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"Füllflüssigkeit für Herz-Lungen-Maschinen" Diese Erfindung betrifft
die Verwendung von Maltose enthaltender Füllflüssigkeit bei Operationen mit extrakorporalem
Kreislauf.
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Herzoperationen verursachen größere Traumata verglichen zu allgemeinchirurgischen
Operationen. Besonders offene Herzoperationen mit extrakorporalem Kreislauf haben
einen bedeutenden Einfluß auf den Organismus, verglichen mit Routineeingriffen.
Unerwartete postoperative Komplikationen ereignen, sich als Ergebnis von Störungen
des Wasser- und Elektrolythaushalts sowohl bei geschlossenen Herzoperationen (Mitralstenose,
verschiedene S.hunt--Operationen, Operationen an den großen Gefäßen) als auch bei
offenen Herzoperationen mit extrakorporalem Kreislauf (Ventrikelseptumdefekt, Vorhofseptumdefekt,
Fallot'sche Tetralogie, Transplantationen von
Aorta oder Mitralklappe)
ist die postoperative Wasserausscheidang wie bei allgemeinchirurgischen Operationen
reduziert. Von den Elektrolyten nimmt besonders die Natriumaussctleidung ab. Es
ist deshalb notwendig, während und nach der Operation Flüssigkeitsinfusionen vorzunehmen.
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Bei offenen Herzoperationen mit extrakorporalem Kreislauf (EKZ) wurde
früher Blut als Füllflüssigkeit benutzt (Heparin-Elut oder ACD-Blut), aber Schwierigkeiten
entstanden mit der Bereitstellung von Blut oder durch Nebeneffekte, wie dem homologen
Blut-Syndrom oder durch postoperative Serumhepatitis. Deshalb benutzt man in jüngster
Zeit Hämodilution mit Füllflüssigkeiten, die nur 5 Prozent Glucose und kein Blut-enthalten.
Um Blutaggregatbildung zu verhindern sowie die periphere Zirkulation zu verbessern,-benutzte
man auch Dextran 40. Dextran 40 wird allgemein zur Verbesserung der Blutströmung
benutzt. Es scheint, dass Kolloidlösungen, wie Hämazell, Kristalloidlösungen, wie
5prozentige Glucoselösung, Ringer- oder Ringerlactatlösung, in geeigneten Kombinationen
verwendet werden können, gemessen an Hämolyse, Ausmaß der Verdünnung oder Elektrolyten
und im Hinblick auf die Dauer des EKZ.
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Herzchirurgie unter direkter Sicht des Auges wurde von Gibbon zum
ersten Mal angegeben,und des erste Experiment wurde 197 ausgeführt. Im April 1950
benutzte Dennis et al. eine Herz-Lungen-maschine erstmalig klinisch. Seit dem Bericht
eines
klinischen Falles durch Gibbon 1953 ist eine Reihe von erfoigreicheri
Perfusionen von vielen Forschern, z.B. Lellihei und Kirklin, berichtet worden. Dies
führte zu einem schnellen Verständnis sowie rascher Entwicklung des EKZ.
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Der EKZ ersetzt die physiologische Funktion von Herz und Lungen im
lebenden Organismus, ideal ist sie jedoch noch nicht.' Um die Anwendbarkeit der
offenen Herzchirurgie weiter aus zur weiten, ist es notwendig, daß der EKZ der physiologischen
Zirkulation des lebenden Organismus gleich kommt. Bei der Transfusion großer Mengen
Blut kommt es zum homologen Blut-Syndrom, der Sequestration von Blut sowie zur Aggregation.
Die führt zu Schwierigkeiten bei der peripheren Zirkulation. Versuche wurden unternommen,
diese Schwierigkeiten durch Blutverdünnung mit Plasmaersatz, Kristallösungen oder
Perfusionen ohne Blut zu überwinden. Erfolgreiche klinische Versuchsreihen wurden
darüber berichtet. In der Folgezeit wurde ein großes Erfahrungsgut mit verdünnten
und blutfreien Füilflüssigkeiten für den EKZ zusammengetragen, umdie Schwierigkeit
des Blutnachschubs zu überwinden oder um Blut zu sparen. Diese Methoden haben dazu
beigetragen, diese Operationen weiter zu verbreiten.
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Untersuchungen mit Plasmaersatzlösungen begannen 1894 im Labor.
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Damals benutzte man Kolloidlösungen. Seit der ersten Anwendung von
Gelatinelösungen beim Menschen wurde eine Reihe von kolloidalen Plasmaexpandern
entwickelt. Diese Plasmaexpander lassen aus vielerlei Gründen zu wünschen übrig,
wie Antigenizität,
physikalische und chemische Instabilität, Niederschlag
in Gewebe, Beeinflussung der Gerinnungsfaktoren sowie postoperative Hepatitis.
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1940 wurden hochmolekulare Stoffe, wie Dextran, Polyvinylpyrrolidon
und Gelatinederivate als Plasmaersatzmittel entwickelt und beim Menschen angewandt.
Von Oxyäthylstärke, einem Stärkederivat, wurde 1957 berichtet und spater von Hydroxyäthylstärke
mit weniger Nebenwirlcungen und genügender Fähigkeit als Plasmaexpander zu wirken;
vgl. K. Okabe et al., New Drugs and Clinics, Bd. 20, Nr. 12 (1971), 5. 1949. Seit
der erfolgreichen Anwendung von niedermolekularem Dextran zur Verdünnung der Füllflüssigkeit
des EKZ im Jahre 1961, kam es zur häufigen Anwendung von Plasmaexpandern als Verdünnungsmittel.
Dies führte zur Ausdehnung der Bypass-Zeit und verbesserte die Ergebnisse der offenen
Herzchirurgie; vgl. S. Sato, Appl-ication of Substitute Plasma in Extracorporeal
Circulation, Nippon Kyobu Gakkaishi, Bd. 15 (1967), S. 825; D.M. Long et al., The
use of low molecular weight dextran and serum albumine as plasma extenders in extracorporeal
circulation, Surg., Bd. 50 (1961), S. 1.
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Der EKZ mit Hämodilutibn wurde erforscht und eingeführt, um Probleme,
wie homologes Blut-Syndrom, immunologische Reaktionen, Hämolyse oder Serumhepatitis,
zu beherrschen, außerdem aber auch die Schwierigkeiten mit dem Blutnachschub
zu
meistern. Außerdem sollte dadurch Blut gespart werden. Aus diesen Gründen setzte
sich die Hämodilution mit und ohne Blut im EKZ durch. Andererseits wurden Untersuchungen
über verdünnte und blutfreie Füllflüssigkeiten für Herz-Lungen-Maschinen angestellt.
Methoden, die extrakorporale Füllung zu verdünnen, sowie Plasmaexpander als Teil
der blutfreien Füllung zu gebrauchen, wurden erarbeitet.
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Die Anforderungen an die Füllflüssigkeit von Herz-Lungen-Maschinen
sind folgende: (1) Die Füllflüssigkeit soll die Fähigkeit haben, die Blutbestandteile
zu erhalten, vor allem das Gleichgewicht von Wasser und Elektrolyte zu wahren; (2)
Die Füllflüssigkeit soll als Plasmaexpander wirken.
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(3) Die Füllflüssigkeit soll eine Viskosität haben, die eine intravenöse
Applikation erlaubt; (4) Die Füllflüssigkeit soll unempfindlich gegen Temperaturänderungen
sein; (5) Die.Füllflüssigkeit soll sich nicht im Gewebe ablagern, sie soll metabolisiert
und ausgeschieden werden; (6) Die Füllflüssigkeit soll nicht als Antigen wirken;
(7) Die Füllflüssigkeit soll leicht zu sterilisieren sein; (8) Die Füllflüssigkeit
soll bei Temperaturen von OOC oder darüber flüssig sein; (9) Die FüllflUssigkeit
soll mit niedrigen Kosten herstellbar sein;
(10) Die Füllflüssigkeit
soll Nährstoffe enthalten.
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Verschiedene Lösungen sind schon als Füllflüssigkeit des EKZ benutzt
worden. Dextran und Hydroxyäthylstarke sind vorwiegend als Plasmaexpander, 5prozentige
Glucoselösung als Nährlösung angewendet worden.
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Eine 5prozentige Glucoselösung wurde zum ersten Mal zur Verdünnung
der Füllflüssigkeit benutzt (80 Prozent Blut, 20 Prozent Verdünnungsflüssigkeit)
und wird heute noch häufig als Nährstoffquelle gebraucht. Glucoselösungen ffihren
jedoch zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels. Große Mengen von Insulin werden
dabei verbraucht. Das führt zu einem Abfall des Serum-Xaliumspiegels, so daß schwerwiegende
Hypokaliomien entstehen können.
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Der Blutzuckerspiegel steigt, da Insulin nicht in ausreichendem Maße
sezerniert wird. Infolgedessen komrnt es zur Glucosurie, und der Einbau von Glucose
in die Zelle ist vermindert. Diese Nachteile verbieten die Anwendung von Glucoselösungen
als Verdünnungsflüssigkeit beim EKZ. In diesem Zusammenhang kann auf folgende Veröffentlichungen
verwiesen werden: Ichiro Fujikura et al., Extracorporeal Circulation by Blood Dilution,
Lung and Hart, Japan, Bd. 11 (1964), S. 35; Gadboys, H. et al., The homologous blood
syndrome, Preliminary observations of its relationship to olinleal, cardiopulmonary
bypass, Ann. Surg., Bd. 156 (1962), 5. 793; 5 Yamaguchi, Study on Diluted Extracorporeal
Circulation, Journal of Japan
Thoracic Surgery Association, Bd.
15, No. 1185 (1967); M. Shikata, Study on Diluted Extracorporeal Circulation, Nippon
Gakkaishi, Bd. 14 (1966), S. 1026; H. Kamishiro, Experimental and Clinical Study
on Extracorporeal Circulation, Nippon Gakkaishi, Bd. 18 (1970), S. 1067; Zuhdi,
N.
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et al., Double helical reservoir heart lung maschine, Arch. Surg.,
Bd. 82 (1961), S. 320; DeWall, R. A. et al., Hemodilution perfusion for open heart
surgery, Use of five per cent dextrose in water for the priming, New Engl. J. Med.,
Bd. 266 (1962), S. 1078.K Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Füllfltlssigkeit
für EKZ zu schaffen, die die Nachteile der glucosehaltigen Flüssigkeiten vermeidet.
Es wurden in diesem Zusammenhang die Fluktuationen des Zuckerspiegels, des Insulins
und der Elektrolyte, speziell des Kaliums, bei Verwendung von-lOprozentiger Maltoselösung
als Füll- bzw. VerdünnungsfijUssig keit in der EKZ anstelle-von 5prozentiger Glucoselösung
untersucht. Uberraschenderweise wurde festgestellt, daß Maltoselösung überlegen
ist.
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Deshalb betrifft die Erfindung eine Füll?lüssigkeit für Herz-Lungen-Maschinen,
die gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an Maltose.
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Figur 1 bis 7 zeigen in graphischer Darstellung die Anderung des Blutzuckerspiegels,
des Maltosegehaltes, des Uringlucosegehaltes, des Serum-Kaliumspiegels, des Urin-Kaliumspiegels,
des Insulingehaltes sowie des Urinvolumens bei Patienten, bei denen Herzoperationen
mit EKZ unter Benutzung von Glucose- oder Maltoselösung als Füllflüssigkeit durchgeführt
wurden.
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Da menschliches Blut keine Maltase enthalt, die Maltose zu Glucose
spaltet, wird Maltose im Blut nicht zu Glucose gespalten, sondern kann durch die
Zellmembran ohne Insulin permeieren.
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Außerhalb der Zelle nimmt Maltose nicht an der Glycolyse teil, aber
intrazellular wird es zu zwei Glucoseeinheiten unter der Einwirkung von Maltase
gespalten. Somit beeinflußt Maltose den Serum-Kaliumspiegel nur selten. Da Maltose
als eine Insulinunabhangige Nahrstoffquelle wirkt, hat Maltose große Vorteils als
Füllflüssigkeit beim EKZ,speziell, wenn das Operationstrauma groß ist.
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Von der klinischen Anwendung von Maltose in anderen Gebieten wurde
berichtet, aber es existiert kein Beispiel, in dem Maltose für Füllrlussigkeiten
im EKZ benutzt wurde.
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Aus Vergleichsuntersuchungen, die nachstehend erläutert werden, wird
ersichtlich, daß es durch Maltose nicht zu abrupten Anderungen im Metabolismus kommt.
Maltose ist eine bessere Komponente für Füllfltissigkeiten als Glucose.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung. teile, Prozente und Mengenverhältnisse
beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
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B e i s p i e.l 1 Es wurde eine offene Herzoperation vorgenommen.
Der Patient war ein 24jähriger Mann, 59 kg schwer, er litt an einem Vorhofseptumdefekt.
Die benutzte Herz-Lungen-Maschine war eine TW-Lungenmaschine vom Typ des Tokyo Women's
Medical College. Die Bypass-Zeit betrug 162 Minuten. Die Füllflüssigkeit der Herz-Lungen-Maschine
bestand aus 650 ml lOprozentiger Maltoselösung, 1800 ml ACD-Blut, 500 ml Ringerlactat-Lösung
und 250 ml 20prozentiger Mannitlösung. Der Verdünnungsgrad betrug 20 Prozent, Heparin
Natrium wurde in einer Dosierung von 3 mg / kg angewendet, 0,3 m THAM (Trihydroxyaminomethan)-Lösung
wurde in einer Menge von 10 ml/100 ml Füllflüssigkeit zugesetzt. 1,5 bis 2,5 Liter
pro m2/min Sauerstoff wurde der Herz-Lungen-Maschine zugeführt, wobei ein Gemisch
aus 95 Prozent Sauerstoff und 5 Prozent Kohlendioxid benutzt wurde. Die extrakorporale
Leitung war mit 3200 ml Füllflüssigkeit gefüllt.
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I3eispiel 2 Offene Herzchirurgie wurde an einer 20jährige Patientin
mit einem Gewicht von 50 kg vorgenommen. Sie litt an einem angeborenen Ventrikelseptumdefekt.
Die Herz-Lungen schine war
vom Typ des TWMC (TW-L). Die Bypass-Zeit
t betrug 70 Minuten.
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Die Füllflüssigkeit bestand aus 500 ml 10prozentiger Maltoselösung,
500 ml Ringerlactat-Lösung, 800 ml ACD-Blut und 200 ml 20prozentiger Mannitlösung.
Heparin wurde in einer Dosierung von 3 mg/lcg und 0,3 m THAM-Lösung wurde in einer
Menge von 10 ml/300 ml Füllflüssigkeit zugesetzt. 2,0 Liter/m²/min Sauer stoff wurde
der Herz-Lungen-Maschi,ne zugeführt. J)ie extrakorporale Leitung war mit 1265 ml
Büllflüssigkeit gefüllt. Der Verdünnungsgrad betrug 20 Prozent.
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B e i s p i e 1 e 5 bis 5 Bei Patienten mit verschiedenen angeborenen
defekten im Herzen wurde offene Herzchirurgie unter Benutzung der Herz-Lungen-Maschine
vom Typ des T.IMC (TW-L) ausgeführt. 1,5 bis 2,5 Liter/m²/ min Sauerstoff wurde
der Herz-Lungen-Maschine zugeführt. Heparin wurde in einer Dosierung von 3 mg/lcg
und 0,3 m THAM-Lösung In einer Menge von 10 ml/100 ml Füllflüssigkeit zugesetzt.
Die Zu sammensetzung der Füllflüssigkeit und andere Bedingungen gehen aus Tabelle
T hervor.
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Tabelle I
| Beispiel 3 Beispiel 4 Beispiel 5 |
| Patient |
| Geschlecht weiblich weiblich männlich |
| Alter 11 46 37 |
| Gewicht, kg 27,5 5 35 56 |
| ACD Blut, ml 600 2000 300 |
| 10% Maltose |
| (M1-70), ml 400 470 1050 |
| 20 Mannit, |
| ml 100 160 350 |
| Ringerlactat- |
| Lösung, ml |
| Erkrankung Vorhofseptum- Aortenin- Aorteninsuffiziens |
| defekt suffiziens, Mitralstenose, Mi- |
| Mitralste- tralinsuffiziens |
| nose, Mi- |
| tralinsuf- |
| fiziens |
| erdünnungs- |
| grad, % 20 20 20 |
| Bypass-Zeit, |
| min. 76 150 365 |
Vergleichsversuch Patienten, bei denen im Institut für Herz und Blut am Tokyo Women's
Medical College offene Herzoperationen durchgeführt wurden, wurden randomisiert
und in zwei. Gruppen geteilt, wobei für die eine Gruppe eine 5prozentige Glucoselösung,
für die andere Gruppe 10prozentige Maltoselösung als Füllflüssigkeit benutzt wurde.
Beide Gruppen wurden im Hinblick auf
a) Änderung des Blutzuckergehaltes,
b) Fluktuation des Maltosegehaltes, c) Änderung des Glucoseuringehaltes, d) Änderung
des Serum-Kaliumspiegels, e) Änderung des Urinkaliumgehaltes, f) Änderung des Insulingehaltes,
g) Änderung im Urinvolumen, untersucht. Die Ergebnisse sind in den Figuren 1 bis
7 zusammengefaßt.
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In der 5 Prozent-Glucosegruppe fiel der Glucosegehalt der zirkulierenden
Flüssigkeit abrupt nach Bypass-Beginn wegen der Verdünnung ab und nahm dann allmählich
ab. In der Maltose-Gruppe war der Abfall des. Maltosegehaltes langsam und allmählich;
vgl. Fig. 1. Aus Figur 2 ist ersichtlich, daß Maltose schnell aus der zirkulierenden
Flüssigkeit verschwindet. In Figur 3 ist die Änderung des Glucosegehaltes im Urin
während des EKZ dargestellt. Die Änderung des Serumkaliumgehaltes trend und nach
der Operation wird in Figur 4 gezeigt. Es bestand kein signifikanter Unterschied
zwischen den beiden Gruppen, da Kalium während des EKZ dem Patienten verabreicht
wurde, um den Kaliumspiegel konstant zu halten. In der Maltosegruppe mußte das Kalium
überhaupt nicht ersetzt werden. Der normale Kaliumspiegel liegt bei 3,5 bis 4,0
mval/Liter. Wenn das Kalium in der Glucosegruppe nicht ersetzt wurde, fiel der
Kaliumspiegel
um ungefähr 1J5 mval/Liter. Wenn der Kaliumspiegel nicht sorgfältigst überwacht
wird, dürfte dies für die Patienten fatal sein.
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Im Bezug auf den Kaliumgehalt im Urin zeigte die Glucosegruppe eine
große Streubreite verglichen zur Maltósegruppe; vgl.
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Figur 5.