JPH01106826A - 血液保存液組成物 - Google Patents
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Landscapes
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は血液保存液組成物に関するものである。
詳しく述べると本発明は特に赤血球の保存性に優れる安
全性の高い血液保存液組成物に関するものである。
全性の高い血液保存液組成物に関するものである。
(従来の技術)
血液は流出してから10〜20分以内に凝固が明瞭にな
る。この除土じる血餅はフィブリノーゲンがフィブリン
へと転換するまでの一連の化学反応の最終産物である。
る。この除土じる血餅はフィブリノーゲンがフィブリン
へと転換するまでの一連の化学反応の最終産物である。
フィブリンは相互に連結し、その過程で血餅中には赤血
球が捕捉される。従つて、輸血用の血液は液状のままで
あるように、正常の血液凝固反応を阻止する方法を講じ
つつ採血されなければならず、従来、採血された血液に
血液保存液として抗凝固液を添加することが行なわれて
いる。今日使用されている抗凝固液は、凝固の過程で重
要な因子であるカルシウムを結合して凝固を阻止するも
のである。
球が捕捉される。従つて、輸血用の血液は液状のままで
あるように、正常の血液凝固反応を阻止する方法を講じ
つつ採血されなければならず、従来、採血された血液に
血液保存液として抗凝固液を添加することが行なわれて
いる。今日使用されている抗凝固液は、凝固の過程で重
要な因子であるカルシウムを結合して凝固を阻止するも
のである。
ところで、このようにして採血された血液は、必要に応
じて成分分離された後、使用に供するまで血液バッグ等
に入れられて保存されるが、全血もしくは赤血球濃厚液
(CRC)などの成分血液を長期間保存すると、赤血球
膜が破壊されヘモグロビンが外界に遊離するいわゆる溶
血現象が生じる。溶血の生じる主な要因としては、血液
中のイオン組成の差から生じる浸透圧の変化、ヘモグロ
ビンなどのタンパク買成分によるコロイド浸透圧の差異
、赤血球の膜タンパク冒および脂質の変化、Na+やに
+の能動輸送の障害、薬剤や毒物の作用などが挙げられ
るが、最も重要な要因は使用される抗凝固液にある。こ
のため、従来より抗凝固液の改良に多くの努力が費やさ
れ、今日使用されているすべての抗凝固液は、抗凝固作
用を有すると共に赤血球保護作用を有するものとされて
いる。
じて成分分離された後、使用に供するまで血液バッグ等
に入れられて保存されるが、全血もしくは赤血球濃厚液
(CRC)などの成分血液を長期間保存すると、赤血球
膜が破壊されヘモグロビンが外界に遊離するいわゆる溶
血現象が生じる。溶血の生じる主な要因としては、血液
中のイオン組成の差から生じる浸透圧の変化、ヘモグロ
ビンなどのタンパク買成分によるコロイド浸透圧の差異
、赤血球の膜タンパク冒および脂質の変化、Na+やに
+の能動輸送の障害、薬剤や毒物の作用などが挙げられ
るが、最も重要な要因は使用される抗凝固液にある。こ
のため、従来より抗凝固液の改良に多くの努力が費やさ
れ、今日使用されているすべての抗凝固液は、抗凝固作
用を有すると共に赤血球保護作用を有するものとされて
いる。
しかしながら、このような抗凝固液における赤血球保護
作用は未だ十分であるとは言い難いものであった。
作用は未だ十分であるとは言い難いものであった。
ところで最近、塩化ビニル樹脂用可塑剤として汎用され
るジー 2−エチルへキシルフタレート(DOP)には
溶血抑制効果があることが明らかにされたくブラッド6
461270〜(1984) [Blo。
るジー 2−エチルへキシルフタレート(DOP)には
溶血抑制効果があることが明らかにされたくブラッド6
461270〜(1984) [Blo。
d 6461270−(1984)])。しかしながら
、これは、医療用塩化ビニル樹脂組成物として従来用い
られているジー 2−エチルへキシルフタレート可塑化
塩化ビニル樹脂製の保存容器で血液を保存すると、血液
中に溶出したジー 2−エチルへキシルフタレートによ
り血小板の凝集能が抑制されることが報告され(日本輸
血学会雑誌、28(3)282(1981))、ジー
2−エチルへキシルフタレートが輸血の際に保存血と共
に体内に入る事が血小板への影響の面、から問題があり
好ましくなく、この問題を解決するために保存容器をジ
ー 2−エチルへキシルフタレートを含まない材質に代
えたところ、保存中における赤血球の溶血が著しく発生
したことからつきとめられたものである。
、これは、医療用塩化ビニル樹脂組成物として従来用い
られているジー 2−エチルへキシルフタレート可塑化
塩化ビニル樹脂製の保存容器で血液を保存すると、血液
中に溶出したジー 2−エチルへキシルフタレートによ
り血小板の凝集能が抑制されることが報告され(日本輸
血学会雑誌、28(3)282(1981))、ジー
2−エチルへキシルフタレートが輸血の際に保存血と共
に体内に入る事が血小板への影響の面、から問題があり
好ましくなく、この問題を解決するために保存容器をジ
ー 2−エチルへキシルフタレートを含まない材質に代
えたところ、保存中における赤血球の溶血が著しく発生
したことからつきとめられたものである。
したがって、このような現象に対する対応策として、可
塑剤が溶出しない(もしくは可塑剤を含まない)材質よ
りなる保存容器に保存した血液に、ジー 2−エチルへ
キシルフタレートを添加して溶血を抑制するといった矛
盾した方法(米国特許第6326025号〉が提案され
ているものの、シー 2−エチルへキシルフタレートを
血液保存液ないしは抗凝固剤に配合して使用することは
、生理学的安全性の面で好ましいこととは言えないもの
であった。
塑剤が溶出しない(もしくは可塑剤を含まない)材質よ
りなる保存容器に保存した血液に、ジー 2−エチルへ
キシルフタレートを添加して溶血を抑制するといった矛
盾した方法(米国特許第6326025号〉が提案され
ているものの、シー 2−エチルへキシルフタレートを
血液保存液ないしは抗凝固剤に配合して使用することは
、生理学的安全性の面で好ましいこととは言えないもの
であった。
(発明が解決しようとする問題点)
従って、本発明は新規な血液保存液組成物を提供するこ
とを目的とする。本発明はまた赤血球の保存性に優れか
つ安全性の高い血液保存液組成物を提供することを目的
とする。本発明はまた血小板凝集能を低下させる恐れの
ない血液保存液組成物を提供することを目的とする。本
発明はさらに長期間の血液の保存を可能とする血液保存
液組成物を提供することを目的とする。本発明はまた抗
凝固液およびアディッティブ システb [Add+t
+ve System ]における保存液組成物として
使用することができる血液保存液組成物を提供すること
を目的とする。
とを目的とする。本発明はまた赤血球の保存性に優れか
つ安全性の高い血液保存液組成物を提供することを目的
とする。本発明はまた血小板凝集能を低下させる恐れの
ない血液保存液組成物を提供することを目的とする。本
発明はさらに長期間の血液の保存を可能とする血液保存
液組成物を提供することを目的とする。本発明はまた抗
凝固液およびアディッティブ システb [Add+t
+ve System ]における保存液組成物として
使用することができる血液保存液組成物を提供すること
を目的とする。
(問題点を解決するための手段)
上記諸口的は、一般式(I>
RCOOR’ (I>(但し式中Rお
よびR′はそれぞれ炭素数3以上の鎖式炭化水素基であ
り、かつRとR′との炭素数の和が11〜30である。
よびR′はそれぞれ炭素数3以上の鎖式炭化水素基であ
り、かつRとR′との炭素数の和が11〜30である。
)で表されるモノカルボン酸エステルからなる溶血防止
剤と、他の血液保存液成分が配合されていることを特徴
とする血液保存液組成物により達成される。
剤と、他の血液保存液成分が配合されていることを特徴
とする血液保存液組成物により達成される。
本発明はまた、血液保存液が抗凝固保存液である血液保
存液組成物を示すものである。本発明はさらに、他の血
液保存液成分として、クエン酸ナトリウム、クエン酸、
ブドウ糖、リン酸一ナトリウム、アデニン、塩化ナトリ
ウム、マンニトール、マルトース、マルチトール、ソル
ビト−ル、ショ糖および乳糖からなる群から選ばれた少
なくとも1種の化合物を含有するものである血液保存液
組成物を示すものである。本発明はまた、ACD液、C
PD液、CPDA−1液、CPDA−2液、SAG液、
およびマンニトール、マルトース、マルチトール、ソル
ビト・−ル、ショ糖または乳糖を添加してなるSAG液
からなる群から選ばhた基本液に一般式(I>で表され
るモノカルボン酸エステル化合物を配合するものである
血液保存液組成物を示すものである。本発明はさらに、
一般式(I)におけるRまたはR′の少なくとも一方が
分岐構造を有するものである血液保存液組成物を示すも
のである。本発明はさらにまた、一般式(I)で表わさ
れる化合物が、イングヮビルインラウレート、イソプロ
ピルオレエート、2−エチルヘキシルイソステアレート
または2−エチルヘキシル−2−エチルヘキサノエート
である血液保存液組成物を示すものである。本発明はま
た、−般式(I>で表されるモノカルボン酸エステル化
合物が、最終濃度で100μM〜10mMとなるように
配合されてなる血液保存液組成物を示すものである。本
発明はさらに、一般式(I>で表されるモノカルボン酸
エステル化合物が、最終濃度で400μM〜4mMとな
るように配合されてなる血液保存液組成物を示すもので
ある。
存液組成物を示すものである。本発明はさらに、他の血
液保存液成分として、クエン酸ナトリウム、クエン酸、
ブドウ糖、リン酸一ナトリウム、アデニン、塩化ナトリ
ウム、マンニトール、マルトース、マルチトール、ソル
ビト−ル、ショ糖および乳糖からなる群から選ばれた少
なくとも1種の化合物を含有するものである血液保存液
組成物を示すものである。本発明はまた、ACD液、C
PD液、CPDA−1液、CPDA−2液、SAG液、
およびマンニトール、マルトース、マルチトール、ソル
ビト・−ル、ショ糖または乳糖を添加してなるSAG液
からなる群から選ばhた基本液に一般式(I>で表され
るモノカルボン酸エステル化合物を配合するものである
血液保存液組成物を示すものである。本発明はさらに、
一般式(I)におけるRまたはR′の少なくとも一方が
分岐構造を有するものである血液保存液組成物を示すも
のである。本発明はさらにまた、一般式(I)で表わさ
れる化合物が、イングヮビルインラウレート、イソプロ
ピルオレエート、2−エチルヘキシルイソステアレート
または2−エチルヘキシル−2−エチルヘキサノエート
である血液保存液組成物を示すものである。本発明はま
た、−般式(I>で表されるモノカルボン酸エステル化
合物が、最終濃度で100μM〜10mMとなるように
配合されてなる血液保存液組成物を示すものである。本
発明はさらに、一般式(I>で表されるモノカルボン酸
エステル化合物が、最終濃度で400μM〜4mMとな
るように配合されてなる血液保存液組成物を示すもので
ある。
(作用)
しかして、本発明の血液保存液組成物は、一般式(1)
%式%(
(但し式中RおよびR′はそれぞれ炭素数3以上の鎖式
炭化水素基であり、がっRとR′との炭素数の和が11
〜30である。)゛で表わされるモノカルボン酸エステ
ルを配合されていることを最大の特徴とする。驚くべき
ことにこの一般式(1)て・表わされるモノカルボン酸
エステルは、ジー 2−エチルへキシルフタレートと同
様な赤血球溶血防止作用を有し、また一方、ジー 2−
エチルへキシルフタレ−1−とは異なり、血小板凝集能
を抑制する作用は認められないことが見い出された。さ
らにこの一般式(I>で表されるモノカルボン酸エステ
ル化合物は、血液成分に対して悪影響を与えない適当な
界面活性剤あるいはα−シクロデキス■・リンなどを用
いることによって水溶液中に分散させることが可能であ
り、このような形態においても上記のごとき赤血球溶血
防止作用を有することから、該モノカルボン酸エステル
を血液保存液組成物に配合すれば、生体に体する安全性
に優れかつ赤血球に対する保護作用に優れたものとなる
ものである。このんぬ本発明の血液保存液組成物を全血
あるいは赤血球濃厚液等の赤血球懸濁液中に添加するこ
とによって、長期間大部分の赤血球が採血直後と同じ状
態を維持できるものであり、保存血輸血における問題を
解消できるものとなる。
炭化水素基であり、がっRとR′との炭素数の和が11
〜30である。)゛で表わされるモノカルボン酸エステ
ルを配合されていることを最大の特徴とする。驚くべき
ことにこの一般式(1)て・表わされるモノカルボン酸
エステルは、ジー 2−エチルへキシルフタレートと同
様な赤血球溶血防止作用を有し、また一方、ジー 2−
エチルへキシルフタレ−1−とは異なり、血小板凝集能
を抑制する作用は認められないことが見い出された。さ
らにこの一般式(I>で表されるモノカルボン酸エステ
ル化合物は、血液成分に対して悪影響を与えない適当な
界面活性剤あるいはα−シクロデキス■・リンなどを用
いることによって水溶液中に分散させることが可能であ
り、このような形態においても上記のごとき赤血球溶血
防止作用を有することから、該モノカルボン酸エステル
を血液保存液組成物に配合すれば、生体に体する安全性
に優れかつ赤血球に対する保護作用に優れたものとなる
ものである。このんぬ本発明の血液保存液組成物を全血
あるいは赤血球濃厚液等の赤血球懸濁液中に添加するこ
とによって、長期間大部分の赤血球が採血直後と同じ状
態を維持できるものであり、保存血輸血における問題を
解消できるものとなる。
以下、本発明を実施懲様に基づきより詳細に説明する。
本発明の血液保存液組成物には、一般式(1)%式%(
) (但し式中RおよびR′はそれぞれ炭素数3以上、好ま
しくは3〜22、最も好ましくは3〜18の鎖式炭化水
素基であり、かつRとR′との炭素数の和が11〜30
、好ましくは11〜21である。
) (但し式中RおよびR′はそれぞれ炭素数3以上、好ま
しくは3〜22、最も好ましくは3〜18の鎖式炭化水
素基であり、かつRとR′との炭素数の和が11〜30
、好ましくは11〜21である。
)で表さhるモノカルボン酸エステルが配合されている
。この一般式(1)で表されるモノカルボン酸エステル
化合物は本発明の血液保存液組成物において赤血球保護
作用をもたらすものである。
。この一般式(1)で表されるモノカルボン酸エステル
化合物は本発明の血液保存液組成物において赤血球保護
作用をもたらすものである。
一般式(I)で表わされるモノカルボン酸エステルにお
いて、RおよびR′の炭素数を3以上とするのは、炭素
数が3未満の頭式炭化水素鎖である場合、化合物の毒性
が生じる虞れがあるため血液保存液組成物中に配合する
ことが適当でなくなるためである。また、一般式(I)
で表わされるモノカルボン酸エステルにおいて、RとR
′との炭素数の和を11〜30とするのは、炭素数の和
が11未満であると溶血防止作用を有せず、一方炭素数
の和が30を越えると該カルボン酸モノエステル化合物
が全血、赤血球濃厚液などの赤血球懸濁液の保存温度域
において固体となり赤血球懸濁液中にうまく分散するこ
とが困難となるために赤血球保護作用が望めないものと
なるためである。
いて、RおよびR′の炭素数を3以上とするのは、炭素
数が3未満の頭式炭化水素鎖である場合、化合物の毒性
が生じる虞れがあるため血液保存液組成物中に配合する
ことが適当でなくなるためである。また、一般式(I)
で表わされるモノカルボン酸エステルにおいて、RとR
′との炭素数の和を11〜30とするのは、炭素数の和
が11未満であると溶血防止作用を有せず、一方炭素数
の和が30を越えると該カルボン酸モノエステル化合物
が全血、赤血球濃厚液などの赤血球懸濁液の保存温度域
において固体となり赤血球懸濁液中にうまく分散するこ
とが困難となるために赤血球保護作用が望めないものと
なるためである。
また一般式(I)て゛あるモノカルボン酸エステルにお
いて銅式炭化水素基RおよびR′のうち少なくとも一方
が分岐構造をとることが溶血防止効果を高める上からよ
り好ましい。さらに鎖式炭化水素基RおよびR′は飽和
鎖式炭化水素基であってもまた不飽和鎖式炭化水素基で
あってもよい。−般式(I)で表わされるモノカルボン
酸エステルとしては具体的に、2−エチルへキシルブナ
レート、2−エチルヘキシルイソブチレート、インへプ
チルバレレ−1・、2−エチルへキシルバレレート、イ
ソへブチルピバレート、2−エチルへキシルピバレート
、イソペンチルヘキサノエート、イソへキシルヘキサノ
エート、2−エチルへキシルヘキサノエート、インブチ
ル−2−エチルヘキサノエート、イソペンチル−2−エ
チルヘキサノエート、2−エチルヘキシル−2−エチル
ヘキサノエート、イソプロとルデカノエート、インブチ
ルオレエート、2−エチルへキシルオレエート、イソプ
ロとルラウレート、インブチルラウレート、2−エチル
へキシルラウレート、2−エチルヘキシルイソラウレー
ト、イソプロピルミリステート、インブチルミリステー
ト、2−エチルヘキシルミリステート、イソプロピルパ
ルミテート、インブチルパルミテート、2−エチルへキ
シルパルミテート、イソプロピルステアレー1・、イン
ブチルステアレー1・、2−エチルへキシルステアレー
ト、イソプロピルイソステアレート、インブチルイソス
テアレート、2〜エチルヘキシルイソステアレート、イ
ソプロピルオレエート、インブチルオレエート、2−エ
チルへキシルオレエートなどが挙げられるがもちろんこ
れらに限定されるわけではない。これらの化合物のうち
好ましくは、イソプロピルイソラウレート、イソプロピ
ルオレエート、2−エチルヘキシルイソステアレート、
および2−エチルヘキシル2−エチルヘキサノエートで
あり、最も好ましくはイソプロピルイソラウレートであ
る。
いて銅式炭化水素基RおよびR′のうち少なくとも一方
が分岐構造をとることが溶血防止効果を高める上からよ
り好ましい。さらに鎖式炭化水素基RおよびR′は飽和
鎖式炭化水素基であってもまた不飽和鎖式炭化水素基で
あってもよい。−般式(I)で表わされるモノカルボン
酸エステルとしては具体的に、2−エチルへキシルブナ
レート、2−エチルヘキシルイソブチレート、インへプ
チルバレレ−1・、2−エチルへキシルバレレート、イ
ソへブチルピバレート、2−エチルへキシルピバレート
、イソペンチルヘキサノエート、イソへキシルヘキサノ
エート、2−エチルへキシルヘキサノエート、インブチ
ル−2−エチルヘキサノエート、イソペンチル−2−エ
チルヘキサノエート、2−エチルヘキシル−2−エチル
ヘキサノエート、イソプロとルデカノエート、インブチ
ルオレエート、2−エチルへキシルオレエート、イソプ
ロとルラウレート、インブチルラウレート、2−エチル
へキシルラウレート、2−エチルヘキシルイソラウレー
ト、イソプロピルミリステート、インブチルミリステー
ト、2−エチルヘキシルミリステート、イソプロピルパ
ルミテート、インブチルパルミテート、2−エチルへキ
シルパルミテート、イソプロピルステアレー1・、イン
ブチルステアレー1・、2−エチルへキシルステアレー
ト、イソプロピルイソステアレート、インブチルイソス
テアレート、2〜エチルヘキシルイソステアレート、イ
ソプロピルオレエート、インブチルオレエート、2−エ
チルへキシルオレエートなどが挙げられるがもちろんこ
れらに限定されるわけではない。これらの化合物のうち
好ましくは、イソプロピルイソラウレート、イソプロピ
ルオレエート、2−エチルヘキシルイソステアレート、
および2−エチルヘキシル2−エチルヘキサノエートで
あり、最も好ましくはイソプロピルイソラウレートであ
る。
上記のごとき一般式(I>で表されるモノカルボン酸エ
ステル化合物を本発明の血液保存液組成物中に均一に分
散させて配合するには、血液成分に対して悪影響を与え
ない界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン
モノラウレートへ(丁Ween20)、ポリオキシエチ
レンツルビタミンモノパルミテート・(丁Ween40
)、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(
丁ween60)、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート(丁veen80)などのポリオキシエチレ
ンソルビタンモノエステル類(hveenシリーズ゛な
ど)、ポリオキシエチレン′ピリオキシプロピレンブロ
ックコボリマーE(PIuradot HA−430B
ASF社など)、ソルビタンモノアシルラウレート(S
pan20) 、ソルビタンモノアシルパルミテート(
Span40) 、ソルビタンモノアシルステアレート
(Span60) 、ソルビタンモノアシルエステルt
−(Span80)などのソルビタンモノアシルエステ
ル1(spanルミnシリーズ等あるいは硬化ひまし油
などを用いてエマルジョンの形態とする、またはα−シ
クロデキストリンなどを用いて包接化合物の形態とする
ことなどにより好適に行なわ)1得る。もちろんこれら
の界面活性剤あるいはα−シクロデキスt・リンなどの
添加量は生理的安全性の面から最小濃度とされることが
望ましい。驚くべきことに一般式(I>で表されるモノ
カルボン酸エステル化合物はこのような形態においても
赤血球保護作用を有するものである。 本発明の血液保
存液組成物において一般式(I>で表されるモノカルボ
ン酸エステル化合物は、該モノカルボン酸エステル化合
物の種類によっても異なるが、この血液保存液組成物が
添加される保存血液中において最終濃度で100μM〜
10mM、より好ましくは400μM〜4 mMとなる
ように配合されることがより高い赤血球保護作用をもな
らす上から望まれる。
ステル化合物を本発明の血液保存液組成物中に均一に分
散させて配合するには、血液成分に対して悪影響を与え
ない界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン
モノラウレートへ(丁Ween20)、ポリオキシエチ
レンツルビタミンモノパルミテート・(丁Ween40
)、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(
丁ween60)、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート(丁veen80)などのポリオキシエチレ
ンソルビタンモノエステル類(hveenシリーズ゛な
ど)、ポリオキシエチレン′ピリオキシプロピレンブロ
ックコボリマーE(PIuradot HA−430B
ASF社など)、ソルビタンモノアシルラウレート(S
pan20) 、ソルビタンモノアシルパルミテート(
Span40) 、ソルビタンモノアシルステアレート
(Span60) 、ソルビタンモノアシルエステルt
−(Span80)などのソルビタンモノアシルエステ
ル1(spanルミnシリーズ等あるいは硬化ひまし油
などを用いてエマルジョンの形態とする、またはα−シ
クロデキストリンなどを用いて包接化合物の形態とする
ことなどにより好適に行なわ)1得る。もちろんこれら
の界面活性剤あるいはα−シクロデキスt・リンなどの
添加量は生理的安全性の面から最小濃度とされることが
望ましい。驚くべきことに一般式(I>で表されるモノ
カルボン酸エステル化合物はこのような形態においても
赤血球保護作用を有するものである。 本発明の血液保
存液組成物において一般式(I>で表されるモノカルボ
ン酸エステル化合物は、該モノカルボン酸エステル化合
物の種類によっても異なるが、この血液保存液組成物が
添加される保存血液中において最終濃度で100μM〜
10mM、より好ましくは400μM〜4 mMとなる
ように配合されることがより高い赤血球保護作用をもな
らす上から望まれる。
本発明の血液保存液組成物中に含まれるその他の成分と
しては、例えば採血された全血に添加される抗凝固液、
あるいはアディッティブ システムにおいて赤血球濃厚
液に添加される血球保存液組成物等として従来公知の血
液保存液組成物中に含まれるものと同様の成分、例えば
クエン酸ナトリウム、クエン酸、ブドウ糖、リン酸一ナ
トリウム、アデニン、塩化ナトリウム、マンニトール、
マルトース、マルチト−ル、ソルビトール、ショ糖、乳
糖などが含まれ得る。具体的には、本発明の血液保存液
組成物は、ACD液(Acid citratedex
trose anticoagulant 5olut
ion) 、CPD液(Citrare phosph
ate deXtrO3e anticOa(JLIl
ant 5olu口on )、CPDA−1液(Cit
rate phosphate dextrose(1
,25xCPD) plus 0.25m)l ade
nine)、CP D A −221(Ci trat
e phosphate dextrose(1,75
xCPD) plus 0.50mt(adenine
>などの抗凝固液、あるいはSAG液(Saline−
adenine−glucosesolution )
もしくはマンニトール、マルt・−ス、マルチトールζ
ソルビトール、ショ糖または乳糖を添加してなるSAG
液(特開昭56−139419号)などの血球保存液組
成物等を基本液として、これに上記のごとき一般式(I
)で表されるモノカルボン酸エステル化合物を配合した
ものとして調製されることが望ましい。しかしながら本
発明の血液保存液組成物はもちろんこれらの組成に何ら
限定されるものではなく、上記一般式(I)で表される
モノカルボン酸エステル化合物が配合されかつ生理的に
安全な組成のものであればいかなるものであってもよい
。
しては、例えば採血された全血に添加される抗凝固液、
あるいはアディッティブ システムにおいて赤血球濃厚
液に添加される血球保存液組成物等として従来公知の血
液保存液組成物中に含まれるものと同様の成分、例えば
クエン酸ナトリウム、クエン酸、ブドウ糖、リン酸一ナ
トリウム、アデニン、塩化ナトリウム、マンニトール、
マルトース、マルチト−ル、ソルビトール、ショ糖、乳
糖などが含まれ得る。具体的には、本発明の血液保存液
組成物は、ACD液(Acid citratedex
trose anticoagulant 5olut
ion) 、CPD液(Citrare phosph
ate deXtrO3e anticOa(JLIl
ant 5olu口on )、CPDA−1液(Cit
rate phosphate dextrose(1
,25xCPD) plus 0.25m)l ade
nine)、CP D A −221(Ci trat
e phosphate dextrose(1,75
xCPD) plus 0.50mt(adenine
>などの抗凝固液、あるいはSAG液(Saline−
adenine−glucosesolution )
もしくはマンニトール、マルt・−ス、マルチトールζ
ソルビトール、ショ糖または乳糖を添加してなるSAG
液(特開昭56−139419号)などの血球保存液組
成物等を基本液として、これに上記のごとき一般式(I
)で表されるモノカルボン酸エステル化合物を配合した
ものとして調製されることが望ましい。しかしながら本
発明の血液保存液組成物はもちろんこれらの組成に何ら
限定されるものではなく、上記一般式(I)で表される
モノカルボン酸エステル化合物が配合されかつ生理的に
安全な組成のものであればいかなるものであってもよい
。
なお、本発明に係わる血液保存液組成物は、血液に直接
添加する場合の他に、予め、血液バッグ等の医療用具に
収納しておいて採血時に混゛合するようにしてもよい。
添加する場合の他に、予め、血液バッグ等の医療用具に
収納しておいて採血時に混゛合するようにしてもよい。
(実施例)
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。
実施例l
5AG液(140mM NaC1,1,25mM ア
デニン、50mM ブドウ糖)に、トウイーン80(
和光純薬(体製、特級)を600μg/m1となるよう
に溶解し、この溶液にイソプロピルイソラウレート12
mMを添加し、均一に分散させてエマルジョンとした。
デニン、50mM ブドウ糖)に、トウイーン80(
和光純薬(体製、特級)を600μg/m1となるよう
に溶解し、この溶液にイソプロピルイソラウレート12
mMを添加し、均一に分散させてエマルジョンとした。
このようにして調製されたエマルジョン溶液1.011
11をヘマトクリット値約70%に調整したヒト赤血球
濃厚液2、Omlに加え栓付きポリプロピレン製チュー
ブを用いて4℃で静置保存した。5週間経過後、血漿中
の遊離ヘモグロビン濃度をTMB法(クリニカル ケミ
ストリー 23 749〜(1つ77)[Cl1n。
11をヘマトクリット値約70%に調整したヒト赤血球
濃厚液2、Omlに加え栓付きポリプロピレン製チュー
ブを用いて4℃で静置保存した。5週間経過後、血漿中
の遊離ヘモグロビン濃度をTMB法(クリニカル ケミ
ストリー 23 749〜(1つ77)[Cl1n。
chem、 23749− (1977)])で測定し
た。結果を第1表に示す。
た。結果を第1表に示す。
実施例2
イソプロピルイソラウレートの添加量を1.2mMとす
る以外は実施例1と同様にして血液保存液を調製し、実
施例1と同様にして血漿中の遊離ヘモグロビン濃度の変
化を調べた。結果を第1表に示す。
る以外は実施例1と同様にして血液保存液を調製し、実
施例1と同様にして血漿中の遊離ヘモグロビン濃度の変
化を調べた。結果を第1表に示す。
実施例3
イソプロビルイソラウレーに代えて2−エチルヘキシル
イソステアレートを用いる以外は実施例1と同様にして
血液保存液を調製し、実施例1と同様にして血漿中の遊
離ヘモグロビン濃度の変化を調べた。結果を第1表に示
す。
イソステアレートを用いる以外は実施例1と同様にして
血液保存液を調製し、実施例1と同様にして血漿中の遊
離ヘモグロビン濃度の変化を調べた。結果を第1表に示
す。
実施例4
2−エチルヘキシルイソステアレートの添加量を1.2
mMとする以外は実施例3と同様にして血液保存液を
調製し、実施例1と同様にして血漿中の遊離ヘモグロビ
ン濃度の変化を調べな。結果を第1表に示す。
mMとする以外は実施例3と同様にして血液保存液を
調製し、実施例1と同様にして血漿中の遊離ヘモグロビ
ン濃度の変化を調べな。結果を第1表に示す。
比較例1
比較のために一般式(I>の範囲外のモノカルボン酸エ
ステル化合物であるエチル−2−エチルヘキサノエート
を、イソプロピルインラウレートに代えて用いる以外は
実施例1と同様にして血液保存液を調製し、実施例1と
同様にして血漿中の遊離ヘモグロビン濃度の変化を調べ
た。結果を第1表に示す。
ステル化合物であるエチル−2−エチルヘキサノエート
を、イソプロピルインラウレートに代えて用いる以外は
実施例1と同様にして血液保存液を調製し、実施例1と
同様にして血漿中の遊離ヘモグロビン濃度の変化を調べ
た。結果を第1表に示す。
比較例2
エチル−2−エチルヘキサノエートの添加量を1.2
mMとする以外は比較例1と同様にして血液保存液を調
製し、比較例1と同様にして血漿中のi離ヘモグロビン
濃度の変化を調べた。結果を第1表に示す。
mMとする以外は比較例1と同様にして血液保存液を調
製し、比較例1と同様にして血漿中のi離ヘモグロビン
濃度の変化を調べた。結果を第1表に示す。
比較例3
比較のために溶血防止作用を有する公知の化合1勿て゛
あるジー2−エチルヘキシルフタレー1−を、イソプロ
ピルイソラウレートに代えて用いる以外は実施例1と同
様にして血液保存液を調製し、実施例1と同様にして血
漿中の遊離ヘモグロビン濃度の変化を調べた。結果を第
1表に示す。
あるジー2−エチルヘキシルフタレー1−を、イソプロ
ピルイソラウレートに代えて用いる以外は実施例1と同
様にして血液保存液を調製し、実施例1と同様にして血
漿中の遊離ヘモグロビン濃度の変化を調べた。結果を第
1表に示す。
比較例4
ジー2−エチルへキシルフタレートの添加量を12mM
とする以外は比較例3と同様にして血液保存液を調製し
、比較例3と同様にして血漿中の遊離ヘモグロビン濃度
の変化を調べた。結果を第1表に示す。
とする以外は比較例3と同様にして血液保存液を調製し
、比較例3と同様にして血漿中の遊離ヘモグロビン濃度
の変化を調べた。結果を第1表に示す。
11K % 憾 % ##六 ミ さ第1表から
明らかなように本発明に係わる一般式<I>で表わされ
るモノカルボン酸エステル化合物を配合した血液保存液
組成物(実施例1〜4)は、ジー2−エチルへキシルフ
タレートを配合したもの(比較例3〜4)と同様に溶血
抑制作用を発揮しているが、本発明の範囲外のモノカル
ボン酸エステル化合物であるエチル−2−エチルヘキノ
エー1−を配合したもの(比較例コ−〜2)はほとんど
溶血抑制作用がないがあるいは逆に溶血を引き起こすも
のであった。
明らかなように本発明に係わる一般式<I>で表わされ
るモノカルボン酸エステル化合物を配合した血液保存液
組成物(実施例1〜4)は、ジー2−エチルへキシルフ
タレートを配合したもの(比較例3〜4)と同様に溶血
抑制作用を発揮しているが、本発明の範囲外のモノカル
ボン酸エステル化合物であるエチル−2−エチルヘキノ
エー1−を配合したもの(比較例コ−〜2)はほとんど
溶血抑制作用がないがあるいは逆に溶血を引き起こすも
のであった。
参考実験
イソプロピルイソラウレートの40mMメタノール溶液
(参考例)、ジー2−エチルへキシルフタレートの40
mMメタノール溶液(対照例1)または何も添加してい
ないメタノール(対照例2〉を、ヒト多能小板血漿(血
小板数約30万/mm3 )に1/100量加え、室温
で2時間放置後アゲリコーダー(京都第一科学((5)
製)を用いて血小板凝集能を測定した。
(参考例)、ジー2−エチルへキシルフタレートの40
mMメタノール溶液(対照例1)または何も添加してい
ないメタノール(対照例2〉を、ヒト多能小板血漿(血
小板数約30万/mm3 )に1/100量加え、室温
で2時間放置後アゲリコーダー(京都第一科学((5)
製)を用いて血小板凝集能を測定した。
なお、多血小板血漿溶液のみ(ブランク)の光の最大透
過率に対する各試料添加多血小板血漿溶液の光透過率の
百分率を凝集率として表した。また凝集惹起物貰には5
μMADP(アデノシンニリン酸)と5μg、/mlコ
ラーゲンを用いた。得られた結果を第2表に示す。
過率に対する各試料添加多血小板血漿溶液の光透過率の
百分率を凝集率として表した。また凝集惹起物貰には5
μMADP(アデノシンニリン酸)と5μg、/mlコ
ラーゲンを用いた。得られた結果を第2表に示す。
第2表に示すようにジー 2−エチルへキシルフタレ−
1・には血小板の凝集能回復に対する抑制作用がみられ
る。これはジー 2−エチルへキシルフタレートが体内
に入った時に血小板機能を阻害する可能性があることを
示唆するものであり、血液保存液組成物に配合すること
が適当でないことを示すものである。これに対し、イソ
プロピルイソラウレートにはこのような抑制作用は認め
られず、より安全性の高い物質であるといえることから
、本発明に係る血液保存液組成物が血小板に与える影響
も少ないことがわかる。
1・には血小板の凝集能回復に対する抑制作用がみられ
る。これはジー 2−エチルへキシルフタレートが体内
に入った時に血小板機能を阻害する可能性があることを
示唆するものであり、血液保存液組成物に配合すること
が適当でないことを示すものである。これに対し、イソ
プロピルイソラウレートにはこのような抑制作用は認め
られず、より安全性の高い物質であるといえることから
、本発明に係る血液保存液組成物が血小板に与える影響
も少ないことがわかる。
(発明の効果)
以上述べたように本発明は、一般式(I)RCOOR’
(I >(但し式中RおよびR′は
それぞれ炭素数3以上の鎖式炭化水素基であり、かつR
とR′との炭素数の和が11〜30である。)で表され
るモノカルボン酸エステルからなる溶血防止剤と、他の
血液保存液成分が配合されていることを特徴とする
1血液保存液組成物であるから、赤血球に対する保
1護作用に優れ、かつその他の血液成分に対する悪影響
も少ないものであることから、赤血球の保存性に優れか
つ生理的安全性の高い血液保存液組成物であるというこ
とができ、全血、赤血球濃厚液等に添加された際におい
て、長期間にわたり多くの赤血球を採血直後と同じ状態
に維持できることとなり、血液保存において大きな利点
をもならすものである。さらに本発明の血液保存液組成
物において、血液保存液が抗凝固保存液である場合、さ
らに、他の血液保存液成分として、クエン酸すトリウム
、クエン酸、ブドウ糖、リン酸一ナトリウム、アデニン
、塩化ナトリウム、マンニf−−ル、マルトース、マル
チトール、ソルビトール、ショ糖および乳糖からなる群
から選ばれた少なくとも1種の化合物を含有するもので
ある場合、さらに、ACD液、CPD液、CPDA−1
液、CPDA−2液、SAG液、および゛マンニトール
、マルトース、マルチトール、ソルビトール、ショ糖ま
たは乳糖を添加してなるSAG液からなる群から選ばれ
た基本液に一般式(1)で表されるモノカルボン酸エス
テル化合物が配合される場合、また−般式(I)におけ
るRまたはR′の少なくとも一方が分岐構造を有するも
のである、より望ましくは、イソプロピルイソラウレー
ト、イソプロピルオレエート、2−エチルヘキシルイソ
ステア゛レートまたは2−エチルヘキシル−2−エチル
ヘキサノニーI・であり、さらに一般式(I>で表され
るモノカルボン酸エステル化合物が、最終濃度で100
μM”10m M、より好ましくは400μM〜4mM
となるように配合されてなるものであると、赤血球に対
する保護作用および生理的安全性はさらに優れたものと
なり、より一層の効果が期待できるものとなる。
(I >(但し式中RおよびR′は
それぞれ炭素数3以上の鎖式炭化水素基であり、かつR
とR′との炭素数の和が11〜30である。)で表され
るモノカルボン酸エステルからなる溶血防止剤と、他の
血液保存液成分が配合されていることを特徴とする
1血液保存液組成物であるから、赤血球に対する保
1護作用に優れ、かつその他の血液成分に対する悪影響
も少ないものであることから、赤血球の保存性に優れか
つ生理的安全性の高い血液保存液組成物であるというこ
とができ、全血、赤血球濃厚液等に添加された際におい
て、長期間にわたり多くの赤血球を採血直後と同じ状態
に維持できることとなり、血液保存において大きな利点
をもならすものである。さらに本発明の血液保存液組成
物において、血液保存液が抗凝固保存液である場合、さ
らに、他の血液保存液成分として、クエン酸すトリウム
、クエン酸、ブドウ糖、リン酸一ナトリウム、アデニン
、塩化ナトリウム、マンニf−−ル、マルトース、マル
チトール、ソルビトール、ショ糖および乳糖からなる群
から選ばれた少なくとも1種の化合物を含有するもので
ある場合、さらに、ACD液、CPD液、CPDA−1
液、CPDA−2液、SAG液、および゛マンニトール
、マルトース、マルチトール、ソルビトール、ショ糖ま
たは乳糖を添加してなるSAG液からなる群から選ばれ
た基本液に一般式(1)で表されるモノカルボン酸エス
テル化合物が配合される場合、また−般式(I)におけ
るRまたはR′の少なくとも一方が分岐構造を有するも
のである、より望ましくは、イソプロピルイソラウレー
ト、イソプロピルオレエート、2−エチルヘキシルイソ
ステア゛レートまたは2−エチルヘキシル−2−エチル
ヘキサノニーI・であり、さらに一般式(I>で表され
るモノカルボン酸エステル化合物が、最終濃度で100
μM”10m M、より好ましくは400μM〜4mM
となるように配合されてなるものであると、赤血球に対
する保護作用および生理的安全性はさらに優れたものと
なり、より一層の効果が期待できるものとなる。
Claims (8)
- (1)一般式( I ) RCOOR′( I ) (但し式中RおよびR′はそれぞれ炭素数3以上の鎖式
炭化水素基であり、かつRとR′との炭素数の和が11
〜30である。)で表されるモノカルボン酸エステルか
らなる溶血防止剤と、他の血液保存液成分が配合されて
いることを特徴とする血液保存液組成物。 - (2)血液保存液が抗凝固保存液である特許請求の範囲
第1項に記載の血液保存液組成物。 - (3)他の血液保存液成分として、クエン酸ナトリウム
、クエン酸、ブドウ糖、リン酸一ナトリウム、アデニン
、塩化ナトリウム、マンニトール、マルトース、マルチ
トール、ソルビトール、ショ糖および乳糖からなる群か
ら選ばれた少なくとも1種の化合物を含有するものであ
る特許請求の範囲第1項または第2項に記載の血液保存
液組成物。 - (4)ACD液、CPD液、CPDA−1液、CPDA
−2液、SAG液、およびマンニトール、マルトース、
マルチトール、ソルビトール、ショ糖または乳糖を添加
してなるSAG液からなる群から選ばれた基本液に一般
式( I )で表されるモノカルボン酸エステル化合物を
配合するものである特許請求の範囲第1項に記載の血液
保存液組成物。 - (5)一般式( I )におけるRまたはR′の少なくと
も一方が分岐構造を有するものである特許請求の範囲第
1項〜第4項のいずれかに記載の血液保存液組成物。 - (6)一般式( I )で表わされる化合物が、イソプロ
ピルイソラウレート、イソプロピルオレエート、2−エ
チルヘキシルイソステアレートまたは2−エチルヘキシ
ル−2−エチルヘキサノエートである特許請求の範囲第
1項〜第5項のいずれかに記載の血液保存液組成物。 - (7)一般式( I )で表されるモノカルボン酸エステ
ル化合物が、最終濃度で100μM〜10mMとなるよ
うに配合されてなる特許請求の範囲第1項〜第4項のい
ずれかに記載の血液保存液組成物。 - (8)一般式( I )で表されるモノカルボン酸エステ
ル化合物が、最終濃度で400μM〜4mMとなるよう
に配合されてなる特許請求の範囲第5項に記載の血液保
存液組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62263695A JPH01106826A (ja) | 1987-10-21 | 1987-10-21 | 血液保存液組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62263695A JPH01106826A (ja) | 1987-10-21 | 1987-10-21 | 血液保存液組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01106826A true JPH01106826A (ja) | 1989-04-24 |
Family
ID=17393053
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62263695A Pending JPH01106826A (ja) | 1987-10-21 | 1987-10-21 | 血液保存液組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01106826A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0509083A1 (en) * | 1990-11-07 | 1992-10-21 | Baxter Int | SOLUTION FOR STORING RED BLOOD CELLS. |
EP0510185A1 (en) * | 1990-11-07 | 1992-10-28 | Baxter Int | BLOOD PLATE STORAGE MEDIUM. |
WO2002049653A1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Metabolic Engineering Laboratories Co., Ltd. | Compositions for preservation of organs and blood |
US6869757B2 (en) * | 2000-07-31 | 2005-03-22 | 21St Century Medicine, Inc. | Advantageous carrier solution for vitrifiable concentrations of cryoprotectants, and compatible cryoprotectant mixtures |
-
1987
- 1987-10-21 JP JP62263695A patent/JPH01106826A/ja active Pending
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