DE2160009A1

DE2160009A1 - Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines injizierbaren Trägers für Radioisotope

Info

Publication number: DE2160009A1
Application number: DE19712160009
Authority: DE
Inventors: Der Anmelder Ist
Original assignee: Deutsch, Marshall E., Sudbury, Mass. (V.StA.)
Priority date: 1970-12-04
Filing date: 1971-12-03
Publication date: 1972-06-29
Also published as: FR2116420B1; FR2116420A1; US3743714A

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines injizierbaren Trägers für Radioisotope

Die Verwendung von Radioisotopen in injizierbarer Form ist in der Medizin seit langem für diagnostische Zwecke üblich. Die zu diesem Zweck angewendeten Radioisotope müssen natürlich eine verhältnismäßig kleine Halbwertszeit aufweisen, da eine längerdauernde Aktivität im Körper eines Patienten nicht erwünscht ist. Die Halbwertszeit der für diesen Zweck verwendeten Isotope liegt zumeist in der Größenordnung von Stunden, und daher ist es üblich, Trägermischungen herzustellen und diese mit dem radioaktiven Traces* unmittelbar vor der Anwendung in der Diagnose zu vermischen.

Seit kurzem ist es möglich geworden, durch Verwendung bestimmter Träger für die aktive Verbindung spezifische Organe zu untersuchen. Dies beruht auf der Tatsache, daß bestimmte Trägerverbindungen durch die physiologische Umsetzung im Körper in bestimmten Organen ^angereichert werden, so daß diese Organe, wenn die Träger mit absorbierten Radioisotopen ver-

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setzt waren, diagnostisch untersucht werden können, und zwar entweder durch quantitative Bestimmung der amittierten Aktivität oder durch Autoradiographie, eine der Röntgenaufnahme entsprechenden Technik, bei der anstelle einer außerhalb des Körpers befindlichen Strahlungsquelle die Strahlungsquelle innerhalb des Körpers benutzt wird.

Kolloidaler Schwefel akkumuliert in der Leber und

^ in der Milz und in geringeren Ausmaßen in den Lungen. Kolloidales Eisenhydroxyd akkumuliert in den Lungen.

¹Es ist bekannt, daß Technetium-99 in beachtlichem Maße auf kolloidalem Schwefel mit einer Partikelgröße bis 2,0 ,um absorbiert wird; die besten Resultate werden allerdings dann erhalten, wenn eine Partikelgröße des Schwefelkolloids von weniger als 1,2 ,um eingesetzt wird. Auch Indium-113 wird auf in kolloidaler Form vorliegendem Eisenhydroxyd absorbiert.

' Die bisher übliche Technik der Trägerherstellung aus kolloidalem Schwefel besteht darin, daß eine wässerige Lösung mit einem Gehalt an Gelatine und Natriumthiosulfat mit einer wässerigen Lösung des Tracers, wie beispielsweise Natrium-pertechnetat versetzt wird, zu dieser Lösung dann Säure zugegeben und kurz, vorzugsweise im siedenden Wasserbad, erhitzt wird, um das Natriumthiosulfat in kolloidalen Schwefel zu überführen. Die Lösung wird dann abgekühlt und mit einer physio-

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logisch unbedenklichen Base annähernd neutralisiert. Die bei diesem Verfahren übliche Ausrüstung besteht zumeist aus einer wäßrigen Lösung aus Gelatine und Natriumthiosulfat, einer Säurelösung und einer Basenlösung, die vorzugsweise zusammen mit einem Puffer verwendet wird.

Das bisher übliche Verfahren weist zwei bedeutende Nachteile auf. Der eine Nachteil besteht darin, daß eine Gelatine- und eine Natriumthiosulfatlösung mit einer Lösung der anderen Komponenten versetzt werden, so daß sich eine *

fertige Injektionslösung mit einem ziemlich großen Wasservolumen ergibt. Durch dieses Wasservolumen werden einerseits die Radioisotope stark verdünnt und andererseits muß das gesamte Volumen injiziert werden, so daß sich daraus oft eine schlechtere Aktivitatsm:essung ; bei gleichzeitiger aufgrund des Wasservolumens uj^genehmer und eventuell gefährlicher Injektion ergibt.

Der zweite Nachteil bei Verwendung einer wäßrigen

Gelatine- und Natriumthiosulfatlösung besteht darin, daß diese Mischung nur eine geringe Stabilität und eine schlechte Lager fähigkeit aufweist. Bei längerdauernder Aufbewahrung bei Zimmertemperatur zeigen wäßrige Lösungen des Natriumthiosulfates eine Neigung, in Zersetzungsprodukte zu zerfallen, die keinen kolloidalen Schwefel mehr bilden.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, einen injizier bar en Träger für Radioisotope aus Gelatine und

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kolloidalem Schwefel zu entwickeln, der in kleinen Wassermengen schnell löslich ist, (normale Gelatine ist verhältnismäßig schlecht wasserlöslich), und der ein unbegrenztes Lagervermögen aufweist. ·

Zur Lösung der Aufgabe wird daher eine Kombinationspackung zur Herstellung eines injizierbaren Trägers für Radioisotope vorgeschlagen, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß sie a) einen steril verschlossenen Behälter mit einer sterilen gefriergetrockneten Mischung . aus Gelatine und Natriumthiosulfat oder Gelatine und Eissen-(III)-äthylat, .

b) eine sterile Spritzampulle mit einer sterilen Säurelösung und

c) eine sterile Spritzampulle mit einer sterilen, gegebenenfalls mit einem Puffer versetzte Baselösung enthält.

In den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird eine Gelatinelösung dadurch hergestellt, daß Gelatine:.in pyrogenfreiera schwebstoffreiem,destilliertem Wasser suspendiert wird, diese Suspension dann sterilisiert und die entstandene Lösung abgekühlt wird. Weiterhin wird eine Lösung des Natriumthiosulfates vorzugsweise als Natriumthiosulfat-pentahydrat in kaltem, pyrogenfreiern, destilliertem Wasser hergestellt, die dann durch ein Bakterienfilter in ein sauberes steriles Gefäß filtriert wird.

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Berechnete Mengen der beiden Lösungen werden dann in einen sterilen Behälter eingebracht und unter aseptischen Bedingungen gefriergetrocknet. Danach werden die Behälter verschlossen, und zwar vorzugsweise mit einer festschließenden Stechkappe wie beispielsweise einer Gummikappe oder einem Gummikorken. Weiterhin werden sterile, pyrogenfreie Lösungen einer Säure und einer Base, die Base vorzugsweise zusammen mit einem Puffer, hergestellt, die jeweils in eine sterile Vorrichtung zum Injizieren in den sterilen Behälter mit der gefriergetrockneten Mischung aus Gelatine und ÜTatriumthiosulfat verpackt werden. Vorzugsweise werden als Verpackungen Kunststoffspritzen zum einmaligen Gebrauch verwendet.

Die gefriergetrocknete Mischung aus Gelatine und Natriumthiosulfat ist sehr schnell in kleinen Wasserraengen löslich und weist eine fast unbegrenzte Lagerfähigkeit auf.

Zur Herstellung der injizierbaren Radioisotopenlösung wird eine wäßrige Lösung eines Radioisotops wie beispielsweise Natrium-pertechnetat in den Behälter mit der gefriergetrockneten Mischung aus Gelatine und Natriumthiosulfat unter Verwendung einer Kanüle injiziert, die Bestandteile miteinander vermischt, eine bestimmt Menge Säure zugegeben und die gesamte Lösung nach erneutem Vermischen kurzzeitig auf erhöhte Temperaturen erwärmt." Dabei bildet sich der kolloidale Schwefel mit Gehalt an absorbierten Radioisotopen. Die Mischung wird dann abgekühlt und eine Base, vorzugsweise zusammen mit einem

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Puffer, zur Einstellung des pH-Wertes in den Behälter injiziert. Die fertige Mischung wird dann zu diagnostischen Zwecken einem Patienten injiziert.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich auch bei anderen injizierbaren kolloidalen Trägern wie beispielsweise bei kolloidalem Eisenhydroxyd anwenden. In diesem Falle wird anstelle des Natriumthiosulfates Eisen-III-äthylat verwendet, das schnell in vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise alkalischem Milieu ein salzfreies kolloidales Eisen-III-hydroxyd ergibt, das dann ein Radioisotop wie beispielsweise Indium-113 absorbiert.

Die Erfindung wird nun anhand der Zeichnungen näher erläutert.

Figur 1 zeigt einen Querschnitt durch einen sterilen Behälter für Gelatine und Natriumthiosulfat.

Figur 2 zeigt in Draufsicht den Behälter aus Figur 1 mit einer Metallbördelkappe.

Figur 3 zeigt in Draufsicht den Behälter aus Figur 1 nach Abnahme der Metallbördelkappe.

Figur 4 und 5 zeigen in Draufsicht Injektlonsvorriohtungen für eine Säure- bzw. Base/Puffer-Lösung.

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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sollten alle Bestandteile und Geräte sauber und steril sein. Verwendetes .Wasser muß pyrogenfrei und im wesentlichen schwebstoffrei sein. Die Herstellung der Gelatinelösung erfolgt, indem Gelatine in Wasser suspendiert wird, so daß sie sich kurzfristig mit Wasser vollsaugen kann, die entstandene leimartige Suspension wird nach Verschließen des Behälters durch Anwendung von Hitze und vorzugsweise überhitztem Dampf sterilisiert, wobei nicht nur eine Sterilisation der Suspension erfolgt, sondern auch die Gelatine vollständig gelöst wird. Der Ausdruck 'Lösung¹ ist nicht vollständig korrekt, weil es sich im wissenschaftlichen Sinne um ein kolloidales Sol handelt. Da die Gelatinelösung anschließend gefriergetrocknet wird, ist die Menge des zur Herstellung der Lösung verwendeten Wassers nicht begrenzt; allerdings werden im allgemeinen je Liter Wasser 60 g bis 100 g Gelatine eingesetzt. Gelatinesuspensionen dieser Konzentration nehmen bei Zimmertemperatur in ungefähr 10 bis 20 Minuten eine optimale Menge Wasser auf, so daß eine längere Immersion nicht notwendig ist.

Die Lösung des Natriumthiosulfates, vorzugsweise in Form des Pentahydrates, erfolgt bei Zimmertemperatur oder darunter. Die Temperatur ist an und für sich nicht ausschlaggebend, wenn beachtet wird, daß die Löslichkeit bei höherer Temperatur etwas besser ist, aber andererseits erhöhte Temperaturen . wegen der möglichen Zersetzung des Natriumthiosulfates in kolloidalen Schwefel nicht empfohlen werden kömien. Zumeist wird Natriumthiosulfat-pentahydrat eingesetzt, es können aber anuh Thiosulfate anderer Hydratationsgrade oder gege-

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benenfalls Kaliumthiosulfat verwendet werden.

Die Thiosulfatlösung wird dann durch einen Bakterienfilter zur Entfernung von Schwebstoffen und Bakterien filtriert. Die Thiosulfatlösung kann, ebenfalls wegen der folgenden Gefriertrocknung verschieden stark konzentriert sein, im allgemeinen werden 3g bis 8 g Thiosulfat je Liter Wasser verwendet. Vorzugsweise werden Filter mit einer Porenweite von ungefähr 0,8jHm zur Entfernung aller Bakterien verwendet.

Unter aseptischen Bedingungen werden dann Teile der Gelatinelösung und der Thiosulfatlösung in kleine sterile Behälter 10, vorzugsweise in Form von sauberen sterilen Serumampullen, eingefüllt. Im allgemeinen werden Lösungsmengen entsprechend k· bis 40 mg Gelatine und vorzugsweise 8 mg Gelatine und 1 bis k mg und vorzugsweise 2,5 mg Natriumthiosulfat-penta« hydrat in jeden Behälter eingebracht.

Die in den Behälter eingebrachten Lösungen werden dann unter aseptischen Bedingungen gefriergetrocknet. Anschließend werden die Behälter mit einem fest schließenden Durchstechverschluß wie beispielsweise einem Gummistopf en oder einem ähnlichen Verschluß aus elastomerem Material und darüber angebrachter Metallbördelkappe verschlossen.

In dem Behälter 10 befindet sich eine Schicht 19 aus der gefriergetrockneten Mischung aus Gelatine und TUiosulfat. Der doppelte Verschluß des Gefäßes beateilt aus einem Gummiclurchstechstopfen 12, über den eiiio Metallböräelknppe \h

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mit einem Randteil 16 und einer entfernbaren Mittelplatte 18 befestigt ist. Die Mittelplatte 18 wird erst unmittelbar vor der Verwendung abgerissen und gestattet eine sterile Injektion in den Behälter 10.

Anschließend werden die Säure- und Basenlösung hergestellt. Die verwendete Säure sollte physiologisch unbedenklich sein, aus diesem Grunde werden zumeist wäßrige Lösungen von Phosphorsäure oder Salzsäure einer Stärke von 0,5 bis ungefähr 0,15 n und vorzugsweise 0,1 η verwendet. Die Säure wird in eine sterile Injektionsvorrichtung eingefüllt, die ein Injizieren in den sterilen Behälter mit der gefriergetrockneten Mischung aus Gelatine und Natriumthiosulfat gestattet. Vorzugsweise werden daher Kunststoffkanülen zum einmallen Gebrauch verwendet. Bei Anwendung der beschriebenen Mengen an Gelatine und Natriumthiosulfat werden vorzugsweise 5 ml-Kanülen mit einer Füllung von 2 ml Säure verwendet. Derartige Kanülen 20 und 30 sind in Figur k bzw. 5 dargestellt und enthalten einen Behälterteil 22 bzw. 32, die mit Druckkolben Zk bzw. 3^ und Hohlnadeln 26 bzw. 36 ausgerüstet sind. Die Säurelösung 28 und Basenlösung 38 sind im Behälterteil 22 bzw. 32 zwischen den Druckkolben Zk bzw. Jk und den Hohlnadeln 26 bzw. 36 eingefüllt.

In einer entsprechenden Kanüle ist also auch die physiologisch verträgliche Basenlösung eingefüllt, die vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise, einen physiologisch verträglichen Puffer enthält. Als Basen können Kalium- oder Nateriumhydroxyd oder die entsprechenden Carbonate verwendet werden.

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Als Puffersubstane wird im allgemeinen Natrium- oder Kaliumdihydrogenphosphat angewendet.

Die Konzentration der verwendeten Basen beträgt 0,05 bis 0,15 η und vorzugsweise-0,1 n.

Der in der Basenlösung gelöste Puffer weist meist eine Stärke zwischen 0,1 bis 0,2 η und vorzugsweise 0,15 η auf.

Im allgemeinen werden also k bis ^O mg und vorzugsweise 8 mg Gelatine, 1 bis k und vorzugsweise 2,5 mg Natriumthiosulfat-pentahydrat verwendet, die mit 1 bis 5 ml einer Säurelösung mit einem Gehalt an 0,1 bis 0,3 und vorzugsweise 0,2 Milliäquivalent Säure und/oder einer Basenlösung mit einem Gehalt an 0,15 bis 0,35 und vorzugsweise 0,28 Milliäquivalent Base zusammen mit 0,2 bis 0,*l· und vorzugsweise 0,3 mMol eines Puffers versetzt werden. Beim Vermischen dieser Mengen und dem üblichen Verarbeiten ergibt sich eine Injektionslösung mit einem pH-Wert zwischen 6 und 6,5 und vorzugsweise 6,3 bis 6,5.

Das diesen Mischungen zuzusetzende Radioisotop liegt vorzugsweise in Form eines wasserlöslichen Salzes vor. Bevorzugt eingesetzt wird Natrium-pertechnetat. Bei Verwendung der angegebenen Mengen de"r Trägerlösung wird eine Menge des Radioisotops mit einer Gesamtaktivität von 1 bis 10 Millicurie.vorzugsweise eingesetzt. Zur Herstellung der injektionsfertigen Lösung wird das Radioisotop in Lösung in den verschlossenen Be-

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hälter mit der gefriergetrockneten Mischung aus Gelatine und Natriumthiosulfat injiziert. Die Bestandteile bilden nach sorgfältigem Vermischen eine Lösung, die anschließend mit der Säurelösung unter sorgfältigem Mischen und Schütteln versetzt wird. Die so hergestellte Lösung wird dann kurzfristig zur Bildung der kolloidalen Schwefellösung erhitzt, wobei sich das Radioisotop auf dem Kolloid absorbiert. Die Mischung wird vorzugsweise auf einem kräftig siedenden Wasserbad mit einer Badtemperatur von 90⁰C bis 100⁰C 2 bis 10 Minuten und vorzugsweise 3 Minuten erwärmt. Ein zu langes Erhitzen ist zu vermeiden, da sich dann durch Aggregation der Kolloidpartikel größere Partikel -.. . " über der optimalen Größe von weniger als 2jun und vorzugsweise unter 1,2 um bilden können. Die Kolloidlösung wird dann abgekühlt und mit der berechneten Menge Basenlösung versetzt. Dann ist die Injektionslösung für diagnostische Zwecke gebrauchsfertig.

Wie bereits erwähnt, bestand eine der Schwierigkeiten der bisher üblichen Trägerlösungen darin, daß aufgrund der zu starken Verdünnung eine unzureichende Absorption des Radioisotops auf dem Träger eintrat. Es wurden Versuche mit den erfindungsgemäßen Trägerlösungen durchgeführt, die die Nachteile exzessiv verdünnter Lösungen bestätigten. Bei Verwendung von Trägerlösungen nach Beispiel 1 mit einem Zusatz von 0,5 bis 3 ml einer standardisierten Natriura-pertechnet at-lösung wurde eine Partikelgröße unter l_t2JJjn erhalten und die Menge an freiem Pertechnetat lag unterhalb der Meßbarkeitsgrenze. Bei Verwendung von 5 ml der gleichen Lösung stieg nicht nur die Partikclgrößo auf 2 jafl, sondern auch ungefähr k0% der Gesamt-

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aktivität wurde in Form von freiem , d.h. gelöstem und nicht absorbiertem Pertechnetat nachgewiesen.

Eine Verdünnung der Lösung führt daher zu einer zunehmenden Partikelgröße. Derartig-vergrößerte Partikel können sich in den Lungenkapillaren festsetzen, während die kleineren Partikel, wie gewünscht, vom reticuloendothelialen System aufgenommen werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

Herstellung der Gelatine-Hatriumthiosulfat-Mlschung: 1 g Gelatine wurde in 12,5 ml pyrogenfreiem und im wesentlichen schwebstoffreiem destillierten Wasser gelöst. Nach zehnminütigem Stehen wurde diese Lösung in einen Behälter überführt, der mit einer Metallbördelkappe verschlossen wurde, mit Dampf sterilisiert und abgekühlt .wurde.

250 mg Natriumthiosulfat-pentahydrat wurden in 50 ml pyrogenfreiem destilliertem Wasser bei Zimmertemperatur gelöst und dann durch ein Bakterienfilter mit. einer Porenweite von 0,8JU-In in einen sterilen Behälter filtriert. Jeweils 0,1 ml der Gelatinelösung und 0,5 ml der Thiosulfatlösuiig wurden zusammen in sterile saubere Gefäße eingefüllt, gefriergetrocknet und mit Gummistopfen und Metallbördelkappen verschlossen.

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Beispiel 2

Herstellung der Säuren- und Basenlösung.

a) 2 ml einer in sterilem, pyrogenfreiem Wasser hergestellten 0,111-n-Lösung von HCl werden in Z, 5 ml-Kunststoffkanülen eingefüllt.

b) In einem Liter pyrogenfreiem und schwebstoffreiem Wasser werden 22,3 g Natrium-dihydrogenphosphat und 5,5 g Natriumhydroxyd gelöst. Die Lösung entspricht einer O,139-n-Natriumhydroxydlösung und einer 0,163-n-Natrium-dihydrogenphosphatlösung. Jeweils 2 ml dieser gepufferten Basenlösung werden in 2,5 ral-Kunststoffkanülen für den einmaligen Gebrauch eingefüllt.

Beispiel 1

Herstellung der In.iektionslösung.

1 ml einer sterilen, pyrogenfreien und im wesentlichen schwebstoffreien Lösung des Natrium-pertechnetates wird in einen Behälter mit einer gefriergetrockneten Mischung aus Gelatine und Hatriumthiosulfat aus Beispiel 1 injiziert. Nachsorgfältigem Vermischen der Bestandteile wird der Inhalt der Kanüle aus Beispiel 2 (a) injiziert, wieder sorgfältig vermischt und der Behälter in einem kräftig siedenden Wasserbad 3 Minuten lang erhitzt, abgekühlt und mit dem Inhalt der Kanüle aus Beispiel 2 (b) vermischt.

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Claims

Patentansprüche

1. Kombinationspackung zur Herstellung eines injizierbaren Trägers für Radioisotope, dadurch gekennzeichnet, daß sie

a) einen steril verschlossenen Behälter mit einer sterilen gefriergetrockneten Mischung aus Gelatine und Natriumthiosulfat oder Gelatine und Eisen(III)-äthylat,

b) eine sterile Spritzampulle mit einer sterilen Säurelösung und

c) eine sterile Spritzampulle mit einer sterilen, gegebenenfalls mit einem Puffer versetzten Baselösung

enthält.

2. Kombinationspackung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie

a) einen steril verschlossenen Behälter mit einer gefriergetrockneten Mischung aus 4 bis 40 mg Gelatine und 1 bis 4 mg Natriumthiosulfat-pentahydrat,

b) eine sterile Kanüle mit 0,1 bis 0,3 Milliäquivalent Säure in 3 bis 5 ml Wasser und

c) eine sterile Kanüle mit 0,15 bis 0,35 Milliäquivalent Base und 0,2 bis 0,4 mMol Phosphatpuffer in 3 bis 5 ml Wasser

enthält.

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3. Kombinationspackung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie

a) einen steril verschlossenen Behälter mit einer sterilen gefriergetrockneten Mischung aus"8 mg Gelatine und 2,5 mg Natriumthiosulfat-pentahydrat,

b) eine sterile Kanüle mit 2 ml 0,11 N Salzsäure in pyrogenfreiem Wasser und

c) eine sterile Kanüle mit 2 ml einer pyrogenfreien wässrigen Lösung mit einem Gehalt an 0,139 mMol Natriumhydroxid und 0,163 m Mol Natriumdihydrogenphosphat-monohydrat

enthält.

Ί. Kombinationspackung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie

a) einen steril verschlossenen Behälter mit einer sterilen gefriergetrockneten Mischung aus *1 bis ^O mg Gelatine und 1 bis k mg Eisen(III)-äthylat,

b) eine sterile Kanüle mit 0,1 bis 0,3 Milliäquivalent einer Säure in 3 bis 5 ml Wasser und

c) eine sterile Kanüle mit 0,15 bis 0,35 Milliäquivalent Base und 0,2 bis 0,4 m Mol Puffer in 3 bis 5 ml Wasser

enthält.

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5. Verfahren zur Herstellung des Teiles a) der Kombinationspackung nach Anspruch 1 bis h_s dadurch gekennzeichnet, daß eine sterile schwebstofffreie Lösung mit einem Gehalt an ¹I bis kO mg und vorzugsweise 8 mg Gelatine mit einer sterilen schwebstofffreien Lösung mit einem Gehalt an 1 bis H und vorzugsweise 2,5 mg Natriumthiosulfat oder mit einer sterilen schwebstofffreien Lösung von Eisen(III)-äthylat in einen sterilen Behälter vermischt, die Mischung gefriergetrocknet und der sterile Behälter mit der Mischung in an sich bekannter Weise keimfrei verschlossen wird.

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