JPH01123147A - 血液保存液組成物 - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
- A01N1/0205—Chemical aspects
- A01N1/021—Preservation or perfusion media, liquids, solids or gases used in the preservation of cells, tissue, organs or bodily fluids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
- A01N1/0205—Chemical aspects
- A01N1/021—Preservation or perfusion media, liquids, solids or gases used in the preservation of cells, tissue, organs or bodily fluids
- A01N1/0226—Physiologically active agents, i.e. substances affecting physiological processes of cells and tissue to be preserved, e.g. anti-oxidants or nutrients
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は血液保存液組成物に関するものである。
詳しく述べると本発明は特に赤血球の保存性に優れる安
全性の高い血液保存液組成物に関するものである。
全性の高い血液保存液組成物に関するものである。
(従来の技術)
血液は流出してから10〜20分以内に凝固が明瞭にな
る。この除土じる血餅はフィブリノーゲンがフィブリン
へと転換するまでの一連の化学反応の最終産物である。
る。この除土じる血餅はフィブリノーゲンがフィブリン
へと転換するまでの一連の化学反応の最終産物である。
フィブリンは相互に連結し、その過程で血餅中には赤血
球が捕捉される。従って、輸血用の血液は液状のままで
あるように、正常の血液凝固反応を阻止する方法を講じ
つつ採血されなければならず、従来、採血された血液に
血液保存液として抗凝固液を添加することが行なわれて
いる。今日使用されている抗凝固液は、凝固の過程で重
要な因子であるカルシウムを結合して凝固を阻止するも
のである。
球が捕捉される。従って、輸血用の血液は液状のままで
あるように、正常の血液凝固反応を阻止する方法を講じ
つつ採血されなければならず、従来、採血された血液に
血液保存液として抗凝固液を添加することが行なわれて
いる。今日使用されている抗凝固液は、凝固の過程で重
要な因子であるカルシウムを結合して凝固を阻止するも
のである。
ところで、このようにして採血された血液は、必要に応
じて成分分離された後、使用に供するまで血液バッグ等
に入れられて保存されるが、全血もしくは赤血球濃厚液
(CRC)などの成分血液を長期間保存すると、赤血球
膜が破壊されヘモグロビンが外界に遊離するいわゆる溶
血現象が生じる。溶血の生じる主な要因としては、血液
中のイオン組成の差から生じる浸透圧の変化、ヘモグロ
ビンなどのタンパク質成分によるコロイド浸透圧の差異
、赤血球の膜タンパク質および脂質の変化、Na+やに
+の能動輸送の障害、薬剤や毒物の作用などが挙げられ
るが、最も重要な要因は使用される抗凝固液にある。こ
のため、従来より抗凝固液の改良に多くの努力が費やさ
れ、今日使用されているすべての抗凝固液は、抗凝固作
用を有すると共に赤血球保護作用を有するものとされて
いる。
じて成分分離された後、使用に供するまで血液バッグ等
に入れられて保存されるが、全血もしくは赤血球濃厚液
(CRC)などの成分血液を長期間保存すると、赤血球
膜が破壊されヘモグロビンが外界に遊離するいわゆる溶
血現象が生じる。溶血の生じる主な要因としては、血液
中のイオン組成の差から生じる浸透圧の変化、ヘモグロ
ビンなどのタンパク質成分によるコロイド浸透圧の差異
、赤血球の膜タンパク質および脂質の変化、Na+やに
+の能動輸送の障害、薬剤や毒物の作用などが挙げられ
るが、最も重要な要因は使用される抗凝固液にある。こ
のため、従来より抗凝固液の改良に多くの努力が費やさ
れ、今日使用されているすべての抗凝固液は、抗凝固作
用を有すると共に赤血球保護作用を有するものとされて
いる。
しかしながら、このような抗凝固液における赤血球保護
作用は未だ十分であるとは言い難いものであった。
作用は未だ十分であるとは言い難いものであった。
ところで最近、塩化ビニル樹脂用可塑剤として汎用され
るジー 2−エチルへキシルフタレート(DOP)には
溶血抑制効果があることが明らかにされた(ブラッド6
461270〜(1984) [BIo。
るジー 2−エチルへキシルフタレート(DOP)には
溶血抑制効果があることが明らかにされた(ブラッド6
461270〜(1984) [BIo。
d 6461270−(1984)l)。しかしながら
、これは、医療用塩化ビニル樹脂組成物として従来用い
られているジー 2−エチルへキシルフタレート可塑化
塩化ビニル樹脂製の保存容器で血液を保存すると、血液
中に溶出したジー2−エチルへキシルフタレートにより
血小板の凝集能が抑制されることが報告され(日本輸血
学会雑誌、2B(3)282(1981))、ジー 2
−エチルへキシルフタレートが輸血の際に保存血と共に
体内に入る事が血小板への影響の面から問題があり好ま
しくなく、この問題を解決するために保存容器をジー゛
2−エチルへキシルフタレートを含まない材質に代えた
ところ、保存中における赤血球の溶血が著しく発生した
ことからつきとめられたものである。
、これは、医療用塩化ビニル樹脂組成物として従来用い
られているジー 2−エチルへキシルフタレート可塑化
塩化ビニル樹脂製の保存容器で血液を保存すると、血液
中に溶出したジー2−エチルへキシルフタレートにより
血小板の凝集能が抑制されることが報告され(日本輸血
学会雑誌、2B(3)282(1981))、ジー 2
−エチルへキシルフタレートが輸血の際に保存血と共に
体内に入る事が血小板への影響の面から問題があり好ま
しくなく、この問題を解決するために保存容器をジー゛
2−エチルへキシルフタレートを含まない材質に代えた
ところ、保存中における赤血球の溶血が著しく発生した
ことからつきとめられたものである。
したがって、このような現象に対する対応策として、可
塑剤が溶出しない(もしくは可塑剤を含まない)材質よ
りなる保存容器に保存した血液に、ジー 2−エチルへ
キシルフタレートを添加して溶血を抑制するといった矛
盾した方法(米国特許第6326025号)が提案され
ているものの、ジー2−エチルへキシルフタレートを血
液保存液ないしは抗凝固剤に配合して使用することは、
生理学的安全作の面で好ましいこととは言えないもので
あった。
塑剤が溶出しない(もしくは可塑剤を含まない)材質よ
りなる保存容器に保存した血液に、ジー 2−エチルへ
キシルフタレートを添加して溶血を抑制するといった矛
盾した方法(米国特許第6326025号)が提案され
ているものの、ジー2−エチルへキシルフタレートを血
液保存液ないしは抗凝固剤に配合して使用することは、
生理学的安全作の面で好ましいこととは言えないもので
あった。
(発明が解決しようとする問題点)
従って、本発明は新規な血液保存液組成物を提供するこ
とを目的とする。本発明はまた赤血球の保存性に優れか
つ安全性の高い血液保存液組成物を提供することを目的
とする。本発明はまた血小板凝集能を低下させる恐れの
ない血液保存液組成物を提供することを目的とする。本
発明はさらに長期間の血液の保存を可能とする血液保存
液組成ve system 1における保存液組成物と
して使用することができる血液保存液組成物を提供する
ことを目的とする。
とを目的とする。本発明はまた赤血球の保存性に優れか
つ安全性の高い血液保存液組成物を提供することを目的
とする。本発明はまた血小板凝集能を低下させる恐れの
ない血液保存液組成物を提供することを目的とする。本
発明はさらに長期間の血液の保存を可能とする血液保存
液組成ve system 1における保存液組成物と
して使用することができる血液保存液組成物を提供する
ことを目的とする。
(問題点を解決するための手段)
上記諸口的は、一般式(H
CH2−0−C−R1
(式中、R1,R2およびR3はそれぞれ炭素数1〜2
0の脂肪族炭化水素基であり、かつR/l。
0の脂肪族炭化水素基であり、かつR/l。
R2およびR3の炭素数の和は10〜36である。)で
表わされるトリグリセリド化合物からなる溶血防止剤と
、他の血液保存液成分が配合されていることを特徴とす
る血液保存液組成物により達成される。
表わされるトリグリセリド化合物からなる溶血防止剤と
、他の血液保存液成分が配合されていることを特徴とす
る血液保存液組成物により達成される。
本発明はまた、血液保存液が抗凝固保存液である血液保
存液組成物を示すものである。本発明はさらに、他の血
液保存液成分として、クエン酸ナトリウム、クエン酸、
ブドウ糖、リン酸−ナトリウム、アデニン、塩化ナトリ
ウム、マンニトール、マルトース、マルチトール、ソル
ビトール、ショ糖および乳糖からなる群から選ばれた少
なくとも1種の化合物を含有するものである血液保存液
組成物を示すものである。本発明はまた、ACD液、C
PD液、CPDA−1液、CPDA−2液、SAG液、
およびマンニトール、マルトース、マルチトール、ソル
ビトール、ショ糖または乳糖を添加してなるSAG液か
らなる群から選ばれた基本液に一般式(I)で表される
トリグリセリド化合物を配合するものである血液保存液
組成物を示すものである。本発明はさらに、一般式(I
)におけるR1 、R2およびR3がそれぞれ炭素数1
〜10の脂肪族炭化水素基であり、かつ丑1.R2およ
びR3の炭素数の和が10〜30である血液保存液組成
物を示すものである。本発明はまた、一般式(1)にお
けるR1 、R2およびR3のうち少なくともひとつが
分岐構造をもつものである血液保存液組成物を示すもの
である。本発明はさらに、一般式(I)で表わされるト
リグリセリド化合物がグリセリル トリー 2−エチル
ヘキサノエートである血液保存液組成物を示すものであ
る。
存液組成物を示すものである。本発明はさらに、他の血
液保存液成分として、クエン酸ナトリウム、クエン酸、
ブドウ糖、リン酸−ナトリウム、アデニン、塩化ナトリ
ウム、マンニトール、マルトース、マルチトール、ソル
ビトール、ショ糖および乳糖からなる群から選ばれた少
なくとも1種の化合物を含有するものである血液保存液
組成物を示すものである。本発明はまた、ACD液、C
PD液、CPDA−1液、CPDA−2液、SAG液、
およびマンニトール、マルトース、マルチトール、ソル
ビトール、ショ糖または乳糖を添加してなるSAG液か
らなる群から選ばれた基本液に一般式(I)で表される
トリグリセリド化合物を配合するものである血液保存液
組成物を示すものである。本発明はさらに、一般式(I
)におけるR1 、R2およびR3がそれぞれ炭素数1
〜10の脂肪族炭化水素基であり、かつ丑1.R2およ
びR3の炭素数の和が10〜30である血液保存液組成
物を示すものである。本発明はまた、一般式(1)にお
けるR1 、R2およびR3のうち少なくともひとつが
分岐構造をもつものである血液保存液組成物を示すもの
である。本発明はさらに、一般式(I)で表わされるト
リグリセリド化合物がグリセリル トリー 2−エチル
ヘキサノエートである血液保存液組成物を示すものであ
る。
本発明はまた、一般式(I)で表されるトリグリセリド
化合物が、最終濃度で10μM〜10mMとなるように
配合されてなる血液保存液組成物を示すものである。本
発明はさらに、一般式(I)で表されるトリグリセリド
化合物が、最終濃度で30μM〜5mMとなるように配
合されてなる血液保存液組成物を示すものである。
化合物が、最終濃度で10μM〜10mMとなるように
配合されてなる血液保存液組成物を示すものである。本
発明はさらに、一般式(I)で表されるトリグリセリド
化合物が、最終濃度で30μM〜5mMとなるように配
合されてなる血液保存液組成物を示すものである。
(作用)
しかして、本発明の血液保存液組成物は、一般式(I)
CH2−0−C−R嘗
(式中、R1、R2およびR3はそれぞれ炭素数1〜2
0の脂肪族炭化水素基であり、かつR1。
0の脂肪族炭化水素基であり、かつR1。
R2およびR3の炭素数の和は10〜36である。)で
表わされるトリグリセリド化合物を配合されていること
を最大の特徴とする。
表わされるトリグリセリド化合物を配合されていること
を最大の特徴とする。
一般式(I)で表わされるトリグリセリド化合物のよう
な中鎖長脂肪酸のグリセリンエステtVは、従来化粧品
や医薬品の油性剤として用いられてきた安全性の高い化
合物であり、このような中鎖長詣肪酸のグリセリンエス
テル単体での毒性は、グリセリン トリカブリラードを
例にとれば、マウス静脈中投与時のLD5o(50%致
死量)が3700■/kf(アクタ フィジオロジ力
スカンディナビ力 40. 338(1957) [
Acta Physiol、 5cand、 40 、
338 (1957) ] )であるのに対し、ジー
2−エチルへキシルフタレートでは1600■/kg
であり(ナショナル テクニカル インフォメーション
サービス ピービー、 250. 102[Nat
iOnal 丁echnical Informa
tion 5ervice PB250、 102
] ) 、またラットを用いた生殖試験ではTDLo(
i!を低毒性投与量)がグリセリル トリカブリラード
の場合、経口投与で250g/ksr(医薬品研究 3
、 180 (1972) )であるのに対し、ジー
2−エチルへキシルフタレートでは7140■/眩で
あると報告されている(トキシコロジカル アプリケー
ション オブ ファーマコピーア 26. 253
(1973) [丁oxico1. Appl、
Pham。
な中鎖長脂肪酸のグリセリンエステtVは、従来化粧品
や医薬品の油性剤として用いられてきた安全性の高い化
合物であり、このような中鎖長詣肪酸のグリセリンエス
テル単体での毒性は、グリセリン トリカブリラードを
例にとれば、マウス静脈中投与時のLD5o(50%致
死量)が3700■/kf(アクタ フィジオロジ力
スカンディナビ力 40. 338(1957) [
Acta Physiol、 5cand、 40 、
338 (1957) ] )であるのに対し、ジー
2−エチルへキシルフタレートでは1600■/kg
であり(ナショナル テクニカル インフォメーション
サービス ピービー、 250. 102[Nat
iOnal 丁echnical Informa
tion 5ervice PB250、 102
] ) 、またラットを用いた生殖試験ではTDLo(
i!を低毒性投与量)がグリセリル トリカブリラード
の場合、経口投与で250g/ksr(医薬品研究 3
、 180 (1972) )であるのに対し、ジー
2−エチルへキシルフタレートでは7140■/眩で
あると報告されている(トキシコロジカル アプリケー
ション オブ ファーマコピーア 26. 253
(1973) [丁oxico1. Appl、
Pham。
26、 253 (1973) ] )。以上の事から
明らかなように、−m式(I)で表わされるトリグリセ
リド化合物は、毒性の低い安全な物質であるが、驚くべ
きことにこの一般式(I)で表わされるトリグリセリド
化合物は、ジー2−エチルへキシルフタレートと同様な
赤血球溶血防止作用を有し、また一方、ジー 2−エチ
ルへキシルフタレートとは異なり、血小板凝集能を抑制
する作用は認められないことが見い出された。さらにこ
の一般式(I>で表されるトリグリセリド化合物は、血
液成分に対して悪影響を与えない適当な界面活性剤ある
いはα−シクロデキストリンなどを用いることによって
水溶液中に分散させることが可能であり、このような形
態においても上記のごとき赤血球溶血防止作用を有する
ことから、該トリグリセリド化金物を血液保存液組成物
に配合すれば、生体に体する安全性に優れかつ赤血球に
対する保護作用に優れたものとなるものである。このた
め本発明の血液保存液組成物を全血あるいは赤血球濃厚
液等の赤血球懸濁液中に添加することによって、長期間
大部分の赤血球が採血直後と同じ状態を維持できるもの
であり、保存血輸血における問題を解消できるものとな
る。
明らかなように、−m式(I)で表わされるトリグリセ
リド化合物は、毒性の低い安全な物質であるが、驚くべ
きことにこの一般式(I)で表わされるトリグリセリド
化合物は、ジー2−エチルへキシルフタレートと同様な
赤血球溶血防止作用を有し、また一方、ジー 2−エチ
ルへキシルフタレートとは異なり、血小板凝集能を抑制
する作用は認められないことが見い出された。さらにこ
の一般式(I>で表されるトリグリセリド化合物は、血
液成分に対して悪影響を与えない適当な界面活性剤ある
いはα−シクロデキストリンなどを用いることによって
水溶液中に分散させることが可能であり、このような形
態においても上記のごとき赤血球溶血防止作用を有する
ことから、該トリグリセリド化金物を血液保存液組成物
に配合すれば、生体に体する安全性に優れかつ赤血球に
対する保護作用に優れたものとなるものである。このた
め本発明の血液保存液組成物を全血あるいは赤血球濃厚
液等の赤血球懸濁液中に添加することによって、長期間
大部分の赤血球が採血直後と同じ状態を維持できるもの
であり、保存血輸血における問題を解消できるものとな
る。
以下、本発明を実施態様に基づきより詳細に説明する。
本発明の血液保存液組成物には、一般式(I>CH2−
0−C−R1 CH2−0−C−R3 (式中、R1、R2およびR3はそれぞれ炭素数1〜2
0、好ましくは1〜14、最も好ましくは6〜10の脂
肪族炭化水素基であり、かつR1。
0−C−R1 CH2−0−C−R3 (式中、R1、R2およびR3はそれぞれ炭素数1〜2
0、好ましくは1〜14、最も好ましくは6〜10の脂
肪族炭化水素基であり、かつR1。
R2およびR3の炭素数の和は10〜36、好ましくは
10〜30、最も好ましくは10〜24である。)で表
わされるトリグリセリド化合物が配合される。この一般
式(I>で表わされるトリグリセリド化合物は本発明の
血液保存液組成物において赤血球保護作用をもならもた
らすものである。
10〜30、最も好ましくは10〜24である。)で表
わされるトリグリセリド化合物が配合される。この一般
式(I>で表わされるトリグリセリド化合物は本発明の
血液保存液組成物において赤血球保護作用をもならもた
らすものである。
一般式(I)で表わされるトリグリセリド化合物におい
て、R1、R2およびR3の炭素数を1〜20とするの
は、炭素数が1〜20の範囲を外れると、該トリグリセ
リド化合物が全血、赤血球濃厚液などの赤血球懸濁液の
保存温度域において固体となり赤血球懸濁液中にうまく
分散することが困難となるために赤血球保護作用が望め
ないものとなるためである。また、R1、R2およびR
3の炭素数の和が36を越える場合にも上記と同様のこ
とが言え、一方)jl 、 R2およびR3の炭素数の
和が10未満である場合には、溶血をひきおこしてしま
う虞れがある。また、一般式(I)で表わされるトリグ
リセリド化合物において、R1、R2およびR3のうち
少なくともひとつが分岐構造をとることが、溶血防止効
果を高める上からより好ましい。また一般式(I)で表
わされるトリグリセリド化合物において、脂肪族炭化水
素基R1、R2およびR3は必ずしも同一のものである
必要はなく鎖長の異なるものの組合せであってもよい。
て、R1、R2およびR3の炭素数を1〜20とするの
は、炭素数が1〜20の範囲を外れると、該トリグリセ
リド化合物が全血、赤血球濃厚液などの赤血球懸濁液の
保存温度域において固体となり赤血球懸濁液中にうまく
分散することが困難となるために赤血球保護作用が望め
ないものとなるためである。また、R1、R2およびR
3の炭素数の和が36を越える場合にも上記と同様のこ
とが言え、一方)jl 、 R2およびR3の炭素数の
和が10未満である場合には、溶血をひきおこしてしま
う虞れがある。また、一般式(I)で表わされるトリグ
リセリド化合物において、R1、R2およびR3のうち
少なくともひとつが分岐構造をとることが、溶血防止効
果を高める上からより好ましい。また一般式(I)で表
わされるトリグリセリド化合物において、脂肪族炭化水
素基R1、R2およびR3は必ずしも同一のものである
必要はなく鎖長の異なるものの組合せであってもよい。
さらに脂肪族炭化水素基R1、R2およびR3は、飽和
脂肪族炭化水素基でも不飽和脂肪族炭化水素基であって
もよい。一般式(I)で表わされるトリグリセリド化合
物としては具体的には、グリセリルトリバレレート(ト
リバレリン)、グリセリル トリイソバレレート、グリ
セリルトリカプロエート、グリセリル トリカプリラー
ド、グリセリル トリー 2−エチルヘキサノエート、
グリセリル トリカプレート、グリセリルトリラウレー
ト(トリラウリン)、ブタノイルジバレリル グリセリ
ン、ブタノイル ジイソバレリル グリセリン、バレリ
ル ジラウロイル グリセリン、ヘキサノイル ジオク
タノイルグリセリン、ヘキサノイル ビス(2−エチル
ヘキサノイル)グリセリン、オクタノイル ビス(2−
エチルヘキサノイル)グリセリン、ジオクタノイル 2
−エチルヘキサノイル グリセリン、2−エチルヘキサ
ノイルジデカノイル グリセリン、ビス(2−エチルヘ
キサノイル) デカノイル グリセリン、デカノイル
ジラウロイル グリセリン、ジラウロイル ミリストイ
ル グリセリンなどが挙げられるが、好ましくはグリセ
リルトリ− 2−エチルヘキサノエート、オクタノイル
ビス、(2−エチルヘキサノイル)グリセリンであり
、最も好ましくはグリセリル トリー 2−エチルヘキ
サノエートである。
脂肪族炭化水素基でも不飽和脂肪族炭化水素基であって
もよい。一般式(I)で表わされるトリグリセリド化合
物としては具体的には、グリセリルトリバレレート(ト
リバレリン)、グリセリル トリイソバレレート、グリ
セリルトリカプロエート、グリセリル トリカプリラー
ド、グリセリル トリー 2−エチルヘキサノエート、
グリセリル トリカプレート、グリセリルトリラウレー
ト(トリラウリン)、ブタノイルジバレリル グリセリ
ン、ブタノイル ジイソバレリル グリセリン、バレリ
ル ジラウロイル グリセリン、ヘキサノイル ジオク
タノイルグリセリン、ヘキサノイル ビス(2−エチル
ヘキサノイル)グリセリン、オクタノイル ビス(2−
エチルヘキサノイル)グリセリン、ジオクタノイル 2
−エチルヘキサノイル グリセリン、2−エチルヘキサ
ノイルジデカノイル グリセリン、ビス(2−エチルヘ
キサノイル) デカノイル グリセリン、デカノイル
ジラウロイル グリセリン、ジラウロイル ミリストイ
ル グリセリンなどが挙げられるが、好ましくはグリセ
リルトリ− 2−エチルヘキサノエート、オクタノイル
ビス、(2−エチルヘキサノイル)グリセリンであり
、最も好ましくはグリセリル トリー 2−エチルヘキ
サノエートである。
上記のごとき一般式(I)で表されるトリグリセリド化
合物を本発明の血液保存液組成物中に均一に分散させて
配合するには、血液成分に対して悪影響を与えない界面
活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウ
レート(丁veen20)、ポリオキシエチレンツルビ
タミンモノパルミテート(丁Ween40)、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノステアレート(丁veen6
0)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(
丁weenao)などのポリオキシエチレンソルビタン
モノエステルnシリーズなど)、ポリオキシエチレンビ
リオキシプロピレンブロックコポリマー類(PIura
dOt HA−430 BASF社など)、ソルビタン
モノアシルラウレート(Span20) 、ソルビタン
モノアシルパルミテート(Span40) 、ソルビタ
ンモノアシルステアレート(Span60) 、ソルビ
タンモノアシルオレエート( Span80)などのソ
ルビタンモノエステル類( Spanルミnシリーズ等
あるいは硬化ひまし油などを用いてエマルジョンの邪悪
とする、またはα−シクロデキストリンなどを用いて包
接化合物の邪悪とすることなどにより好適に行なわれ得
る。
合物を本発明の血液保存液組成物中に均一に分散させて
配合するには、血液成分に対して悪影響を与えない界面
活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウ
レート(丁veen20)、ポリオキシエチレンツルビ
タミンモノパルミテート(丁Ween40)、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノステアレート(丁veen6
0)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(
丁weenao)などのポリオキシエチレンソルビタン
モノエステルnシリーズなど)、ポリオキシエチレンビ
リオキシプロピレンブロックコポリマー類(PIura
dOt HA−430 BASF社など)、ソルビタン
モノアシルラウレート(Span20) 、ソルビタン
モノアシルパルミテート(Span40) 、ソルビタ
ンモノアシルステアレート(Span60) 、ソルビ
タンモノアシルオレエート( Span80)などのソ
ルビタンモノエステル類( Spanルミnシリーズ等
あるいは硬化ひまし油などを用いてエマルジョンの邪悪
とする、またはα−シクロデキストリンなどを用いて包
接化合物の邪悪とすることなどにより好適に行なわれ得
る。
もちろんこれらの界面活性剤あるいはα−シクロデキス
トリンなどの添加量は生理的安全性の面から最小濃度と
されることが望ましい。驚くべきことに一般式(I)で
表されるトリグリセリド化合物はこのような形態におい
ても赤血球保護作用を有するものである。
トリンなどの添加量は生理的安全性の面から最小濃度と
されることが望ましい。驚くべきことに一般式(I)で
表されるトリグリセリド化合物はこのような形態におい
ても赤血球保護作用を有するものである。
本発明の血液保存液組成物において一般式(I)で表さ
れるトリグリセリド化合物は、該トリグリセリド化合物
の種類によっても異なるが、この血液保存液組成物が添
加される保存血液中において最終濃度で10μM〜10
mM、より好ましくは30μM〜5 mMとなるように
配合されることがより高い赤血球保護作用をもたらす上
から望まれる。
れるトリグリセリド化合物は、該トリグリセリド化合物
の種類によっても異なるが、この血液保存液組成物が添
加される保存血液中において最終濃度で10μM〜10
mM、より好ましくは30μM〜5 mMとなるように
配合されることがより高い赤血球保護作用をもたらす上
から望まれる。
本発明の血液保存液組成物中に含まれるその他の成分と
しては、例えば採血された全血に添加される抗凝固保存
液、あるいはアデイッテイブ システムにおいて赤血球
濃厚液に添加される血球保存液等として従来公知の血液
保存液組成物中に含まれるものと同様の成分、例えばク
エン酸ナトリウム、クエン酸、ブドウ糖、リン酸−ナト
リウム、アデニン、塩化ナトリウム、マンニトール、マ
ルトース、マルチトール、ソルビトール、ショ糖、乳糖
などが含まれ得る。具体的には、本発明の血液保存液組
成物は、ACD液(Acid citrate dex
trO3e anttcoagu+ant so+ut
ton> 、CPD液(Citrare phosph
ate dextrose anticOai;1tj
lant 5olution ) 、 CPDA−1液
(Citrate phosphate dextro
se(1,25xCPO) plus 0.25asH
adenine) 、に。
しては、例えば採血された全血に添加される抗凝固保存
液、あるいはアデイッテイブ システムにおいて赤血球
濃厚液に添加される血球保存液等として従来公知の血液
保存液組成物中に含まれるものと同様の成分、例えばク
エン酸ナトリウム、クエン酸、ブドウ糖、リン酸−ナト
リウム、アデニン、塩化ナトリウム、マンニトール、マ
ルトース、マルチトール、ソルビトール、ショ糖、乳糖
などが含まれ得る。具体的には、本発明の血液保存液組
成物は、ACD液(Acid citrate dex
trO3e anttcoagu+ant so+ut
ton> 、CPD液(Citrare phosph
ate dextrose anticOai;1tj
lant 5olution ) 、 CPDA−1液
(Citrate phosphate dextro
se(1,25xCPO) plus 0.25asH
adenine) 、に。
PDA−2液(Citrate phosphate
dextrose(1,75XCPD) plus 0
.50mM adenine)などの抗凝固液、あるい
はSAG液(Saline−adenine−gluc
ose 5ollotion )もしくはマンニトール
、マルトース、マルチトール、ソルビトール、ショ糖ま
たは乳糖を添加してなるSAG液(特開昭56−139
419号)などの血球保存液等を基本液として、これに
上記のごとき一般式(I)で表されるトリグリセリド化
合物を配合したものとして調製されることが望ましい。
dextrose(1,75XCPD) plus 0
.50mM adenine)などの抗凝固液、あるい
はSAG液(Saline−adenine−gluc
ose 5ollotion )もしくはマンニトール
、マルトース、マルチトール、ソルビトール、ショ糖ま
たは乳糖を添加してなるSAG液(特開昭56−139
419号)などの血球保存液等を基本液として、これに
上記のごとき一般式(I)で表されるトリグリセリド化
合物を配合したものとして調製されることが望ましい。
しかしながら本発明の血液保存液組成物はもちろんこれ
らの組成に何ら限定されるものではなく、上記一般式(
I)で表されるトリグリセリド化合物が配合されかつ生
理的に安全な組成のものであればいかなるものであって
もよい。
らの組成に何ら限定されるものではなく、上記一般式(
I)で表されるトリグリセリド化合物が配合されかつ生
理的に安全な組成のものであればいかなるものであって
もよい。
なお、本発明に係わる血液保存液組成物は、血液に直接
添加する場合の他に、予め、血液バッグ等の医療用具に
収納しておいて採血時に混合するようにしてもよい。
添加する場合の他に、予め、血液バッグ等の医療用具に
収納しておいて採血時に混合するようにしてもよい。
(実施例)
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。
実施例l
5AG液(140mM NaC1,1,251RM
アデニン、50mM ブドウ糖)に、トウイーン80
(和光純薬■製、特級)を600μg/論1となるよう
に溶解し、この溶液にグリセリルドリー2−エチルヘキ
サノニー)1.2mMを添加し、均一に分散させてエマ
ルジョンとした。このようにして調製されたエマルジョ
ン溶液1ンOmlをヘマトクリット植物70%に調整し
たヒト赤血球濃厚液2.0mlに加え栓付きポリプロピ
レン製チューブを用いて4℃で静置保存した。5週間経
過後、血漿中の遊離ベモグロビン濃度をTMB法(クリ
ニカル ケミストリー 23 ÷49〜(1977)
[Cl1n、 Chet 23749− (1977)
1)で測定した。結果を第1表に示す。
アデニン、50mM ブドウ糖)に、トウイーン80
(和光純薬■製、特級)を600μg/論1となるよう
に溶解し、この溶液にグリセリルドリー2−エチルヘキ
サノニー)1.2mMを添加し、均一に分散させてエマ
ルジョンとした。このようにして調製されたエマルジョ
ン溶液1ンOmlをヘマトクリット植物70%に調整し
たヒト赤血球濃厚液2.0mlに加え栓付きポリプロピ
レン製チューブを用いて4℃で静置保存した。5週間経
過後、血漿中の遊離ベモグロビン濃度をTMB法(クリ
ニカル ケミストリー 23 ÷49〜(1977)
[Cl1n、 Chet 23749− (1977)
1)で測定した。結果を第1表に示す。
実施例2
グリセリル トリー2−エチルヘキサノエートの添加量
を0.1211Mとする以外は実施例1と同様にして血
液保存液を調製し、実施例1と同様にして血漿中の遊離
ヘモグロビン濃度の変化を調べた。結果を第1表に示す
。
を0.1211Mとする以外は実施例1と同様にして血
液保存液を調製し、実施例1と同様にして血漿中の遊離
ヘモグロビン濃度の変化を調べた。結果を第1表に示す
。
比較例1
比較のためにジグリセリド化合物であるグリセリル ジ
ー2−エチルヘキサノエートを、グリ、セリル トリー
2−エチルヘキサノエートに代えて用いる以外は実施例
1と同様にして血液保存液を調製し、実施例1と同様に
して血漿中の遊離ヘモグロビン濃度の変化を調べた。結
果を第1゛表に示す。
ー2−エチルヘキサノエートを、グリ、セリル トリー
2−エチルヘキサノエートに代えて用いる以外は実施例
1と同様にして血液保存液を調製し、実施例1と同様に
して血漿中の遊離ヘモグロビン濃度の変化を調べた。結
果を第1゛表に示す。
比較例2
グリセリル ジー2−エチルヘキサノエートの添加量を
0.12mMとする以外は比較例1と同様にして血液保
存液を調製し、比較例1と同様にして血漿中の遊離ヘモ
グロビン濃度の変化を調べた。結果を第1表に示す。
0.12mMとする以外は比較例1と同様にして血液保
存液を調製し、比較例1と同様にして血漿中の遊離ヘモ
グロビン濃度の変化を調べた。結果を第1表に示す。
比較例3
比較のために溶血防止作用を有する公知の化合物である
ジー2−エチルへキシルフタレートを、グリセリル ト
リー2−エチルヘキサノエートに代えて用いる以外は実
施例1と同様にして血液保存液を調製し、実施例゛1と
同様にしてm−中の遊離〈モグロビン濃度の変化を調べ
た。結果を第1表に示す。
ジー2−エチルへキシルフタレートを、グリセリル ト
リー2−エチルヘキサノエートに代えて用いる以外は実
施例1と同様にして血液保存液を調製し、実施例゛1と
同様にしてm−中の遊離〈モグロビン濃度の変化を調べ
た。結果を第1表に示す。
比較例4
ノ1フタレートの添加量を
0.12mMとする以外は比較例3と同様にして血液保
存液を調製し、比較例3と同様にして血漿中め遊離ヘモ
グロビン濃度の変化を調べた。結果を第1表に示す。
存液を調製し、比較例3と同様にして血漿中め遊離ヘモ
グロビン濃度の変化を調べた。結果を第1表に示す。
第1表から明らかなように本発明に係わる一般式(I)
で表わされるトリグリセリド化合物を配合した血液保存
液組成物(実施例1〜2)は、ジー2−エチルへキシル
フタレートを配合したもの(比較例3〜4)と同様に溶
血抑制作用を発揮しているが、本発明の範囲外のジグリ
セリド化合物であるグリセリル ジー2−エチルヘキサ
ノエートを配合したもの(比較例1〜2)はほとんど溶
血抑制作用がないものであった。
で表わされるトリグリセリド化合物を配合した血液保存
液組成物(実施例1〜2)は、ジー2−エチルへキシル
フタレートを配合したもの(比較例3〜4)と同様に溶
血抑制作用を発揮しているが、本発明の範囲外のジグリ
セリド化合物であるグリセリル ジー2−エチルヘキサ
ノエートを配合したもの(比較例1〜2)はほとんど溶
血抑制作用がないものであった。
参考実験
以下の手順で血小板の機能回復実験を行なった。
まず、2000μg / ml ”ta度のグリセリル
トリー2−エチルヘキサノエートのメタノール溶液(
参考例)、2000μm(/ ml濃度のジー2−エチ
ルへキシルフタレートのメタノール溶液(対照例1)ま
たは何も添加していないメタノール(対照例2)をヒト
乏血小板血漿(以下PPPと称する。)に1/1OOi
となるように添加し、このP P P 2 mlをヒト
多血小板血漿(PRP)1mlに加え、37℃で90分
間インキュベートする。この後、血小板を洗浄しくレグ
ランドら、ヨーロピアン ジャーナル オブ バイオケ
ミストリー142、465(1984) [Legr
and et、 at、、 Eur、 J、 Bi。
トリー2−エチルヘキサノエートのメタノール溶液(
参考例)、2000μm(/ ml濃度のジー2−エチ
ルへキシルフタレートのメタノール溶液(対照例1)ま
たは何も添加していないメタノール(対照例2)をヒト
乏血小板血漿(以下PPPと称する。)に1/1OOi
となるように添加し、このP P P 2 mlをヒト
多血小板血漿(PRP)1mlに加え、37℃で90分
間インキュベートする。この後、血小板を洗浄しくレグ
ランドら、ヨーロピアン ジャーナル オブ バイオケ
ミストリー142、465(1984) [Legr
and et、 at、、 Eur、 J、 Bi。
chem、 142.465 (1984)])アビラ
ーゼ2JJgタンパクfig / ml添加タイロード
[丁yrodel / B S A液(2m M C
aCC21m M MgCA2.5m M HEP
ES、3 、 5■/ml B SAを含むタイロード
液、pH7,35)に再浮遊し、0.2■/ mlフィ
ブリノーゲン存在下50μM ADP(アデノシンニ
リンv1>および10μg / mlコラーゲンに対す
る凝集能をアゲリコーダ−(京都第一科学(株)製)を
用いて測定した。得られた結果を第2表に示す。
ーゼ2JJgタンパクfig / ml添加タイロード
[丁yrodel / B S A液(2m M C
aCC21m M MgCA2.5m M HEP
ES、3 、 5■/ml B SAを含むタイロード
液、pH7,35)に再浮遊し、0.2■/ mlフィ
ブリノーゲン存在下50μM ADP(アデノシンニ
リンv1>および10μg / mlコラーゲンに対す
る凝集能をアゲリコーダ−(京都第一科学(株)製)を
用いて測定した。得られた結果を第2表に示す。
−°へ
第2表に示すようにジー2−エチルへキシルフタレート
には血小板の凝集能回復に対する抑制作用がみられる。
には血小板の凝集能回復に対する抑制作用がみられる。
これはジー2−エチルへキシルフタレートが体内に入っ
た時に血小板機能を阻害する可能性があることを示唆す
るものであり、血液保存液組成物に配合することが適当
でないことを示すものである。これに対し、グリセリル
トリー2−エチルヘキサノエートにはこのような抑制
作用は認められず、より安全性の高い物質であるといえ
ることから、本発明に係る血液保存液組成物が血小板に
与える影響も少ないことがわかる。
た時に血小板機能を阻害する可能性があることを示唆す
るものであり、血液保存液組成物に配合することが適当
でないことを示すものである。これに対し、グリセリル
トリー2−エチルヘキサノエートにはこのような抑制
作用は認められず、より安全性の高い物質であるといえ
ることから、本発明に係る血液保存液組成物が血小板に
与える影響も少ないことがわかる。
(発明の効果)
以上述べたように本発明は、一般式(I)で表わされる
トリグリセリド化合物からなる溶血防止剤と、他の血液
保存液成分が配合されていることを特徴とする血液保存
液組成物であるから、赤血球に対する保護作用に優れ、
かつその他の血液成分に対する悪影響も少ないものであ
ることから、赤血球の保存性に優れかつ生理的安全性の
高い血液保存液組成物であるということができ、全血、
赤血球濃厚液等に添加された際において、長期間にわた
り多くの赤血球を採血直後と同じ状態に維持できること
となり、血液保存において大きな利点をもたらすもので
ある。さらに本発明の血液保存液組成物において、血液
保存液が抗凝固保存液である場合、さらに、他の血液保
存液成分として、クエン酸ナトリウム、クエン酸、ブド
ウ糖、リン酸−ナトリウム、アデニン、塩化ナトリウム
、マンニトール、マルトース、マルチトール、ソルビト
ール、ショ糖および乳糖からなる群から選ばれた少なく
とも1種の化合物を含有するものである場合、またAC
D液、CPD液、CPDA−1液、CPDA−2液、S
AG液、およびマンニトール、マルトース、マルチトー
ル、ソルビトール、ショ糖または乳糖を添加してなるS
AG液からなる群から選ばれた基本液に一般式(I>で
表されるトリグリセリド化合物が配合される場合、また
一般式(I)におけるR1 、R2およびR3がそれぞ
れ炭素数1〜10の脂肪族炭化水素基であり、かつl:
jl 、 R2およびR3の炭素数の和が10〜30で
あり、さらに一般式(I)におけるR1.R。
トリグリセリド化合物からなる溶血防止剤と、他の血液
保存液成分が配合されていることを特徴とする血液保存
液組成物であるから、赤血球に対する保護作用に優れ、
かつその他の血液成分に対する悪影響も少ないものであ
ることから、赤血球の保存性に優れかつ生理的安全性の
高い血液保存液組成物であるということができ、全血、
赤血球濃厚液等に添加された際において、長期間にわた
り多くの赤血球を採血直後と同じ状態に維持できること
となり、血液保存において大きな利点をもたらすもので
ある。さらに本発明の血液保存液組成物において、血液
保存液が抗凝固保存液である場合、さらに、他の血液保
存液成分として、クエン酸ナトリウム、クエン酸、ブド
ウ糖、リン酸−ナトリウム、アデニン、塩化ナトリウム
、マンニトール、マルトース、マルチトール、ソルビト
ール、ショ糖および乳糖からなる群から選ばれた少なく
とも1種の化合物を含有するものである場合、またAC
D液、CPD液、CPDA−1液、CPDA−2液、S
AG液、およびマンニトール、マルトース、マルチトー
ル、ソルビトール、ショ糖または乳糖を添加してなるS
AG液からなる群から選ばれた基本液に一般式(I>で
表されるトリグリセリド化合物が配合される場合、また
一般式(I)におけるR1 、R2およびR3がそれぞ
れ炭素数1〜10の脂肪族炭化水素基であり、かつl:
jl 、 R2およびR3の炭素数の和が10〜30で
あり、さらに一般式(I)におけるR1.R。
2およびR3のうち少なくともひとつが分岐構造をもつ
ものである、より望ましくは一般式(1,)で表わされ
るトリグリセリド化合物がグリセリルトリ− 2−エチ
ルヘキサノエートであり、さらに一般式(I>で表され
るトリグリセリド化合物が、最終濃度で10μM〜10
mM、より好ましくは30μM〜5mMとなるように配
合されてなるものであると、赤血球に対する保護作用お
よび生理的安全性はさらに優れたものとなり・、より一
層の効果が期待できるものとなる。
ものである、より望ましくは一般式(1,)で表わされ
るトリグリセリド化合物がグリセリルトリ− 2−エチ
ルヘキサノエートであり、さらに一般式(I>で表され
るトリグリセリド化合物が、最終濃度で10μM〜10
mM、より好ましくは30μM〜5mMとなるように配
合されてなるものであると、赤血球に対する保護作用お
よび生理的安全性はさらに優れたものとなり・、より一
層の効果が期待できるものとなる。
Claims (9)
- (1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1、R^2およびR^3はそれぞれ炭素数
1〜20の脂肪族炭化水素基であり、かつR^1、R^
2およびR^3の炭素数の和は10〜36である。)で
表わされるトリグリセリド化合物からなる溶血防止剤と
、他の血液保存液成分が配合されていることを特徴とす
る血液保存液組成物。 - (2)血液保存液が抗凝固保存液である特許請求の範囲
第1項に記載の血液保存液組成物。 - (3)他の血液保存液成分として、クエン酸ナトリウム
、クエン酸、ブドウ糖、リン酸−ナトリウム、アデニン
、塩化ナトリウム、マンニトール、マルトース、マルチ
トール、ソルビトール、ショ糖および乳糖からなる群か
ら選ばれた少なくとも1種の化合物を含有するものであ
る特許請求の範囲第1項または第2項に記載の血液保存
液組成物。 - (4)ACD液、CPD液、CPDA−1液、CPDA
−2液、SAG液、およびマンニトール、マルトース、
マルチトール、ソルビトール、ショ糖または乳糖を添加
してなるSAG液からなる群から選ばれた基本液に一般
式( I )で表されるトリグリセリド化合物を配合する
ものである特許請求の範囲第1項に記載の血液保存液組
成物。 - (5)一般式( I )におけるR^1、R^2およびR
^3がそれぞれ炭素数1〜10の脂肪族炭化水素基であ
り、かつR^1、R^2およびR^3の炭素数の和が1
0〜30である特許請求の範囲第1項〜第4項のいずれ
かに記載の血液保存液組成物。 - (6)一般式( I )におけるR^1、R^2およびR
^3のうち少なくともひとつが分岐構造をもつものであ
る特許請求の範囲第1項〜第5項のいずれかに記載の血
液保存液組成物。 - (7)一般式( I )で表わされるトリグリセリド化合
物がグリセリルトリ−2−エチルヘキサノエートである
特許請求の範囲第1項〜第6項のいずれかに記載の血液
保存液組成物。 - (8)一般式( I )で表されるトリグリセリド化合物
が、最終濃度で10μM〜10mMとなるように配合さ
れてなる特許請求の範囲第1項〜第7項のいずれかに記
載の血液保存液組成物。 - (9)一般式( I )で表されるトリグリセリド化合物
が、最終濃度で30μM〜5mMとなるように配合され
てなる特許請求の範囲第8項に記載の血液保存液組成物
。
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62280988A JPH061270B2 (ja) | 1987-11-09 | 1987-11-09 | 血液保存液組成物 |
DE8888900798T DE3880480T2 (de) | 1987-01-13 | 1988-01-11 | Hemolyse-inhibitor und plastifizierungsmittel. |
EP88900798A EP0340305B1 (en) | 1987-01-13 | 1988-01-11 | Hemolysis inhibitor and plasticizer |
US07/391,502 US5079002A (en) | 1987-01-13 | 1988-01-11 | Hemolysis depressant and plasticizer |
EP92203200A EP0537863B1 (en) | 1987-01-13 | 1988-01-11 | Use of a triglyceride compound as a hemolysis depressant |
DE3855956T DE3855956T2 (de) | 1987-01-13 | 1988-01-11 | Verwendung einer Triglyceridverbindung als Hämolysishemmer |
AU11032/88A AU610120B2 (en) | 1987-01-13 | 1988-01-11 | Hemolysis depressent and blood preserving composition |
PCT/JP1988/000020 WO1988005302A1 (en) | 1987-01-13 | 1988-01-11 | Hemolysis inhibitor and plasticizer |
ES8800079A ES2010239A6 (es) | 1987-01-13 | 1988-01-13 | Perfeccionamientos en la fabricacion de resinas para articulos medicos. |
US07/769,378 US5248531A (en) | 1987-01-13 | 1991-10-01 | Hemolysis depressant and plasticizer |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62280988A JPH061270B2 (ja) | 1987-11-09 | 1987-11-09 | 血液保存液組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01123147A true JPH01123147A (ja) | 1989-05-16 |
JPH061270B2 JPH061270B2 (ja) | 1994-01-05 |
Family
ID=17632691
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62280988A Expired - Lifetime JPH061270B2 (ja) | 1987-01-13 | 1987-11-09 | 血液保存液組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH061270B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011105257A1 (ja) * | 2010-02-23 | 2011-09-01 | テルモ株式会社 | 赤血球濃厚液用添加剤および医療用容器 |
-
1987
- 1987-11-09 JP JP62280988A patent/JPH061270B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011105257A1 (ja) * | 2010-02-23 | 2011-09-01 | テルモ株式会社 | 赤血球濃厚液用添加剤および医療用容器 |
EP2540306A4 (en) * | 2010-02-23 | 2013-08-21 | Terumo Corp | ADDITIVE TO A ERYTHROCYTE-RICH SOLUTION AND CONTAINER FOR MEDICAL PURPOSES |
JP5504332B2 (ja) * | 2010-02-23 | 2014-05-28 | テルモ株式会社 | 赤血球濃厚液用添加剤および医療用容器 |
US8889237B2 (en) | 2010-02-23 | 2014-11-18 | Terumo Kabushiki Kaisha | Excipient system and medical container for erythrocyte enriched liquid |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH061270B2 (ja) | 1994-01-05 |
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