangel im Gewebe und die Verschlechterung des Gasstoffwechsels infolge von Blutverlusten oder Verletzungen vermeidet.

Diese Aufgabe wird durch die im Patentanspruch 1 gekennzeichnete Erfindung gelöst. Weiterbildungen und Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Unteransprächen gekennzeichnet. "

Durch die vorliegende Erfindung wird ein Infusionsmaterial mit hohem Sauerstoffpartialdruck für die Verwendung als Blutersatzmittel und für Bluttransfusionen geschaffen, das eines oder mehrere, vorzugsweise mehr als zwei der Bestandteile Dextran, Glucose, Elektrolyselösung oder andere Bestandteile, wie sie für Körperflüssigkeiten oder

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'.....-, ORJGlNALlNSfECTED

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organisches Plasma erforderlich sind und die nicht leicht oxydierbar sind, wobei der Sauerstoffpartialdruck der Lösung über 300 Torr (iranHg) bis zu 900 Torr sicher für lange Zeiten gehalten wird, so daß das Auftreten von Sauerstoffneuerscheinungen im Gewebe verhindert wird. Das Infusionsmittel kann ferner eine oder mehrere, vorzugsweise mehr als zwei Arten von Aminosäuren usw. enthalten, wie sie notwendige Bestandteile für Körper, Plasma oder organisches Plasma sind und die sich leicht oxydieren lassen oder man kann diese zusammen mit getrocknetem Pulver verwenden. Das Blutersatzmittel kann einen Plasmavolumen-Expander, Wasser, Elektrolyte, Nährstoffe usw. enthalten und gestäbtet es, den Sauerstoffpartialdruck des Blutes für mindestens 10 bis 24 Stunden nach der Infusion auf normalen Werten zu halten, so daß das Auftreten von Sauerstoffmangelzuständen im Gewebe von Acidose verhindert werden.

Im folgenden werden Ausführungsbeispiele der Erfindung unter Bezugnahme auf die Zeichnung'näher erläutert; es zeigen:

Fig. 1 Diagramme betreffend die Wirkungen eines Infusionsmateriales gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung, das eine Lösung von Dextran und Glucose enthält;

Fig. 2 zum Vergleich dienende Diagramme entsprechend denen der Fig. 1, die die Verhältnisse bei einer normalen Bluttransfusion zeigen;

die Diagramme der Fig. 1 und 2 zeigen jeweils in

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(A) den Verlauf der Pulsfrequenz und des Blutdrucks,

(B) die Bedingungen bei der Infusion bzw, Transfusion,

(C) den Verlauf des pH-Wertes des Blutes im rechtem Vorhof;

(D) den CO₂-Partialdruck P_co2 und die

(HGO₃")-Konzentration.des Blutes im · ' rechten Vorhof,

(E) die Konzentration an Lactat und Citrat des Blutes im rechten Vorhof und

(F) den Sauerstoffpartialdruck P" des Blutes im rechten Vorhof;

Fig. 3 eine graphische Darstellung der arterioyenösen Sauerstoff differenz (^pA_O2 ~ ^PV02^ *^{n e}^^nem klinischen Experiment zum Vergleich zwischen einer Infusion gemäß der Erfindung und einer Bluttransfusion;

Fig. 4 eine graphische Darstellung des Sauerstoffpart i al druckes PAq₂ und des Kohlendioxyd-Partialdruckes V&qqo in. der. Aorta, sowie des pH-Wertes und des Basenüberschusses für dasselbe Experiment;

Fig. 5 (A) und 5 (B) graphische Darstellungen des Urinvolumens und des Na/K-Verhältnisses im Urin bei demselben Experiment; .

Fig. 6 (A)> 6 (B) und 6 (C) graphische Darstellungen der Änderungen der Plasma-Glutaminoxalsäure-

■·"■■. - 6 -

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ÄL INSPECTED

. ₆ _ 23r>3-123"

transaminase (GOT) , Glutaminpyruvinfcransamiriase (GPT), Alkaliphophatase (Alk-Pase), Lactatdehydrogenase (LDH) und Leucinaminopeptidase (LAP), der Änderungen der GQT und GPT bzw. des finderungsverhältnisses der LDN für dieses Experiment;

Fig. 7 eine graphische Darstellung des Verlaufes der Werte des Thymoltrübungstestes (TTT), des CephalincholesterolausFlockungstestes (CCF) und des freien Cholesterins bei dem erwähnten Experiment;

Fig. 8 eine graphische Darstellung der Ausscheidung von Na und K in den Urin bei dem erwähnten Experiment und

Fig. 9 eine graphische Darstellung des zeitlichen Verlaufes des Plasmalactatniveaus in dem erwähnten Experiment.

Das arterielle Blut des Menschen hat gewöhnlich einen Sauerstoffpartialdruck von 100 Torr (mmHg) und einen pH-Wert um 7,4. Bei dem Material für eine Tropfinfusion sollte man daher darauf achten, daß der pH-Wert und der Sauerstoffpartialdruck P₂ des arteriellen Blutes leicht in den physiologisch normalen Grenzen gehalten werden* Bei den normalen Infusionsflüssigkeiten, die Glucose, Fructose, Dextrane usw. enthalten, beträgt P_Q2 gewöhlich 30 bis 150 Torr und das pH ist gewöhnlich im sauren Bereich. Das venöse Blut neigt noch mehr zur sauren Seite durch die Lösung von CO» in Luft, d.h. daß Pp₀₂ hoch wird. Durch die vorliegende Erfindung kann jedoch das pH des Infusionsmaterials oder Plasmavolumen-Expanders

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zur alkalischen Seite neigen und P_₂ kann leicht über 400 Torr gehalten werden. Auch bei starken Blutungen kann man den Sauerstoffverlust ohne eine Bluttransfusion kompensieren, die Menge des zirkulierenden Blutplasmas ergänzen und umfangreiche Operationen können Ohne nachteilige Sekundäreffekte durchgeführt werden. "

Bei einer Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung wird eine Flasche, z.B. eine Hartglasflasche, die Infusionsflüssigkeit enthält, in einen luftdicht verschließbaren Behälter gebracht, der mit einer Vakuumpumpe und einer Sauerstoffquelle verbunden werden kann. Der Druck im Behälter wird dann durch die Vakuumpumpe abgesenkt, z.B. bis zu 1Q Torr, und anschließend wird Sauerstoffgas langsam, gegebenenfalls unter niedrigem Druck, zugeführt. Die Flasche wird dann noch im Behälter automatisch mit einem Stopfen oder einem Hahn verschlossen, so daß der Sauerstoffpartialdruck der Infusionsflüssigkeit über 300 Torr (mmHg) liegt.

Ein spezielles Ausführungsbeispiel des Verfahrens gemäß der Erfindung verläuft folgendermaßen %

a) eine Hartglasflasche, die 500 ml Dextran-Traubenzuckerlösung (Dextran 7O:6W/V%, Traubenzucker 5%) enthält und mit einem Gummi- oder Quetschhahn ver-

ZU

sehen ist, wird in einen leicht vakuumdicht/ verschlie;-senden Behälter gebracht. Die Temperatur im Behälter wird auf 37°C gehalten und die Luft wird dann mittels einer Vakuumpumpe so weit abgesaugt, daß die Lösung gsrade noch nicht zu kochen beginnt. Anschließend wird reiner gasförmiger Sauerstoff aus

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.---.,.- -.λ ' ' ORIGINAL fNSPECTEQ

- 8 - 2 3 r -' 1 2

einer Sauerstoff-Flasche für medizinische Zwecke mit einem Druck von 1 bis 2 atm eingeführt, bis der Druck im Behälter 1 bis 2 atm beträgt und die Flasche wird nach einer gewissen Verweilzeit automatisch dicht verschlossen, aus dem Behälter entnommen und dann mittels einer entsprechenden Vorrichtung mit einer Aluminiumverschlußkappe versehen.

b) Elektrolytlösungen und Dextran-Traubenzucker- oder Fruchtzuckerlösungen verändern sich nicht durch Oxydation, selbst wenn der Sauerstoffpartialdruck hoch ist. Aminosäurelösungen verändern sich jedoch leicht durch Oxydation und solche Lösungen werden daher vorher auf das etwa lOfache ihrer Gebrauchs-' dichte konzentriert, in eine 500 ml fassende Tropfinjektionsflasche gegossen und dort vakuum-gefriergetrocknet. Die oben beschriebene Behandlung wird mit einer getrennten Menge von 500 ml destillierten Wassers durchgeführt, so daß dessen Sauerstoffpartialdruck 3OO - 7OO Torr beträgt. Vor der Injektion wird das gefriergetrocknete Material in der evakuierten Flasche gelöst, indem man eine an beiden Enden zugespitzte Hohlnadel durch die Verschlußstopfen beider Flaschen sticht und das Wasser in die Flasche mit der getrockneten Aminosäure überführt.

Selbstverständlich läßt sich das Verfahren gemäß der Erfindung auch noch mit vielen anderen Materialien durchführen. Bei manchen Materialien, wie Dextran, Hydroxyäthylstärke, Glucose und Aminosäuren mit einer OH-Gruppe, einem Sauerstoffatom in Äther-Stellung, Amino-Radikal, Benzolkern wie bei Phenylalanin, mischt sich der Sauer-

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23^Γ β

stoff nicht nur mit dem Material, sondern bildet mit diesem eine neue molekulare Verbindung, indem er sich an die erhaltene OH-Gruppe, das Sauerstoffatom in Ätherbindung usw. anlagert, oder mit diesem verbindet. Diese sich neu bildenden molekularen Verbindungen wirken ähnlich wie Hämoglobin und unterstützen die Wirkung des in den vorliegenden Infusionslösungen enthaltenen Sauerstoffs.

Tabelle 1, die folgt, zeigt Beispiele von Zuckerlösungen, bei denen der Sauerstoffpartialdruck jeweils durch das Verfahren gemäß der Erfindung erhöht wurde»

Tabelle 1

PH	, ΡΟ2
4 ,55	50
6,65	45ο
5,60	560
4,25	100
4,80	öoq
4,37	82
5,20	•640

unbehandelte Dextran-Lösung

wie oben (Q,. zugesetzt) '

unbehandelte Dextran-Iiäsung
wie oben (O₂ zugesetzt)

unbehandelte Aminosäure-Zuckerlösung

wie oben (O₂ zugesetzt)

Es konnte klinisch durch Versuche mit Mäusen, Ratten, Kaninchen und Hunden bewiesen werden, daß die Injektion des Infusionsmaterials gemäß der Erfindung keine nachteiligen Nebeneffekte mit sich bringt, Es wurden bei den Versuchen auch keinerlei hlstologische Änderungen beobachtet»

In den folgenden Tabellen 2a und 2b werden -Versuchs-*-

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₁₀ - t.~j ■- ι

ergebnisse einander gegenübergestellt, die rait Kaninchen nach einer starken Blutung mit dem Iiifusionsmaterial gemäß der Erfindung (Tab. 2a) bzw. einem handelsüblichen Infusionsmaterial (Tab. 2b) erhalten wurden:

Tab3lie 2a

infusionsmateri al gemäß der Erfindung: P.. *H5; pH 5 »80 Kaninchen 2,2 kg; Blutverlust 26 ml, injizierte Infusion 30 ml

pH P₀₂ ^p _C02 ^hC0" H₇CO Plasma- Puffer Basen- Atenr

^} " ⁱ Base Base über- fre-

schuß quenz

vor der Blutung 7,3h 79 37 20 1,1 . 22 . kj -3

unmittelb.

nach der /,hi) 80 )h 21 1,0 22 Wj ~3 Blutung

unmittelb.

nach der /,31 7* ¹K) 20 1,2 20 ^i 1 -6 Injektion

1 Stunde

nach der 7»37 8Ö i5 20 1,0 21 i\h ~k Injektion

2 Stunden

nach der 7,35 90 32 19 1,0 19 kk Ί Injektion

3 Stunden

nach der /,35 90 36 t8 1,1 19 ^2 »8 Injektion

h Stunden nach der 7»38 86 j/ 1/ 1,0 19 Ί1 -6 Jk Injektion

- 11 -

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. ■ - 11 -

■23S./123

Tabelle 2b

Handelsübliches Infusionsmittel: Pq₂ 136, pH 5,55

Kaninchen Z,k kg; Blutverlust 26 ml, injizierte Infusion 30 ml

	pH	P02 -1.	PC02	HC03	H2CO3	Plasma	Puffer	-	Basen schuß	Atem- fre- quenz (mln-1)
vor der Blutung	7,38	87	32	19	1,0	21	■kk	-5	20
unmittelb. nach der Bj utung	7.36	83	30	16	0,9	19	*»1	■η Τ
unmittelb. nach der Injektion	7,32	82	36	18	1,1	19	kl	~7
1 Stunde nach der Injektion	7,37	97		19	1,0 .	20		■5
2 Stunden nach der Injektion	"7 ^&	,«■:	Zk	12"..	0,7 *	15	33	-11	60
3 Stunden nach der Injektion		116.	22	11	0,7		33	-13-	70
k Stunden nach der . Injektion		>■	nicht	mehr	gemessen

Bei der handelsüblichen Infusion stieg der Sauerstoffpartialdruck schnell an, die Atemfrequenz stieg innerhalb von 3 Stunden nach der Injektion von 20/min auf 70/min an, es traten schwere respirator!sehe Kompensationser-

scheinungen auf und P_C02 ^{fiel stark 3}^* ^{Bei der} Infusion mit dem Material gemäß der Erfindung stieg dagegen die

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23:Γ:

Atemfrequenz von 2O/min nur auf 28/min an, P^_n- sank wesentlich weniger ab und HCO- änderte sich wenig. Bei dem Infusionsmaterial gemäß der Erfindung änderte sich der Basenüberschuß von -3,© auf -8,0, bei der handelsüblichen Infusion dagegen von -5,0 auf -12,0, was eine starke Neigung zur metabolischer Azidose anzeigt.

Zum Beweis der Überlegen des Infusionsmaterials gemäß der Erfindung wurden Versuche mit Hunden unter Verwendung einer erfindungsgemäß mit Sauerstoff angereicherten Dextran-40-Glucose-Lösung sowie einer handelsüblichen Infusionslösung, der kein gasförmiger Sauerstoff zugesetzt worden war, durchgeführt. Als erstes wurde den Hunden eine Blutmenge entsprechend 2% des Gewichtes des betreffenden Hundes auf einer Femoral-Arterie durch Absaugen mit einem Injektor entnommen und 1,5 Stunden danach wurde das Infusionsmaterial gemäß der Erfindung bzw. eine Bezugslösung (mit demselben Volumen wie das abgezapfte und für die Untersuchungen entnommene Blut) in die Femoralvene injiziert. Für die Untersuchungen wurde Blut vor Beginn des Experiments, 1,5 Stunden nach dem Blutverlust und eine, 2 und 3 Stunden nach der Infusion entnommen, um die Unterschiede zwischen dem aortiellen und venösen Sauerstoffpartialdrück PA_Q2, den Lactatwert im arteriellen und venösen Blut, und die venöse Alkaliphosphatase festzustellen. Alle Untersuchungen ergaben eine Überlegenheit des Infusionsmaterials gemäß der Erfindung. .

- 13 -

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Tabelle 3 (^pA _O2~^PVO2?'

Anzahl Vor dem 1,5 Std. 1 Std. 2 Std. 3 Std.

der Experl- nach Blut- nach Blut- nach Blut- nach Blut-Hunde ment verlust verlust verlust verlust

Infusion

gem.der 3H Mt,9±13,8 63,2±12,9 56,0±19,3 65,1±19,6 68,8±15,2 E r findung .

Vergleichslösung Ik kM,7±]8,k61,8±18,6 50,0±i6,8 55,Λ±ΐ8,8 58,9+17,Ί

t-Wert 0,06 0,32 t,iA 1_t73 2,0

Unsicher-

heits- . P <0,05 P <0,05

faktor ■ - ." "

P = Fehlerwahrscheinl1chkeIt

Aus der obigen Tabelle ist klar ersichtlich, daß die dem Gewebe nach dem Blutverlust zugeführte Sauerstoff menge bei denjenigen Hunden _t denen die Infusionslösung gemäß der Erfindung injiziert worden war, zwei und drei Stunden nach der Infusion größer war als bei den mit der handelsüblichen Vergleichslösung behandelten Hunden-,

Es ist ferner aus der folgenden Tabelle 4 ersichtlich, daß PA₀₂ bei dem mit dem Infusionsmaterial gemäß der Erfindung behandelten Hunden zwei und drei Stunden nach der Infusion ebenfalls höher lag:

- 14 -

• 4Q9S24/1071

. ₁₄ - ' 235ο 123

Tabelle 4 (PA_Q2)

Anzahl Vor dem 1,5 Std. 1 Std. 2 Std. 3 Std.

der Expert- nach Blut- nach Blut- nach Blut- nach Blut-Hunde ment verlust verlust verlust verlust

Infusion

gemäß d. 3*» 8'»,0*13,7 89,8+18,7 91,4+17,1 90,3±17,4 92,2+18,4 Erfindung

Vergleichslösung Zk 82,1+17.1 88,2±14,8 86,5±t6,0 81,3±20,4 82,OtIS,¹*

t-Wert 0,6Ί 0,33 1,07 1,74 1,8/

Unsicher-

heitsfak- P < 0,05 P <0,05

^tor P = Fehlerwahrscheinlichkeit

Bei der Untersuchung des Lactatwertes wurde angenommen> daß dieser vor dem Experiment 1OO betrug. Im arteriellen Blut (siehe Tabelle 5) zeigten die mit dem Insufionsmaterial gemäß der Erfindung behandelten Hunde niedrigere Werte eine, zwei und drei Stunden nach der Infusion, besonders niedrige 2 Stunden nach der Infusion. Im venösen Blut (Tabelle 6) war der Lactatwert eine und zwei Stunden nach der Infusion ebenfalls niedriger. Dies bedeutet, daß die Anoxieverhältnisse ganz wesentlich verbessert wurden.

Tabelle 5 (Änderung des Lactatwertes des arteriellen Blutes)

Anzahl Vor dem t,5 Std. 1 Std. 2 Std. 3 Stde.

der Expert- nach Blut- nach Blut- nach Blut- nach Blut-

Hunde ment verlust verlust verlust verlust

Infusion

gemäß d. 20 100 t62_t9±66_r9 160,7*60,4 MS±5k,3 119,9*53»9

Erfindung (16,2±7,6)

Vergleichs- _{I(jfl t}g8_f2±63,t 2t9,5±tll 170±8M 176,3*110,4

^l!>SUlS (16, It»; I)

t-Wert 0yj2 1,90 2,22 I _r 89

Unsicherh.

Faktor P<0,ÖS P < 0,025 P < 0,05

Werte in Klanmern mg/dl P * Fehlerwahrscheinlichkeit

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ORlGiNÄL INSPECTED

_ ₁₅ - - " 23H8T23

Tabelle 6
(Änderung des Lactatwertes im venösen Blut)

Anzahl Vor dem 1,5 Std. 1 Stunde 2 Std. 3 Std. der Experi- nach Blut- nach Blut- nach. Blut:- nach Blut-Hunde ment verlust verlust verlust verlust

Infusion _1nn ■ . *··

gemäid. 20 /^7+0 0x205*105,8 163,2±59,O 121,1±53.Ί 1**5,5±63,6

Erfindung Ub7*öz;

¹³ (17°0±93)^2lt7±121·^{7 228}»5±130,8 16i»,7±80,9

t-Wert 1,1 1,89 1,81 \,kO

Uns!cher-

heits- P<0,05, P <0,05

faktoren

Werte in Klammern mg/dl P = Fehlerwahrsclieinl ichkeit

Der Wert der Älkali-Phosphatase im venösen Blut war eine Stunde nach der Infusion wesentlich niedriger als bei der Vergleichslösung,nach 3 Stunden waren die Werte jedoch nahezu gleich geworden, was ebenfalls auf die Wirkung des Infusionsmaterials gemäß der Erfindung hinweist:

Tabelle 7
(Änderung der Alkali-Phosphatase im venösen Blut)

Anzahl Vor dem 1,5 Std. t Std. 2 Std. 3 Std.

der Hun- Experi- nach Blut- nach Blut- nach Blut- nach Blutde ment verlust verlust verlust verlust

Infusion . _irm

gemäß d. 11 ,₇ '"" _n, 95,3±11,7 60,0±10_t8 75,6+18,1 95,0±27,8

Erfindung U,7-S,0).

Vergleichs- ₍, ]j° ._y 99,^1^,5 77,0±ΐί,3 88,7±15,9 98,6+10,7

lösung V ' ' '

t-Wert 0,63 2,11 1,W o,31

Unsicher-

heits- P < 0,05 .·.--.=

faktoren

Werte in Klammern, mg/dl P - Fehlerwahrschein! ichkef t

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ORIGINAL iNSPECTED

Aus den Fig. 1 und 2 ist der postoperative Verlauf des Zustandes von Patienten dargestellt, die hinsichtlich Alter, Erkrankung, Operativer Behandlung und Blutverlust vergleichbar sind und die mit dem Infusionsmaterial gemäß der Erfindung bzw. mit einer Bluttransfusion behandelt wurden. Alle 10 Minuten wurden Blutdruck und Puls gemessen und Blut entnommen, um das pH, PC_Q2, HCO ~ , Lactat, Citrat und den Sauerstoffpartialdruck im rechten Herzvorhof zu bestimmen. Die in Fig. dargestellten Werte für das Infusionsmaterial gemäß der Erfindung (auf der Basis einer Dextran-Glucose-Lösung) erwiesen sich in jeder Hinsicht als besser. Der mit einer Bluttransfusion versorgte Vergleichspatient (Fig. 2) zeigte insbesondere die typischen Sauerstoffmangelsymptome oder Anoxie, Übelkeit und Pulsar^thmien. Diese Synpfcome fehlten bei dem mit dem Infusionsmaterial gemäß der Erfindung behandelten Patienten vollständig.

Der Patient, für den Fig. 1 gilt (männlich, 56 Jahre alt, 155 cm groß, 46,0 kg schwer, Mage.nkrebs, subtotale Resektion des Magens; vor der Operation Blutdruck 125/73, HB = 13,0 g/dl* Puls 63) hatte folgende Blutverluste: 200 ml/60 min, 320 ml/80 min, 460 ml/100 min, 590 ml/120 min, 620 ml/140 min, 700 ml/160 min und 726 ml/180 min (total). Bei dem Patienten, für den Fig. 2 gilt (männlich, 56 Jahre alt, 155 cm groß, 46^0 kg schwer, Magenkrebs, subtotale Resektion des Magensι vor der Operation: Blutdruck 122/72, Hb = 13,2 g/dl. Puls 65) betrugen die Blutverluste 200 ml/40 min, 360 ml/70 min, 450 ml/90finin, 520 ml/1.10 min, 610 ml/130 min und 705 ml/160 min (total). In den Figuren ist durch einen Pfeil G der Seitpunkt der

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ORIGINAL INSPECTED

Gabe eines Blutdruck erhöhenden Mittels bezeichnet, H bedeutet Narkose (Fluothan, Lachgas, Sauerstoffnarkose), I bezeichnet die Operationsdauer, J ist der Blutdruck, .Κ die Pulsfrequenz, L der pH Wert des Blutes im rechten Herzvorhof, M die CO--Spannung, M die CO₂-Menge, 0 das HCO_, P das Lactat, Q das Citrat (das in Fig. 1 zwischen 1,1 und 1,2 blieb), R der Sauerstoffpartialdruck, P_2 des Blutes im rechten Vorhof und S die (HCO₃) Konzentration.

Die klinischen Wirkungen des Infusionsmaterials gemäß der Erfindung werden im folgenden auf der Basis eines Berichtes der Dr. K. Kodehi, H. Futonaka, K. Ogawa und K. Shibusawä erläutert, in dem 30 Fälle, die mit Infusionsmateriai gemäß der Erfindung behandelt wurden, mit 10 Fällen, die mit Blutkonserven behandelt wurden, verglichen werden.

Den 30 Patienten wurde während und/oder nach einer Operation oder einem traumatischen. Schock eine intravenöse Tropfinfusion von oxygeniertem Dextran (W, A.-I)-in folgender Dosierung gegeben:

Volumen (ml) = Durch Wägung bestimmter Blutverlust (ml)

χ 1,25

+ Aspirate (Gastro-Intubation) in ml + Urinvolumen (ml) während der betreffenden Zeitspanne + Perspirat (ml)

1O Paiienten, die mit den oben erwähnten 30 Patienten hinsichtlich Geschlecht, Alter, Körpergewicht, Erkrankung sowie Art und Ausmaß des operativen Eingriffes ver-

- 18

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gfeichbar waren, wurden mit demselben Volumen an Konservenblut versorgt.

Das Blut und der Urin wurde bei beiden Gruppen von Patienten vor, während und bis 24 Stunden nach der Infusion bzw. Transfusion untersucht.

Es ergaben sich die folgenden Resultate:

1. Eine Verdünnung des Hämoglobins und des Erythrocytenanteils trat nach der Infusion von 10OO ml von W.A.-1 nicht ein, und insbesondere im Falle eines traumatischen Schocks (Hb. 9,5 g/100 ml; Ht 29%) trat sie auch nach der Infusion von 3500 ml nicht ein und sowohl Hb als Ht stiegen an.

2. Bei allen Patienten lag der pH-Wert des Plasmas

vor der Operation unter 7,4, der höchste Wert war 7,397 und der niedrigste 7,260 (männlicher Patient, 38 Jahre alt, Magenkrebs).

Alle Patienten litten offensichtlich an Acidose. Bei der Patientengruppe II konnte durch die Transfusion von Konservenblut das Absinken des Plasma-pH-Wertes während und nach der Operation nicht verhindert werden und der mittlere Plasma pH-Wert der Gruppe II betrug daher 7,30 (die Werte lagen im Bereich von 7,249 bis 7,361). Im Gegensatz dazu wurde der mittlere Plasmapll-Wert durch die Infusion von erfindungsgemäßem Infusionsmaterial W.A.-1 während und nach der Operation auf 7,40 (Bereich tischen 7,354 und 7,580) gehalten» Der Unterschied der pH-Werte des Plasmas der beiden

ORIGINAL INSPECTED

Gruppen war statistisch signifikant und zeigt, daß das Infusionsmaterial W.A.-1 das Entstehen der Aci— 3 .öse verhindert (Fig. 4).

Dies steht auch in .Übereinstimmung mit dem ermittelten Basenüberschuß und den Werten des Cl, ^PA _CO2 ^{un<a PV}rO2 im Plasma und zeigt, daß das Infusionsmaterial W.A.-1 in der-Lage ist, den anaeroben Metabolismus zu verhindern.

Vor der Operation und Infusion (bzw. Transfusion) war der Basenüberschuß im Plasma bei beiden Gruppen im Mittel G (Bereich zwischen +5 und -5) , Unmittelbar nach dem operativen. Eingriff und der Bluttransfusion nahm bei der Gruppe II der mittlere Basenüberschuß den Wert -0,89 an (+2,5 bis -SgO)-, während sich bei der Gruppe I im Mittel der Wert·+2-,70 .{+1/50 bis +5,0) ergab. Der Unterschied war signifikant (P kleiner als OyOS)₀ Bei der Gruppe I wurde der anaerobe Stoffwechsel im Gewebe verhindert (siehe Fig. 4) und der Basenüberschuß hielt bei dieser Gruppe bis 24- Stunden nach der Infusion an=

Vor der Narkose und dem operativen Eingriff lagen die PA· „ Werte bei beiden Gruppen zwischen 80 und 100 Torr. Bei der Gruppe I stieg dieser Wert infolge der Infusion allmählich an, während er bei der Gruppe II im Gegensatz dazu trotz der Bluttransfusion absank (Fig. 3 und.4)„2 Stunden nach dem operativen Eingriff und der Infusion betrug der PA^₂"Wert bei der Gruppe I im Mittel '97,5 Torr .(8.3*5 bis .1.04). und nach 24 Sttmden lag er im Mittel bei 98^O^ was die Langzeitwirkuiig der

■ ■- 20 -

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23b". 123

W.A.-1-Infusion zeigt.

5. Der PV_»-Wert stieg bei der Gruppe I ebenfalls allmählich an, im Gegensatz zu einem Abfall bei der Gruppe II. JDer Anstieg des PV_Q2 bei der Gruppe I war nach dem Beginn der Infusion bemerkenswert und hielt noch 24 Stunden danach an. Im ausgeprägtesten Falle stieg PV₀₂ von 26,5 Torr vor der Infusion auf 70,1 Torr 24 Stunden nach der Infusion an.

6. Die arteriovenöse O2-Differenz

Beginn der Infusion allmählich an, wobei sich erhebliche Unterschiede zur Bluttransfusion ergaben - und dauerte bis 24 Stunden nach der Beendigung der Infusion an. Das Infusionsmaterial W.A.-1 lieferte genügend Sauerstoff für einen aeroben Metabolismus des Gewebes (Fig. 3)

7. Wie üblich, sank die Natriumionenkonzentration im Plasma nach der Operation trotz"des Ersatzes des Plasmavolumens durch Konversenblut bzw. Infusionsmaterial W.A.-1 etwas ab, nennenswerte Unterschiede zwischen der Infusion und Traniusion traten jedoch nicht auf.

8. Der Kaliumionengehalt des Plasmas stieg im Mittel bei der Gruppe II um 1,2 mEq/L und bei der Gruppe I um 0,17 mEq/L an, der Unterschied ist also offensichtlich. Bei der Gruppe I wurde der Kaliumwert 5,0 mEq/L riicht überschritten. Z.B. war bei dem Fall von traumatischen Schock die Kaliumkonzentration vor der Infusion 6,5 mEq/L und nach der Infusion von 35OO ml Infusionsmaterial W.A.-1 4,5 mEq/L (dies

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bedeutet keine Blutverdünnung, da Hb und Ht zunahmen). W.A.-1 schien also abschreckend für die Verhinderung des Katabolismus des Gewebes zu sein,

9. Vor der Operation betrug die Konzentration an Chlorid (Cl") im Plasma im, Mittel 103 mEq/L (sie lag im Be-JELch von 93 bis 118). Nach der Operation wurde sie bei der Gruppe I im Mittel 100 mEq/L, d.h. also, daß das Infüsionsmaterial W.A.~T die Chloridkonzentration im normalen Bereich hielt. Bei der Gruppe II zeigten viele Fälle und viele Werte dagegen eine erhebliche Fluktuation entsprechend den Änderungen des ^pV_ro2 und Plasma-pH-Wertes.

10. Der Mittelwert von P-ZWy₂ ^betru9 ^bei ^öer Gruppe II 40,0 Torr (33,0 bis 47,0) und bei der Gruppe I 44,4 Torr (38,0 bis 50,0), d.h* der Unterschied war unwesentlich. Bei der Gruppe I konnte jedoch weder eine Acidose noch eine Alkalose festgestellt werden.

1.1. Eine große Majorität der Patienten wiesen vor der Operation PV_CO2-Werte unter 45 Torr auf, bei 5 Patienten lag dieser Wert jedoch über 50 Torr. Bei der Gruppe II ergaben sich nach der Bluttransfusion im allgemeinen PV₀₀₂-Werte von 40, bis 45 Torr (33,6 bis 51 Torr), während der Mittelwert bei der Gruppe I 40_f0 Torr (38,2 bis 45,5) betrug. Zwischen den beiden Gruppen wurden keine wesentlichen Unterschiede gefunden.

Bei der Gruppe I zeigte die Differenz PA_co2 -daß weder eine Acitose noch eine Alkalose vorlag»

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12. Nach dem operativen Eingriff oder der Verletzung nahm das Ur in volumen gewöhnlich ab und die Urindichte zu. Durch die Bluttransfusion wurden dieser Körperreaktionen nicht geändert, wie bei der Gruppe II festgestellt wurde. Versucht man das Urinvolumen unbedacht zu erhöhen, so tritt ein Lungenödem ein. Während und nach der Operation und Transfusion (Infusion) betrug das Urinvolumen im Mittel 5 ml/min (O-1T ml/min.) bei der Gruppe II und 9 ml/min (6 bis 12 ml/min,) bei der Gruppe I. Bei der Gruppe I betrug das Urinvolumen für 24 Stunden im Mittel 1100 ml (100 bis 2600 ml) . Dies zeigt, daß die theoretische Aktivität des Infusionsmaterials W.A.-1 höher ist als die von Konservenblut. Im Falle eines traumatischen Schocks (Hb 9,5 g_f Ht. 29 %, Plasma-pH 7,O) nahm das Urinvolumen von ö (im Zeitpunkt des Schocks) auf 1O ml/min (1440 ml in 24 Stunden) nach der Beendigung einer Infusion von 3500 ml W.A.-1 zu und die Dichte nahm von 1,030 (erste Urinprobe während des Schocfczustandes) auf 1,O10 nach der W.A.-1 -Infusion ab, ohne daß sich ein Lungenödem entwickelte.

13. Die Fig. 6 (Ä) , (B) und (C) zeigen die Änderungen des Plasma-GOT, GPT, LDH Alk-Pase und LAP während und nach der Operation und Infusion. Bei keinem Patienten traten Herz- oder Kreislaufschaden auf.

Bei den mit Bluttransfusion behandelten Fällen ergaben sich während der Operationen folgende Mittelwerte:

GPT 65 u_r GOT 75 u_r LDH 300 u, Alk-Pase 5,5 u und LAP 22O u. 1O bis 24 Stunden nach der Operation und

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Tranfusion wurden GOT 146 U, GPT 126 u, LDH 440 u, Alk-Pase 10,0 u und LAP 300 u jeweils" im Mittel.

Bei den mit W.A.-1-Infusion versorgten Fällen ergaben sich andererseits folgende Mittelwerte: Während und unmittelbar nach der Operation GOT 75 u, GPT 45 u_f LHD 220 u, Alk-Pase 6,6 u und LAP 300 u. 24 Stunden nach der Infusion: GOT 40 u, GPT 30 u, LDH 240 u und Alk-Pase 7,2 u und LAP 220 u.

Bei der Gruppe I waren also die GOT, GPT- und LDH-Werte in 24 Stunden wesentlich niedriger als bei der Gruppe II. .

14. Wie aus Fig. 7 ersichtlich ist, änderten sich TTT CCF und das freie Cholesterol wie folgt: Vor der Operations alle Werte im normalen Bereich mit der Ausnahme, daß in 4 Fällen TTT größer als 4,0 u und CCF größer als 5,0 u waren.

In Gruppe II ergaben sich 24 Stunden nach der Opera-. tion und Transfusion: TTT 4,0 u, CCF 3,4 u und Cholesterol 175 mg/dl.

Bei der Gruppe I ergaben sich 24 Stunden nach der Operation und Infusion^ TTT 0,4 u, CCF 1,8 u und Cholesterol 165 mg/dl. ·

Die Unterschiede der TTT- und CCF-Werte der Gruppen I und II war also 24 Stunden nach der Infusion bzw. Transfusion erheblich.

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15. In Fig. 8 ist der Verlauf des Plasmalactatwertes dargestellt. Bei der Gruppe II war der Anstieg wesentlich höher als bei der Gruppe I, bei der der anaerobe Katabolismus offensichtlich verhindert wurde.

16. Fig. 8 zeigt den Natrium- und Kaliumgehalt im Urin bei den beiden Gruppen im Verlauf von 24 Stunden. Bei der Gruppe II wurde Natrium zurückgehalten, es trat Kaliumuresis auf und das Verhältnis Na/K nahm ab (vor der Operation 3,61 und nach der Operation 1,21). Im Gegensatz dazu änderte sich bei der Gruppe I die Natriumausscheidung nicht und die Kaliumausscheidung stieg nur geringfügig an (7,8 mEq/24 Std.) wobei das Na/K-Verhältnis von 3,37 auf 2,73 abfiel.

Die Infusion mit W.A.-1 verhinderte also Kaliumverluste und führte zu keiner Steigerung des Kaliumspiegels im Blut. Dies zeigt, daß das Infusionsmaterial W.A.-1 den Extrakatabolismus schützt.

Zusammenfassend kann also gesagt werden, daß die Infusion mit W.A.-1 das Entstehen von Gewebe-Hypoxien und Anoxie-Katabolismen wirksam verhindert. W.A.-1 schützt ferner die Leberfunktionen, die leicht durch chirurgische oder traumatische Eingriffe beeinträchtigt werden. Die Untersuchungsergebnisse am Urin zeigen, daß W.A.-1 die postoperative Antidiurese, die Natriumretention und übermäßige Kaliumverluste wirksam verhindern. Nach der Infusion von W.A..-1 konnten keine Nebeneffekte festgestellt werden.

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Durch die Erfindung wird also ein Infusionsmaterial mit hohem SauerstoffpartialdruGk angegeben, das sich für Infusionen und zum Blutersatz eignet. Das Infusionsmaterial enthält mindestens einen oder vorzugsweise ixhr als zwei Arten von Dextranen, Glucose, Elektrolyselösung und andere Bestandteile, die für Körper- oder, organisches Plasma erforderlich sind und nicht leicht oxydiert werden. Der Sauerstoffpartialdruck der infusionslösung wird über 300 Torr bis hinauf zu 900 Torr sicher für eine lange Zeit gehal-ten, so daß Gewebeanoxien verhindert werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, mindestens eine, vorzugsweise mehr als zwei Aminosäuren und andere leicht oxydierbare Bestandteile, wie sie für Körperplasma oder organisches Plasma (Blutplasma benötigt werden) im Form eines trockenes Pulvers aufzubewahren und erst kurz vor Gebrauch mit destilliertem Wasser oder■ einer für Infusionen geeigneten Lösung zu mischen, in der der Sauerstoffpartialdruck über 300 Torr bis zu 900 Torr beträgt* -"/-

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Claims (1)

1. - 26 - 23S'.123.

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   P atentansprüche

   (J], Infusionsmaterial zur Verwendung als Blutersatzoder Plasma-Expander, dadurch gekennzeiehrtet , daß ein Sauerstoffpartialdruck über 300 Torr liegt,

   Ί. Infusionsmaterial nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß der Sauerstoffpartialdruck über 400 Torr beträgt.

   3. Infusionsmaterial nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Sauerstoffpartialdruck unter 900 Torr liegt.

   4. Infusionsmaterial nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie schwer oxydierbare Bestandteile, wie Dextran, Glucose, Salze u.dgl., wie sie für Blutersatzlösungen benötigt werden, enthält.

   5. Infusionsmaterial nach mindestens.einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen leicht oxydierbaren Bestandteil, wie eine Aminosäure, der für eine Blutersatzlösung geeignet ist, in getrockneter Form und getrennt davon eine Flüssigkeit mit einem Sauerstoffpartialdruck über 300 Torr enthält.

   6. Infusionsmaterial nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit destilliertes Wasser ist.

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   7. Infusionsmaterial nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß sich das Trockenmaterial in einer mit einem. Gummi Verschluß versehen evakuierten Flasche befindet.

   8. Verfahren zum Herstellen eines Infusionsmaterials nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine infundierbare Flüssigkeit mit Sauerstoff unter Druck wird, so xtaß der Sauerstoffpartialdruck

   mindestens 300 Torr beträgt.

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Flasche, die infundierbare Flüssigkeit enthält, in einem evakuierbaren Behälter gebracht wird, daß der Druck im Behälter soweit abgesenkt wird, daß die Flüssigkeit noch nicht kocht, daß dann in den Behälter Sauerstoff mit einem Druck von mindestens einer, vorzugsweise bis zu zwei Atmosphären oder darüber gefüllt wird; und daß die Flasche in der Sauerstoff atmosphäre verschlossen wird, so daß der Sauerstoffpartialdruck der in ihr enthaltenen Flüssigkeit über 300 Torr bleibt.

   TO. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Flüssigkeit verwendet wird, die schwer oxydierbare Stoffe enthält, wie sie für Blutersatzmittel und Plasma-Expander üblich sind.

   ο Verfahren zum Herstellen eines Infusionsmaterials nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Flasche, die eine infundierbare Flüssigkeit enthält, in einem evakuierbaren Raum gebracht wird, ι dai der

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   Druck in diesem Raum bis kurz vor dem Wert, bei dem die Flüssigkeit zu kochen beginnt, abgesenkt wird, daß dann der Raum mit Sauerstoff unter einem Druck von mindestens einer bis etwa zwei Atmosphären und darüber gefüllt wird; daß die Flasche dann in der Sauerstoffatmosphäre so verschlossen wird, daß der Sauerstoffpartialdruck der Flüssigkeit über 300 Torr beträgt und bleibt; daß eine Lösung, die leicht oxydierbare Bestandteile, wie Aminosäuren, enthält, wie sie für Infusionsmaterial und Plasma-Expander geeignet sind, konzentriert wird, vakuumgefriergetrocknet wird und getrennt aufbewahrt wird; und daß das getrocknete Material mit der Flüssigkeit hohen Sauerstoffpartialdrucks unter Bildung des Infusionsmaterials gemischt wird.

   12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit beim Evakuieren und anschließenden Behandeln in der Sauerstoffatmosphäre auf einer Temperatur von etwa 37 C gehalten wird.

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   Lee rs ei te