JPH01106824A - 血液保存液組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は血液保存液組成物に関するものである。

詳しく述べると本発明は特に赤血球の保存性に優れる安
全性の高い血液保存液組成物に関するものである。

（従来の技術） 血液は流出してから１０〜２０分以内に凝固が明瞭にな
る。この除土じる血餅はフィブリノーゲンがフィブリン
へと転換するまでの一連の化学反応の最終産物である。

フィブ刃ンは相互に連結し、その過程で血餅中には赤血
球が捕捉される。従って、輸血用の血液は液状のままで
あるように、正常の血液凝固反応を阻止する方法を講じ
つつ採血されなければならず、従来、採血された血液に
血液保存液として抗凝固液を添加することが行なわれて
いる。今日使用されている抗凝固液は、凝固の過程で重
要な因子であるカルシウムを結合して凝固を阻止するも
のである。

ところで、このようにして採血された血液は、必要に応
じて成分分離された後、使用に供するまで血液バッグ等
に入れられて保存されるが、全血もしくは赤血球濃＊液
（ＣＲＣ）などの成分血液を長期間保存すると、赤血球
膜が破壊されヘモグロビンが外界に遊離するいわゆる溶
血現象が生じる。溶血の生じる主な要因としては、血液
中のイオン組成の差から生じる浸透圧の変化、ヘモグロ
ビンなどのタンパク質成分によるコロイド浸透圧の差異
、赤血球の膜タンパク質および脂質の変化、Ｎａ＋やに
＋の能動輸送の障害、薬剤や毒物の作用などが挙げられ
るが、最も重要な要因は使用される抗凝固液にある。こ
のため、従来より抗凝固液の改良に多くの努力が費やさ
れ、今日使用されているすべての抗凝固液は、抗凝固作
用を有すると共に赤血球保護作用を有するものとされて
いる。

しかしながら、このような抗凝固液における赤血球保護
作用は未だ十分であるとは言い難いものであった。

ところで最近、塩化ビニル樹脂用可塑剤として汎用され
るジー　２−エチルへキシルフタレーＩ・（ＤＯＰ）に
は溶血抑制効果があることが明らかにされた（ブラッド
６４６１２７０〜（１９８４）　　［Ｂｌｏ。

ｄ　６４６１２７０−（１９８４）］）。しかしながら
、これは、医療用塩化ビニル樹脂組成物として従来用い
られているジー　２−エチルへキシルフタレート可塑化
塩化ビニル樹脂製の保存容器で血液を保存すると、血液
中に溶出したジー　２−エチルへキシルフタレートによ
り血小板の凝集能が抑制されることが報告され（日本輸
血学会雑誌、２８（３）２８２（１９８１））、ジー　
２−エチルへキシルフタレートが輸血の際に保存血と共
に体内に入る事が血小板への影響の面から問題があり好
ましくなく、この問題を解決するために保存容器をジー
　２−エチルへキシルフタレートを含まない材質に代え
なところ、保存中における赤血球の溶血が著しく発生し
たことからつきとめられたものである。

したがって、このような現象に対する対応策として、可
塑剤が溶出しない（もしくは可塑剤を含まない）材質よ
りなる保存容器に保存した血液に、ジー　２−エチルへ
キシルフタレートを添加して溶血を抑制するといった矛
盾した方法（米国特許第６３２６０２５号）が提案され
ているものの、ジー　２−エチルへキシルフタレートを
血液保存液ないしは抗凝固剤に配合して使用することは
、生理学的安全性の面で好ましいこととは言えないもの
であった。

（発明が解決しようとする問題点） 従って、本発明は新規な血液保存液組成物を提供するこ
とを目的とする。本発明はまた赤血球の保存性に優れか
つ安全性の高い血液保存液組成物を提供することを目的
とする。本発明はまた血小板凝集能を低下させる恐れの
ない血液保存液組成物を提供することを目的とする。本
発明はさらに長期間の血液の保存を可能とする血液保存
液組成物を提供することを目的とする。本発明はまた抗
凝固液およびアディッティブ　システム［Ａｄｄ　ｉ　
ｔ　ｉｗｅ　Ｓｙｓｔｅｍ　］における保存液組成物と
して使用することができる血液保存液組成物を提供する
ことを目的とする。

（問題点を解決するための手段） 上記諸口的は、 ｉ）２個以上のエステル結合を有し、 ｉｉ）上記エステル結合につながる１価の炭化水素基の
うち少なくとも２つは互いに炭素数の異なる鎖式炭化水
素基であり、 ｉｉｉ）上記１価の炭化水素基のうち少なくとも１つは
炭素数３以下または１３以上の炭化水素基であるが、す
べての１価の炭化水素基が炭素数３以下の炭化水素基と
なることまたは炭素数１３以上の炭化水素基となること
はなく、さらに、ｉｖ）上記１価の炭化水素基の少なく
とも１つが分岐構造を有し、かつまた、 ■）分子量が１０００以下である カルボン酸エステル化合物からなる溶血防止剤と、他の
血液保存液成分が配合されていることを特徴とする血液
保存液組成物により達成される。

本発明はまた、血液保存液が抗凝固保存液である血液保
存液組成物を示すものである。本発明はさらに、他の血
液保存液成分として、クエン酸ナトリウム、クエン酸、
ブドウ糖、リン酸一ナトリウノ１、アデニン、塩化ナト
リウム、マンニトール、マルトース、マルチトール、ソ
ルビトール、ショ糖および乳糖からなる群から選ばれた
少なくとも１種の化合物を含有するものである血液保存
液組成物を示すものである。本発明はまたＡＣＤ液、Ｃ
ＰＤ液、ＣＰＤＡ−１液、ＣＰＤＡ−２液、ＳＡＧ液、
およびマンニトール、マルトース、マルチトール、ソル
ビトール、ショ糖または乳糖を添加してなるＳＡＧ液か
らなる群から選ばれた基本液に上記カルボン酸エステル
化合物を配合するものである血液保存液組成物を示すも
のである。本発明はさらに、上記カルボン酸エステル化
合物が２個のエステル結合を有するものである血液保存
液組成物を示すものである。本発明はさらに上記カルボ
ン酸エステル化合物がジカルボン酸エステルである血液
保存液組成物を示すものである。本発明はまた上記カル
ボン酸エステル化合物のエステル結合につながる１価の
炭化水素基の１つが炭素数３の炭化水素基であり、他方
が炭素数８〜２０の炭化水素基である血液保存液組成物
を示すものである。本発明はまた、ジカルボン酸エステ
ルの酸部分がマレイン酸、コハク酸、グルタル酸、アジ
ピン酸、イタコン酸、セバシン酸、ドデカン２酸または
オキサロ酢酸残基である血液保存液組成物を示すもので
ある。本発明はさらに、上記カルボン酸エステル化合物
が、イソプロピル２−エチルヘキシルマレエート、イソ
プロピルデシルマレエート、イソプロピルイソｔ・リゾ
シルマレエート、イソプロピルテトラデシルマレエート
、およびイソプロピルミリスチルマレエートからなる群
から選ばれたものである血液保存液組成物を示すもので
ある。本発明はまた、上記カルボン酸エスチル化合物が
、最終濃度で１００μＭ〜１０ｍＭとなるように配合さ
れてなる血液保存液組成物を示すものである。本発明は
さらに、上記カルボン酸エステル化合物が、最終濃度で
４００μＭ〜４ｍＭとなるように配合されてなる血液保
存液組成物を示すものである。

（作用） しかして、本発明の血液保存液組成物は、ｊ）２個以上
のエステル結合を有し、 ｉｉ〉上記エステル結合につながる１価の炭化水素基の
うち少なくとも２つは互いに炭素数の異なる銅式炭化水
素基であり、 ｉｉｉ）上記１価の炭化水素基のうち少なくとも１つは
炭素数３以下または１３以上の炭化水素基であるが、す
べての１価の炭化水素基が炭素数３以下の炭化水素基と
なることまたは炭素数１３以上の炭化水素基となること
はなく、さらに、ｉｖ）上記１価の炭化水素基の少なく
とも１つが分岐構造を有し、かつまた、 Ｖ）分子量が１０００以下である カルボン酸エステル化合物を配合されていることを最大
の特徴とする。驚くべきことにこのカルボン酸エステル
化合物は、ジー　２−エチルへキシルフタレートと同様
な赤血球溶血防止作用を有し、また一方、ジー　２−エ
チルへキシルフタレートとは異なり、血小板凝集能を抑
制する作用は認められないことが見い出された。さらに
上記のカルボン酸エステル化合物は、血液成分に対して
悪影響を与えない適当な界面活性剤あるいはα−シクロ
デキストリンなどを用いることによって水溶液中に分散
させることが可能であり、このような形態においても上
記のごとき赤血球溶血防止作用を有することから、該カ
ルボン酸エステル化合物を血液保存液組成物に配合すれ
ば、生体に体する安全性に優れかつ赤血球に対する保護
作用に優れたものとなるものである。このため本発明の
血液保存液組成物を全血あるいは赤血球濃厚液等の赤血
球懸濁液中に添加することによって、長期間大部分の赤
血球が採血直後と同じ状態を維持できるものであり、保
存血輸血における問題を解消できるものとなる。

以下、本発明を実施態様に基づきより詳細に説明する。

本発明の血液保存液組成物には、 ｉ）２個以上のエステル結合を有し、 ｉｉ）上記エステル結合につながる１価の炭化水素基の
うち少なくとも２つは互いに炭素数の異なる鎖式炭化水
素基であり、 ｉｉｉ）上記１価の炭化水素基のうち少なくとも１つは
炭素数３以下または１３以上の炭化水素基であるが、す
べての１価の炭化水素基が炭素数３以下の炭化水素基と
なることまたは炭素数１３以上の炭化水素基となること
はなく、さらに、ｉｖ）上記１価の炭化水素基の少なく
とも１つが分岐構造を有し、かつまた、 ■）分子量が１０００以下である カルボン酸エステル化合物が配合されている。このカル
ボン酸エステル化合物は本発明の血液保存液組成物にお
いて赤血球保護作用をもたらすものである。

本発明に係わるカルボン酸エステル化合物としては、上
記のｉ）〜Ｖ）の条件を満すものである限りにおいて、
以下に述べるように、多価カルボン酸と１価アルコール
とのエステル化合物および１価カルボン酸と多価アルコ
ールのエステル化合物の双方が含まれるが、好ましくは
、多価カルボン酸と１価のアルコールのエステル化合物
である。

該カルボン酸エステル化合物において、上記エステル結
合につながる１価の炭化水素基のうち少なくとも２つは
互いに炭素数の異なる銅式炭化水素基とするのは、いず
れの炭化水素基も同じ鎖長を有するものであると、溶血
抑制作用が生じるものでなく、また上記１価の炭化水素
基のうち少なくとも１つは炭素数３以下または１３以上
の炭化水素基であるが、すべての１価の炭化水素基が炭
素数３以下の炭化水素基となるまたは炭素数１３以上の
炭化水素基となることはないものであるものとするのは
、すべての１価の炭化水素基の炭素数が３以下同士また
は１３以上同士であると赤血球に対する保護作用がなく
なってしまい、一方、すべての１価の炭化水素基の炭素
数が４以上１２以下の範囲のものであると、血小板の凝
集能を阻害する恐れがあるためである。さらに、上記１
価の炭化水素基の少なくとも１つが分岐構造を有するも
のとするのは、いずれの１価の炭化水素基も直頷状のも
のであると溶血抑制効果が低下するおそれがあるためで
ある。またこのカルボン酸エステル化合物において分子
量を１０００以下とするのは、分子量が１０００を越え
るものであると該カルボン酸エステル化合物が全血、赤
血球濃厚液などの赤血球懸濁液の保存温度域において固
体となり赤血球懸濁液中にうまく分散することが困難と
なるために赤血球保護作用が望めないものとなるためで
ある。

このようなカルボン酸エステル化合物が多価カルボン酸
と１価アルコールとで構成される場合においては、酸部
分は、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタ
ル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸
、α−ケトグルタル酸、オキサロ酢酸、クエン酸、イン
クエン酸、セバシン酸、ドデカン２酸などの炭素数２〜
１２、好ましくは炭素数４〜６の銅状多価カルボン酸の
残基で、また各アルコール部分は、例えば、メチルアル
コール、エチルアルコール、プロピルアルコール類、ブ
チルアルコール類、アミルアルコール類、ヘキシルアル
コール類、ヘプチルアルコール類、オクチルアルコール
類、ノニルアルコール類、デシルアルコール類、ウンデ
シルアルコール類、ラウリルアルコール類、トリデシル
アルコール類、ミリスチルアルコール類、ペンタデシル
アルコール類、パルミチルアルコール類、ヘプタデシル
アルコール類、ステアリルアルコール類、ベヘニルアル
コール類などの炭素数１〜２２、好ましくは炭素数１〜
２０の鎖状１価アルコールの残基で構成されうる。この
ようにカルボン酸エステル化合物が多１皿カルボン酸と
１価アルコールとで構成される場合においては、多価カ
ルボン酸残基よりなる酸部分の多価の炭化水素基は（分
岐状または直銅状の）飽和炭化水素基であっても不飽和
炭化水素基であってもよく、またこのような炭化水素基
中に特性基として水酸基を含むものであってもよい。一
方、１価アルコール残基よりなる各アルコール部分の１
価の炭化水素基も飽和炭化水素基であっても不飽和炭化
水素基であってもよい。

さらにこのようなカルボン酸エステル化合物が多価アル
コールと１価カルボン酸とで構成される場合においては
、アルコール部分は、例えば、エチレングリコール、ジ
エチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラ
エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチ
レングリコール、ジプロピレングリコール、１，２−ブ
タンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタ
ンジオール、２．３−ブタンジオール、グリセリンなど
のような炭素数２〜１２、好ましくは炭素数２〜６の多
価アルコールの残基で、また各酸部分は、例えば、酢酸
、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イン酪酸、
吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、カプロン酸、イソカプ
ロン酸、エナンｌ−Ｂ、イソへブタン酸、カプリル酸、
イソカプリル酸、２−エチルヘキサン酸、ペラルゴン酸
、インペラルゴン酸、カプリン酸、インカプリン酸、ウ
ンデシル酸、インウンデシル酸、ラウリン酸、イソラウ
リン酸、トリデシル酸、イントリデシル酸、ミリスチン
酸、インミリスチン酸、ペンタデシル酸、インペンタデ
シル酸、パルミチン酸、インパルミチン酸、ヘプタデシ
ル酸、インヘプタデシル酸、ステアリン酸、イソプロピ
オン酸、ノナデカン酸、インノナデカン酸、アラキン酸
、インアラキン酸、アクリル酸、クロトン酸、インクロ
トン酸、ウンデシル酸、オレイン酸、エライジン酸、ソ
ルビン酸、リノール酸、リルン酸、アラキドン酸などの
ような炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１８の脂
肪酸の残基で構成され得る。このようにカルボン酸エス
テル化合物が多価アルコールと１酒カルボン酸とで構成
される場合においては、多価アルコール残基よりなるア
ルコール部分の多価の炭化水素基は（分岐状または直須
状の）飽和炭化水素基であっても不飽和炭化水素基であ
ってもよく、またこのような炭化水素基中に特性基とし
てエーテル酸素を含むものであってもよい。−方、１価
カルボン酸残基よりなる各酸部分の１価の炭化水素基も
飽和炭化水素基であっても不飽和炭化水素基であっても
よい。

このようなカルボン酸エステル化合物のうち、赤血球保
護作用のより優れたものとしては、２個のカルボン酸エ
ステル結合を有するもの、さらに望ましくは、ジカルボ
ン酸エステルが挙げられる。

特に、このような化合物群においてエステル結合につな
がる１１皿の炭化水素基の１つが炭素数３の炭化水素基
であり、他方が炭素数８〜２０の炭化水素基であるもの
の効果は顕著である。さらにジカルボン酸エステルの場
合においては、酸部分の２価の炭化水素基が、例えば、
マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、イタ
コン酸、セバシン酸、ドデカン２酸またはオキサロ酢酸
残基などのような炭素数２〜１２の炭化水素基であるこ
とが好ましく、最も好ましくは、一般式（Ｉ）、ＨＣ０
ＯＲ＋ ＼　／ ＋ｔ　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ　）／　＼ ＨＣ００Ｒ２ （但し、式中、Ｒ１は炭素数１〜３、好ましくは、炭素
数３の鎖式炭化水素基、またＲ２は炭素数８〜２０、好
ましくは、炭素数１０〜１６の鎖式炭化水素基であり、
かつＲ１またはＲ２の少なくとも一方は分岐構造を有す
るものである。）で表されるマレイン酸エステル化合物
である。

一般式（Ｉ）で表される化合物としては、具体的には、
例えば、イソプロピル２−へキシルマレエート、イソプ
ロピルデシルマレエート、イソプロピルイソトリデシル
マレエート、イソプロピルテトラデシルマレエート、イ
ソプロピルミリスチルマレエートなどが好ましく含まれ
る。

上記のごときカルボン酸エステル化合物を本発明の血液
保存液組成物中に均一に分散させて配合するには、血液
成分に対して悪影響を与えない界面活性剤、例えばポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート（丁ｗｅｅｎ
２０）、ポリオキシエチレンツルビタミンモノパルミテ
ート オキシエチレンソルビタンモノステアレート（丁Ｗｅｅ
ｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
ト（丁ｗｅｅｎａｏ）などのポリオキシエチレンソルビ
タンモノエステル ポリオキシエチレンビリオキシプロピレンブロックコポ
リマー類（Ｐｌｕｒａｄｏｔ　ｔｌＡ−４３０　ＢＡＳ
Ｆ社など）、ソルビタンモノアシルラウレー）　（Ｓｐ
ａｎ２０）　、ソルビタンモノアシルパルミテート（Ｓ
ｐａｎ４０）　、ソルビタンモノアシルステアレート（
Ｓｐａｎ６０）　、ソルビタンモノアシルオレエート（
　Ｓｐａｎ８０）などのソルビタンモノアシルエステル
類（　ｓｐａｎシリーズなど）等あるいは硬化ひまし油
などを用いてエマルジョンの形態とする、またはα−シ
クロデキストリンなどを用いて包接化合物の形態とする
ことなどにより好適に行なわれ得る。もちろんこれらの
界面活性剤あるいはα−シクロデキストリンなどの添加
量は生理的安全性の面から最小濃度とされることが望ま
しい。驚くべきことに上記のごときモノカルボン酸エス
テル化合物はこのような形態においても赤血球保護作用
を有するものである。

本発明の血液保存液組成物において上記のカルボン酸エ
ステル化合物は、該カルボン酸エステル化合物の種類に
よっても異なるが、この血液保存液組成物が添加される
保存血液中において最終濃度で１００μＭ〜１０ｍＭ、
より好ましくは４００μＭ〜４　ｍＭとなるように配合
されることがより高い赤血球保護作用をもならす上から
望まれる。

本発明の血液保存液組成物中（こ含まれるその他の成分
としては、例えば採血された全血に添加される抗凝固保
存液、あるいはアディッティブ　システムにおいて赤血
球濃厚液に添加される血球保存液等として従来公知の血
液保存液中に含まれるものと同様の成分、例えばクエン
酸ナトリウム、クエン酸、ブドウ糖、リン酸一ナトリウ
ム、アデニン、塩化ナトリウム、マンニトール、マルト
ース、マルチｔ・−ル、ンルビトール、ショ糖、乳糖な
どが含まれ得る。具体的には、本発明の血液保存液組成
物は、ＡＣＤ液（Ａｃｉｄ　ｃｉｔｒａｔｅ　ｄｅｘｔ
ｒｏｓｅ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ　５ｏｌｕｔｉ
ｏｎ）　、ＣＰＤ液（Ｃｉｔｒａｒｅ　ｐｈｏｓｐｈａ
ｔｅ　ｄｅｘｔｒｏｓｅ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ
　５ｏｌｕｔｉｏｎ　）、ＣＰＤＡ−１液（Ｃｉｔｒａ
ｔｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｄｅｘｔｒｏｓｅ（１，２
５ｘＣＰＤ）　ｐｌｕｓ　０．２５ｍ）ｌ　ａｄｅｎｉ
ｎｅ）　、ＣＰＤＡ−２液（Ｃｉｔｒａｔｅ　ｐｈｏｓ
ｐｈａｔＯｄｅｘｔｒｏｓｅ（１，７５ｘＣＰＤ）　ｐ
ｌｕｓ　Ｏ，５０ｍ）Ｉ　ａｄｅｎｉｎｅ）などの抗凝
固液、あるいはＳＡＧ液（Ｓａｌｉｎｅ−ａｄｅｎｉｎ
ｅ−ｉ）ＩＵＣＯ３ｅ　５ＯＩｔＪｔｉＯｎ）もしくは
マンニトール、マルトース、マルチトール、ソルビトー
ル、ショＮまたは乳糖を添加してなるＳＡＧ液（特開昭
５６−１３９４１９号）などの血球保存液等を基本液と
して、これに上記のごときカルボン酸エステル化合物を
配合したものとして調製されることが望ましい。しかし
ながら本発明の血液保存液組成物はもちろんこれらの組
成に何ら限定されるものではなく、上記のごときカルボ
ン酸エステル化合物が配合されかつ生理的に安全な組成
のものであればいかなるものであってもよい。

なお、本発明に係わる血液保存液組成物は、血液に直接
添加する場合の他に、予め、血液バッグ等の医療用具に
収納しておいて採血時に混合するようにしてもよい。

（実施例） 以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。

実施例ｌ ５ＡＧ液（１４０ｍＭ　　ＮａＣ１，１，２５ｍＭ　ア
デニン、５０ｍＭ　　ブドウ糖）に、トゥイーン８０（
拍光純薬（体製、特級）を６００μｇ／ｍｌとなるよう
に溶解し、この溶液にイソプロピルイソトリデシルマレ
エート１２ｍＭを添加し、均一に分散させてエマルジョ
ンとした。このようにして調製されたエマルジョン溶液
１．０ｍｌをヘマトクリット値約７０％に調整したヒト
赤血球濃厚液２．０ｍｌに加え栓付きポリプロピレン製
チューブを用いて４℃で静置保存した。５週間経過後、
血漿中の遊離ヘモグロビン濃度をＴＭＢ法（クリニカル
　ケミストリー　２３　７４９〜（１つ７７　）　［Ｃ
ｌ１ｎ、　Ｃｈｅｍ、　２３７４９−　（１９７７）］
）で測定した。

結果を第１表に示す。

実施例２ イソプロピルイソトリデシルマレエートの添加量を１゜
２　ｍＭとする以外は実施例１と同様にして血液保存液
を調製し、実施例１と同様にして血漿中の遊離ヘモグロ
ビン濃度の変化を調べた。結果を第１表に示す。

実施例３ イソプロピルイソｌ−リゾシルマレエートに代えてイソ
プロピルデシルマレエートを用いる以外は実施例１と同
様にして血液保存液を調製し、実施例１と同様にして血
漿中の遊離ヘモグロビン濃度の変化を調べた。結果を第
１表に示す。

実施例４ イソプロピルデシルマレエートの添加量を１゜２　ｍＭ
とする以外は実施例３と同様にして血液保存液を調製し
、実施例１と同様にして血漿中の遊離ヘモグロビン濃度
の変化を調べた。結果を第１表に示す。

比較例１ 比較のために本発明の範囲外のカルボン酸エステル化合
物であるジイソプロピルマレエートを、イソプロピルイ
ソトリデシルマレエートに代えて用いる以外は実施例１
と同様にして血液保存液を調製し、実施例１と同様にし
て血漿中の遊離ヘモグロビン濃度の変化を調べた。結果
を第１表に示す。

比較例２ ジイソプロピルマレエートの添加Ｍ、ヲ１　、２　ｍＭ
とする以外は比較例１と同様にして血液保存液を調製し
、比較例１と同様にして血漿中の遊離ヘモグロビン濃度
の変化を調べた。結果を第１表に示す。

比較例３ 比較のために溶血防止作用を有する公知の化合物である
ジー２−エチルへキシルフタレートを、イソプロピルイ
ソラウレートに代えて用いる以外は実施例１と同様にし
て血液保存液を調製し、実施例１と同様にして血漿中の
遊離ヘモグロビン濃度の変化を調べな。結果を第１表に
示す。

比較例４ ジー２−エチルへキシルフタレートの添加量を１．２ｍ
Ｍとする以外は比較例３と同様にして血液保存液を調製
し、比較例３と同様にして血漿中の遊離ヘモグロビン濃
度の変化を調べた。結果を第１表に示す。

ｆＫ（ｆＶｆＫ　　侭　　ミ　＃　　＃　ゴ　　き第１
表から明らかなように本発明に係わるカルボン酸エステ
ル化合物を配合した血液保存液組成物（実施例１〜４ン
は、ジー２−エチルへキシルフタレートを配合したもの
（比較例３〜４）と同様に溶血抑制作用を発揮している
が、本発明の範囲外のカルボン酸エステル化合物である
ジイソプロピルマレエートを配合したもの（比較例１〜
２）はほとんど溶血抑制作用がないかあるいは逆に溶血
を引き起こすものであった。

参考実装 イソプロピルイソトリデシルマレエートの４０ｍＭメタ
ノール溶液（参考例）、ジー２−エチルへキシルフタレ
ートの４０ｍＭメタノール溶液（対照例１）または何も
添加していないメタノール（対照例２）を、ヒト多血小
板血漿（血小板数約３０万／ｍｍ３　）に１／１００量
加え、室温で２時間放置後アゲリコーダー（京都第一科
学■製）を用いて血小板凝集能を測定した。

なお、多血小板血漿溶液のみ（ブランク）の光の最大透
過率に対する各試料添加多皿小板血漿溶液の光透過率の
百分率を凝集率として表した。また凝集惹起物買には５
μＭＡＤＰ（アデノシンニリン酸）と５μｇ／ｍｌコラ
ーゲンを用いた。得られた結果を第２表に示す。

悌　　ベ　　ズ　さ 第２表に示すようにジー　２−エチルへキシルフタレー
トには血小板の凝集能回復に対する抑制作用がみられる
。これはジー　２−エチルへキシルフタレートが体内に
入った時に血小板機能を阻害する可能性があることを示
唆するものであり、血液保存液に配合することが適当で
ないことを示すものである。これに対し、イソプロピル
イソトリデシルマレエートにはこのような抑制作用は認
められず、より安全性の高い物コであるといえることか
ら、本発明に係る血液保存液が血小板に与える影響も少
ないことがわかる。

（発明の効果） 以上述べたように本発明は、 ｉ）２個以上のエステル結合を有し、 ｉｉ）上記エステル結合につながる１価の炭化水素基の
うち少なくとも２つは互いに炭素数の異なる鎖式炭化水
素基であり、 ｉｉｉ）上記１価の炭化水素基のうち少なくとも１つは
炭素数３以下または１３以上の炭化水素基であるが、す
べての１価の炭化水素基が炭素数３以下の炭化水素基と
なることまたは炭素数１３以上の炭化水素基となること
はなく、さらに、ｉｖ）上記１価の炭化水素基の少なく
とも１つが分岐構造を有し、かつまた、 ■）分子量が１０００以下である カルボン酸エステル化合物からなる溶血防止剤と、他の
血液保存液成分が配合されていることを特徴とする血液
保存液組成物であるから、赤血球に対する保護作用に優
れ、かつその他の血液成分に対する悪影響も少ないもの
であることから、赤血球の保存性に優れかつ生理的安全
性の高い血液保存液組成物であるということができ、全
血、赤血球濃厚液等に添加された際において、長期間に
わたり多くの赤血球を採血直後と同じ状態に維持できる
こととなり、血液保存において大きな利点をもたらすも
のである。さらに本発明の血液保存液成分において、血
液保存液が抗凝固保存液である場合、さらに、他の血液
保存液成分として、クエン酸ナトリウム、クエン酸、ブ
ドウ糖、リン酸一ナトリウム、アデニン、塩化ナトリウ
ム、マンニトール、マルトース、マルチトール、ソルビ
トール、ショ糖および乳糖からなる群から選ばれた少な
くとも１種の化合物を含有するものである場合、またＡ
ＣＤ液、ＣＰＤ液、ＣＰＤＡ−１液、ＣＰＤＡ−２液、
ＳＡＧ液、およびマンニトール、マルトース、マルチト
ール、ソルビトール、ショ糖または乳糖を添加してなる
ＳＡＧ液からなる群から選ばれた基本液に上記カルボン
酸エステル化合物が配合される場合、また上記カルボン
酸エステル化合物が２個のエステル結合を有するもので
ある、より望ましくはジカルボン酸エステルて′あり、
さらに上記カルボン酸エステル化合物のエステル結合に
つながる１価の炭化水素基の１つが炭素数３の炭化水素
基であり、他方が炭素数８〜２ｏの炭化水素基である、
あるいはまたジカルボン酸エステルの酸部分がマレイン
酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、イタコン酸、
セバシン酸、ドデカン２ｒＩＩまたはオキサロ酢酸残基
である、さらに望ましくは上記カルボン酸エステル化合
物が、イソプロピル２−エチルヘキシルマレエート、イ
ソプロピルデシルマレエート、イソプロピルイソトリデ
シルマレエート、イソプロピルテトラデシルマレエート
、およびイソプロピルミリスチルマレエートからなる群
から選ばれたものであり、さらに上記カルボン酸エステ
ル化合物が、最終濃度で１００μＭ　〜１０ｍ　Ｍ、よ
り好ましくは４００μＭ〜４ｍＭとなるように配合され
てなるものであると、赤血球に対する保護作用および生
理的安全性はさらに優れたものとなり、より一層の効果
が期待できるものとなる。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）ｉ）２個以上のエステル結合を有し、ｉｉ）上記
   エステル結合につながる１価の炭化水素基のうち少なく
   とも２つは互いに炭素数の異なる鎖式炭化水素基であり
   、 ｉｉｉ）上記１価の炭化水素基のうち少なくとも１つは
   炭素数３以下または１３以上の炭化水素基であるが、す
   べての１価の炭化水素基が炭素数３以下の炭化水素基と
   なることまたは炭素数１３以上の炭化水素基となること
   はなく、さらに、ｉｖ）上記１価の炭化水素基の少なく
   とも１つが分岐構造を有し、かつまた、 ｖ）分子量が１０００以下である カルボン酸エステル化合物からなる溶血防止剤と、他の
   血液保存液成分が配合されていることを特徴とする血液
   保存液組成物。
2. （２）血液保存液が抗凝固保存液である特許請求の範囲
   第１項に記載の血液保存液組成物。
3. （３）他の血液保存液成分として、クエン酸ナトリウム
   、クエン酸、ブドウ糖、リン酸一ナトリウム、アデニン
   、塩化ナトリウム、マンニトール、マルトース、マルチ
   トール、ソルビトール、ショ糖および乳糖からなる群か
   ら選ばれた少なくとも１種の化合物を含有するものであ
   る特許請求の範囲第１項または第２項に記載の血液保存
   液組成物。
4. （４）ＡＣＤ液、ＣＰＤ液、ＣＰＤＡ−１液、ＣＰＤＡ
   −２液、ＳＡＧ液、およびマンニトール、マルトース、
   マルチトール、ソルビトール、ショ糖または乳糖を添加
   してなるＳＡＧ液からなる群から選ばれた基本液に上記
   カルボン酸エステル化合物を配合するものである特許請
   求の範囲第１項に記載の血液保存液組成物。
5. （５）上記カルボン酸エステル化合物が２個のエステル
   結合を有するものである特許請求の範囲第１項〜第５項
   のいずれかに記載の血液保存液組成物。
6. （６）上記カルボン酸エステル化合物がジカルボン酸エ
   ステルである特許請求の範囲第５項に記載の血液保存液
   組成物。
7. （７）上記カルボン酸エステル化合物のエステル結合に
   つながる１価の炭化水素基の１つが炭素数３の炭化水素
   基であり、他方が炭素数８〜２０の炭化水素基である特
   許請求の範囲第５項または第６項に記載の血液保存液組
   成物。
8. （８）ジカルボン酸エステルの酸部分がマレイン酸、コ
   ハク酸、グルタル酸、アジピン酸、イタコン酸、セバシ
   ン酸、ドデカン２酸またはオキサロ酢酸残基である特許
   請求の範囲第７項または第８項のに記載の血液保存液組
   成物。
9. （９）上記カルボン酸エステル化合物が、イソプロピル
   ２−エチルヘキシルマレエート、イソプロピルデシルマ
   レエート、イソプロピルイソトリデシルマレエート、イ
   ソプロピルテトラデシルマレエート、およびイソプロピ
   ルミリスチルマレエートからなる群から選ばれたもので
   ある特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の
   血液保存液組成物。
10. （１０）上記カルボン酸エステル化合物が、最終濃度で
    １００μＭ〜１０ｍＭとなるように配合されてなる特許
    請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載の血液保存
    液組成物。
11. （１１）上記カルボン酸エステル化合物が、最終濃度で
    ４００μＭ〜４ｍＭとなるように配合されてなる特許請
    求の範囲第８項に記載の血液保存液組成物。