DE2828941A1 - Mittel zur behandlung von krebs - Google Patents

Mittel zur behandlung von krebs

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Description

Mittel zur Behandlung von Krebs
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung von Krebs in lebenden Geweben. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Mittel zur Behandlung von Krebs, bei dem die Krebszellen intrazellulär getötet werden, ohne daß die normalen Zellen beschädigt werden.
Zur Behandlung von Krebs gibt es derzeit schon eine Anzahl von Methoden und Techniken. Beispiele hierfür sind die Strahlungstherapie, die Chemotherapie, die Immuno therapie und chirurgische Methoden. Allen diesen Techniken und anderen derzeit bekannten Techniken ist gemeinsam, daß sie extrazellulärer Natur sind, d.h. daß die Krebszellen von außen bekämpft werden.
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TELEFON (OBS) as SB 62 Telex os-aosao TELEGRAMME MONAPAT TELEKOPIERER
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Dieses Vorgehen ist deswegen wenig wirksam, weil es schwierig ist, die zähe äußere Membran der Krebszelle, die aus zwei Proteinschichten mit einer dazwischen angeordneten Lipidschicht besteht, zu durchdringen. Bei allen extrazellulären Techniken ist es von noch größerer Signifikanz, den Schutz zu überwinden, der der Zelle durch die Zellmembrane verliehen wird, wobei der Angriff auf die Krebszellen mit einer solchen Intensität erfolgen muß, daß auch die normalen Zellen erheblich beschädigt werden, wodurch beim Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen hervorgerufen werden. Diese Nebenwirkungen schränken die Wirksamkeit und Eignung dieser Behandlungsarten sehr stark ein.
Seit längerer Zeit wird daher eine sichere und wirksame Krebsbehandlungsmethode angestrebt. Damit eine solche Methode zur Zerstörung der Krebszellen erfolgreich ist, muß sie in ihrem Effekt auf die Krebszellen selektiv sein und sie darf bei den normalen Zellen keine irreversiblen Schaden verursachen. Die Krebsbehandlung muß somit eine selektive Unterscheidung zwischen Krebszellen und normalen Zellen durchführen und sie muß dazu imstande sein, die Krebszellen selektiv abzuschwächen oder abzutöten, ohne daß die normalen Zellen nachteilig beeinflußt werden.
Es ist bekannt, daß bestimmte physikalische Unterschiede zwischen Krebszellen und normalen Zellen vorhanden sind. Ein physikalischer Hauptunterschied besteht darin, daß zwischen den ,Krebszellen und den normalen Zellen eine Temperaturdifferenz vorliegt. Krebszellen haben nämlich aufgrund ihrer höheren Stoffwechselgeschwindigkeiten im Vergleich zu normalen Zellen höhere Ruhetemperaturen. Bekanntlich beträgt bei lebenden Zellen die normale Temperatur der Krebszelle 37,5°C, während die Normaltemperatür der normalen Zelle 370C beträgt. Eine weitere physikalische Eigenschaft, durch die sich die Krebszellen von normalen Zellen unterscheiden, besteht darin, daß Krebs-
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zellen bei niedrigeren Temperaturen absterben als normale Zellen. Die Temperatur, bei der normale Zellen abgetötet werden und hierdurch in irreversibler Weise nicht mehr imstande sind, normale Zellfunktionen durchzuführen, ist durchschnittlich die Temperatur von 46,5°C Demgegenüber wird die Krebszelle bei der niedrigeren Temperatur von 45,5°C abgetötet. Das Temperatur erhöhungsinkrement, das erforderlich ist, um ein Absterben der Krebszellen zu bewirken, beträgt mindestens ungefähr 80C, während die normale Zelle einer Temperaturerhöhung von mindestens 3,50C widerstehen kann.
Durch eine gegebene präzis kontrollierte Temperaturerhöhung können daher Krebszellen selektiv abgetötet werden, bevor die normalen Zellen absterben. Auf der Basis dieser bekannten Temperaturunterschiede sind schon eine Anzahl von extrazellulären Versuchen durchgeführt worden, um Krebs durch Erhitzen der Krebszellen in dem Körper zu behandeln. Dieses Behandlungskonzept wird als Hyperthermie bezeichnet. Um diese höheren Temperaturen in den Krebszellen zu erzeugen, ist schon eine Anzahl von Methoden versucht worden, beispielsweise die Anwendung von hohem Fieber, von heißen Bädern, von Diathermie, von heißem Wachs und sogar die Implantation von verschiedenen Heizeinrichtungen in den Krebsbereichen.
Derzeit hat sich keiner der verschiedenen Versuche zur Behandlung von Krebs als wirklich wirksam erwiesen. Allen diesen Versuchen ist gemeinsam, daß das Problem durch extrazelluläre Behandlung der Krebszellen gelöst werden soll. Die äußere Membran der Krebszelle, die aus Lipiden und Proteinen besteht, ist jedoch ein schlechter thermischer Leiter, so daß die durch äußere Einrichtungen angewendete Hitze Schwierigkeiten begegnet, um in das Innere der Zelle einzutreten, wo die intrazelluläre Temperatur erhöht werden muß, um das Absterben der Zelle zu bewirken. Wenn durch extrazelluläre Anwendungen der bekannten
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hyperthermischen Techniken die Temperaturen so erhöht werden, daß eine angemessene intrazelluläre Temperatur zur Abtötung der Krebszellen erreicht wird, dann können sehr viele der normalen Zellen, die an den Anwendungsbereich der Hitze angrenzen, zerstört v/erden.
Durch die Erfindung werden nun Krebszellen in lebendem Gewebe durch Anwendung einer äußeren elektromagnetischen Energie, die dazu imstande ist, intrazellulär Hitze zu erzeugen, behandelt, wodurch ein selektives thermisches Absterben der Krebszellen bewirkt wird. Erfindungsgemäß geht man so vor, daß man dem Patienten sehr kleine Teilchen injiziert, die dazu imstande sind, induktiv erhitzt zu werden und die eine geeignete Größe haben, daß sie in den Krebszellen absorbiert werden, die sehr kleinen Teilchen intrazellulär in den Krebszellen absorbiert, den Patienten einem elektromagnetischen abwechselnden Feld bzw. einem Wechselstromfeld aussetzt, damit die sehr kleinen Teilchen und damit auch die Krebszellen induktiv erhitzt werden, und daß man das induktive Erhitzen der Teilchen weiterführt, um eine Erhöhung der intrazellulären Temperatur zur Abtötung der Krebszellen zu erhalten.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Mittel zur Behandlung von Krebs für die intravenöse Injektion, das dadurch gekennzeichnet ist, d«ß es in Dosisform induktiv erhitzbare Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 1 um suspendiert in einer wäßrigen Lösung enthält bzw. daraus besteht.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Krebszellen, bei dem im wesentlichen keine: lebenden normalen Zellen beschädigt werden, bei dem man so vorgeht, daß man ein tumorspezifisches Material aus der Gruppe Antikörper, Radioisotope und Chemotherapeutika vorsieht, das tumorspezifische Material mit einem Material einkapselt, das dazu imstande
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ist, nach dem Eintreten in die Krebszelle nach Ablauf einer vorgewählten Zeitspanne entfernt zu werden, wobei eine Gesamtteilchengröße von weniger als 1 um erzeugt wird, die· eingekapselten Teilchen des tumorspezifischen Materials intravenös indiziert, das Einkapselungsmaterial entfernt und daß man das tumorspezifische Material innerhalb der Krebszellen freisetzt.
Durch die Erfindung wird ein genaues Inkrement des Wärmeanstiegs innerhalb der Krebszelle und innerhalb des Cytoplasmas erreicht. Die thermische Schranke, die charakteristisch als äußere Membran oder Zellwand der Zelle vorliegt, wird nunmehr als Mittel ausgenützt, um die innerhalb der Zelle erzeugte Hitze beizubehalten, anstelle daß sie - wie in der Vergangenheit - einen Wärmeaufstau innerhalb der Zelle verhindert. Auf derBasis der Zellruhetemperaturen und der Temperatur, die erforderlich ist, um ein Absterben der Zellen zu erzeugen, ist das Inkrement, über das die Zeil temp era tür erhöht werden muß, um das Absterben der Zelle zu bewirken, kritisch. Bei normalen Zellen ist der Temperaturanstieg 9,50C, während bei der Krebszelle der Temperaturanstieg ungefähr 8,00C beträgt. Jeder beliebige Temperaturanstieg in der Krebszelle oder in der normalen Zelle, der mindestens 8,O0C und nicht mehr als 9,5°C oberhalb der normalen Zelltemperatur ist, führt daher zu einer selektiven Zerstörung der Krebszelle, ohne irgendwelche schädlichen Effekte auf die normale Zelle.
Erfindungsgemäß wird eine Anzahl von Methoden zur Verfügung gestellt, durch die mit Erfolg das Endergebnis eines intrazellulären Wärmeanstiegs und einer intrazellulären Zerstörung der Krebszelle bewirkt werden kann.
Im einfachsten und breitesten Sinne sieht die Erfindung die Einführung eines sehr kleinen Teilchens, z.B. eines ferromagnetischen, diamagnetischen oder paramagnetischen Materials, in
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die Krebszelle und die anschließende Aussetzung der gesamten Zellen mit Einschluß der normalen Zellen einem elektromagnetischen Hochfrequenz-Wechselstromfeld vor.
Das Prinzip, auf dem sich die vorliegende Erfindung aufbaut, ist auf der bekannten Tatsache begründet, daß Krebszellen eine erheblich größere Affinität für Teilchen und für Fremdsubstanzen, beispielsweise.die sehr kleinen Teilchen, die eingeführt werden sollen, haben als normale Zellen. Aufgrund dieser phagozytischen Eigenschaften von Krebszellen neigen solche Teilchen dazu, sich innerhalb der Krebszellen in signifikant größeren Mengen als in normalen Zellen zu konzentrieren. Von Geweben nach Einführung von solchen Teilchen aufgenommene Elektronenmikrophotographien haben die selektive Konzentrierung der Teilchen in den Krebszellen klar gezeigt. Dies ist vermutlich auf die höhere Stoffwechselgeschwindigkeit der Krebszellen und auf die Tatsache zurückzuführen, daß Tumore eine Neovaskularisation entwickeln. Die neuen, in den Tumoren gebildeten Kapillaren und Blutgefäße haben im Vergleich zu Kapillaren und Blutgefäßen von normalen Geweben eine.erhöhte Permeabilität für Fremdteilchen.
Für die Erfindung geeignete Teilchen sind beispielsweise ferromagnetische Teilchen, die mit dem lebenden Gewebe verträglich sind. Geeignete diamagnetische und paramagnetische Materialien sind z.B. Gallium, Indium, Technetium, Strontium, Jod und alle anderen diamagnetischen und paramagnetischen Materialien, die mit dem lebenden Gewebe verträglich sind. Die Teilchengröße der Teilchen sollte nicht mehr als etwa 1 um sein. Eine bevorzugte Teilchengröße ist weniger als 1 um.
Die beschriebenen sehr kleinen Teilchen werden dem Patienten mittels allen beliebigen geeigneten verträglichen flüssigen Trägern intravenös injiziert. Wäßrige Lösungen von beliebigen
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solcher für den Körper annehmbaren Materialien, wie z.B. von Dextran, Dextrose oder Kochsalzlösungen oder Blut, sowie Wasser allein sind geeignet. Der flüssige Träger sollte die Teilchen in Suspension für die darauffolgende Injektion halten. Geeignete Konzentrationen solcher für den Körper annehmbarer Materialien sind bis zu etwa 50 Gew.-% in Wasser. Gewöhnlich sind beispielsweise Lösungen mit einer Konzentration von etwa 1 bis 10% geeignet. Die Konzentration der Teilchen in der Lösung ist nicht kritisch. Sie liegt gewöhnlich im Bereich von 50 bis 75 mg/cnr der Lösung.
Die intravenöse Injektion des Patienten erfolgt im allgemeinen in einer derartigen Menge, daß 1 bis 10 mg Teilchen pro kg Körpergewicht des Patienten zu einem Zeitpunkt injiziert werden. Es sind jedoch Gesamtmengen von bis zu ungefähr 20 bis 45 mg pro kg Körpergewicht möglich. Je größer das Gewicht des Patienten ist, desto höher ist die zulässige Dosis. Die Gesamtmenge der Dosierung ist nicht kritisch. So können beispielsweise 2 bis 3 Injektionen in einem Zeitraum von 24 bis 72 h verabreicht werden. Die Zeitspanne für die Injektionen kann bei verschiedenen Patienten und verschiedenen Anwendungszwecken stark variieren.
Die in dem wäßrigen Medium enthaltenen sehr kleinen Teilchen werden durch den Blutstrom transportiert. Es hat sich gezeigt, daß sie durch die Krebszellen in einem erheblich größeren Ausmaß phagocytiert werden als durch normale Zellen, wobei in einigen Fällen es sogar möglich ist, daß sie von den normalen Zellen ausgeschlossen werden.
Elektronenmikrophotographien von Krebsgewebe haben die selektive Aufnahme der magnetischen Teilchen von den Krebszellen bestätigt.
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Die intrazellulären Eigenschaften der vorliegenden Technik liegen auf der Hand. Es ist festgestellt worden, daß die intrazelluläre Temperatur der Zellen um 8,0 bis 9,5°C erhöht werden kann9 wodurch ein Absterben der Krebszellen ohne Beschädigung der normalen Zellen bewirkt wird.
In der nächsten Stufe der vorliegenden Erfindung erfolgt eine induktive Erhitzung mit einem elektromagnetischen Hochfrequenz-Wechselstromfeld, um einen präzisen Temperaturanstieg der Zelle zu erhalten. Das Prinzip der induktiven Erhitzung durch Verwendung der Hysterese ist bekannt. Gleichermaßen ist die Überwachung der Temperaturen der lebenden Zellen eine derzeit bekannte Technik.
Die induktive Erhitzung der sehr kleinen Teilchen wird durch Verwendung eines elektronischen Oszillators erreicht, der im Hochfrequenzbereich arbeitet und der die Teilchen in der Weise erhitzt, daß sie innerhalb einer großen, jedoch sonst herkömmlichen schraubenförmigen Spule einem intensiven Hochfrequenzfeld ausgesetzt werden, wobei Feldenergie durch Hystereseverluste und Widerstandszerstreuung von Wirbelströmen in Wärme umgewandelt wird. Die schraubenförmige Induktionsspule bzw. -schleife hat einen ausreichenden Innendurchmesser, daß der Patient hindurchgeführt werden kann, und eine solche Länge, daß die Länge des Patienten umfaßt wird. Im allgemeinen sollte der Innendurchmesser mindestens 0,6 m, jedoch vorzugsweise mehr als 0,9 bis 1,8 m betragen. Ausgenommen praktische und wirtschaftliche Erwägungen bestehen keine Beschränkungen des maximalen Durchmessers. Durchmesser der Induktionsschleifen bzw. -spulen von mehr als 198 m haben für den Gesamtprozeß einen bevorzugenden Effekt, indem für den Patienten ein gleichförmigerer Flußgradient erhalten wird.
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Die Frequenz des elektromagnetischen Hochfrequenz-Wechselstromfelds beträgt 50 kHz bis 10 mHz. Die Leistungsaufnahme des Oszillator-Generators beträgt 0,5 kW bis 1,0 kW pro kg Körpergewicht des Patienten. 0,75 bis 1,0 kW pro kg Körpergewicht haben sich als besonders gut geeignet erwiesen. In diesem Energie- und Frequenzbereich wird die Spule bzw. Schleife so ausgewählt, daß sie 400 bis 800 Oersted, vorzugsweise 550 bis 650 Oersted, erzeugt.
Die erforderliche Zeitspanne, um die innerhalb der Zellen gehaltenen sehr kleinen Teilchen induktiv zu erhitzen, hängt im wesentlichen von der Frequenz und der Energie der Erzeugung des elektromagnetischen Wechselfeldes und letztlich von der Stärke des erzeugten Feldes ab. Im allgemeinen hat sich gezeigt, daß - wenn man den Patienten 5 bis 12 min oder vorzugsweise 8 bis 10 min dem elektromagnetischen Wechselstromfeld aussetzt - dies ausreichend ist, um den notwendigen Temperaturanstieg von mindestens 8,00C zu bewirken. Es wird darauf hingewiesen, daß es lediglich notwendig ist, die Temperatur der Krebszelle um mehr als 8,00C zu erhöhen^ und daß die Variablen hinsichtlich des Typs und der Konzentration der Teilchen in dem Träger unter der Voraussetzung, daß die notwendige Temperatur erreicht wird, nicht kritisch sind.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1
Als spezifisches Beispiel für die einfachste Form der vorliegenden Erfindung werden Eisen(III )-hydroxidteilchen mit einer Größe von 0,7 um in einer 5#igen wäßrigen Dextroselösung in
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einer Menge von etwa 50 mg Teilchen pro cnr suspendiert. Die Teilchen sollten in einer Menge von 30 mg/kg Körpergewicht zweimal durch intravenöse Injektionen in einem Abstand von
24 h verabreicht werden. Der Patient ist sodann für die elektro- j magnetische Behandlung bereit, indem er ganz in die induktive ! Schleife bzw. Spule mit einem Durchmesser von 0,9 m eingesetzt I wird. Die Schleife bzw. Spule ist an einen Wechselstromgenera- i tor angeschlossen, der eine Frequenz von 3 mHz und ein Feld von 600 Oersted erzeugt. Der Patient soll der elektromagnetischen Behandlung etwa 12 h nach der letzten Injektion ausgesetzt werden. Die induktive Erhitzung der Teilchen innerhalb der Krebszellen erfolgt über einen Zeitraum von 8 bis 10 min. Während dieser Zeit steigt die Temperatur in der Zelle um 8,50C an. Bei dieser Temperatur werden die Krebszellen in dem lebenden Gewebe abgetötet, während die normalen Zellen sich wieder zu normalen Zellfunktionen erholen.
Die Selektivität der magnetischen Teilchen für die Krebszellen kann durch mehrere Techniken erhöht werden.
Die Zugabe eines Aufspürungsmittels für die Krebszellen, z.B. von Radioisotopen oder eines tumorspezifischen Antikörpers, ist dazu geeignet, um die sehr kleinen Teilchen selektiver zu den Krebszellen zu dirigieren. Es ist bekannt, daß sowohl Radioisotopen als auch tumorspezifische Antikörper eine Affinität für die Krebszellen haben. Aus diesem Grunde haben bereits Radioisotope und Antikörper eine gewisse Anwendung zur Behandlung von bestimmten Tumoren gefunden. Es ist auch möglich, anstelle der magnetischen Teilchen Radioisotope zu verwenden. Diese können intravenös injiziert werden, so daß sie selektiv von den Krebszellen aufgenommen werden. Viele dieser Radioisotopen sind inhärent paramagnetisch oder diamagnetisch. Ungeachtet r ob sie chemisch oder physikalisch mit anderen Teilchen kombiniert werden oder alleine verwendet werden, ist der Effekt des elektromagnetischen Wechselstromfeldes auf die magnetischen Teilchen und/oder die Radioisotope, daß die Temperatur der Krebszelle auf die Zerstörungstemperatur erhöht wird. Typische
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Beispiele für geeignete Radioisotope sind z.B. Gallium-67, Indium-113m, Technetitua-99m, Fluor, und Selen-75. Die genannten Radioisotope sind lediglich Beispiele und es ist eine große Vielzahl von anderen Radioisotopen ebenfalls geeignet. Die Größe und Konzentration der Radioisotope, die allein verwendet werden können oder an die sehr kleinen Teilchen angeheftet werden können, und die Art und Weise der Injektion erfolgt genau in der Weise, wie sie oben beschrieben wurde.
Diese Radioisotope oder Antikörper können an Teilchen gebunden werden. So ist z.B. Jod-131 (das Radioisotop) in der Vergangenheit schon an Albumin für Scanninguntersuchungen der Lunge gebunden worden. Beispielsweise Antikörper können an ferromagnetische, paramagnetische oder diamagnetische Teilchen unter Verwendung einer reduzierenden Zwischen-Glucoseeinheit oder einem Derivat davon, wie z.B. von Metasaccharinsäure, in herkömmlicher Weise angeheftet werden. So wird z.B. in Beispiel 3 beschrieben, daß ein hochmolekulares Dextran an Eisen(III)-hydroxid gebunden wird.
Es ist bekannt, daß Antikörper durch Injektion von Krebszellen gebildet werden können, welche von einem Krebspatienten entnommen und einem anderen Patienten injiziert werden. Die Injektion der Krebszellen bildet Antikörper in dem Wirtsorganismus in Abwehr der Fremdtumorzellen von dem ursprünglichen Geber. Diese Antikörper können sodann selektiv isoliert werden. Sie sind in der Vergangenheit zur Behandlung von ausgewählten speziellen Tumoren verwendet worden. Diese Antikörper sind für die Zwecke der Erfindung als selektive Aufspürungsmittel für die Krebszellen geeignet.
Diese Antikörper können chemisch oder physikalisch an die sehr kleinen Teilchen gebunden und sodann in den zu behandelnden Patienten reinjiziert werden. Aufgrund der Spezifizität der An-
tikörper für die ursprünglichen Tumorzellen induzieren die an die Teilchen gebundenen Antikörper selektiver die Teilchen, die durch die Krebszellen phagocytiert werden sollen.
Antikörper mit radioaktiven Isotopen können in der Weise erzeugt werden, daß man an die Tiere, die die Antikörper bilden, markierte Aminosäuren verfüttert. Diese markierte Aminosäure wird sodann in den Antikörper eingearbeitet.
Große chemische Gruppierungen können an die Antikörpermoleküle angeheftet werden. Große Proteine können auf dem Wege über diagotisiertes Atoxyl (p-Aminobenzolarsensäure) angeheftet werden. Die Antikörper können gebunden werden, während sie an ein Hapten oder ein Antigen angeheftet sind. Dies schützt die immunologisch spezifische Stelle des Antikörpers während des Bindungsvorgangs .
Es wird darauf hingewiesen, daß der Gesamtzweck der selektiven Dirigierung der Teilchen oder der Radioisotope darin besteht, daß das Vorhandensein eines elektromagnetischen Wechselfeldes intrazellulär eine Erwärmung bewirkt, damit die Temperatur der Zelle um 8,0 bis 9,50C erhöht wird. Selbst wenn alle Zellen eine gleiche Konzentration der Teilchen haben, dann würde die Anwendung der Induktionsheizung einen ähnlichen Temperaturanstieg in allen Zellen erzeugen, der - wenn er innerhalb des gewünschten Bereiches liegt - die normalen Zellen nicht beschädigt und die Krebszellen abtötet. Wegen der phagocytischen Eigenschaften der Krebszellen scheinen erhöhte Konzentrationen der Teilchen in den normalen Zellen keinerlei Gefahr mit sich zu bringen. Um jedoch in wirksamer Weise sämtliche magnetischen Teilchen zu verwerten und um die kleinstmögliche Dosierung zu gestatten, ist es zweckmäßig, in solchen Fällen, wo es günstig 1st, ©in selektives Aufspürungsmittel für Krebszellen, z.B. ein Radioisotop oder einen Antikörper, zu verwenden. Auf diese
Weise wird eine ungleich größere Konzentration der magnetischen Teilchen in den Krebszellen festgestellt. In den normalen Zellen finden sich - wenn überhaupt - nur geringe Mengen.
Nachstehend wird ein spezifisches Beispiel für die Verwendung eines Radioisotops gemäß der Erfindung angegeben.
Beispiel 2
Galliumeitrat - Gallium-67 wird in eine sterilisierte isotonische 5%ige Kochsalzlösung eingearbeitet. Die Konzentration beträgt 1 Millicurie Gallium-67 pro cm5 der Gesamtzubereitung. Die injizierte Menge kann z.B. zwischen 0,02 bis zu 0,1 Millicurie pro kg Körpergewicht variieren. Nach der Injektion wird eine 12-stündige Zeitspanne bewilligt, daß sich das Gallium isolieren und selektiv innerhalb der Krebszellen konzentrieren kann. Danach wird das gleiche elektromagnetische Wechselfeld in genau der gleichen Weise wie im Beispiel 1 angelegt. Das Ausmaß der intrazellulären Temperaturerhöhung liegt oberhalb von 8,0°C und unterhalb von 9,5°C. Die Temperaturerhöhung ergibt eine selektive Abtötung der Krebszellen, ohne daß die normalen Zellen beschädigt werden.
Wenn Gallium-67 als Aufspürungsmittel für die Krebszellen verwendet werden soll, dann kann es in der gleichen Weise an Teilchen angeheftet werden, wie Jod-131 an das Albumin gebunden worden ist. Diese kombinierten Galliumteilchen können dem Patienten in genau der gleichen Weise injiziert werden. Es wird festgestellt, daß das Gallium selektiv die Teilchen den Krebszellen zuführt. Wenn daher danach die Krebszellen einem elektromagnetischen Wechselfeld ausgesetzt werden, dann wird die intrazelluläre Temperatur der Krebszelle oberhalb die kritische Erhöhung von 8,00C erhöht, wodurch selektiv die Krebszellen zerstört werden.
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Es ist auch möglich, die bekannte Einsatzmoglichkeit von tumorspezifischen Krebsmitteln, wie z.B. von chemotherapeutischen Mitteln, Radioisotopen oder tumorspezifischen Krebsantikörpern erfindungsgemäß anzuwenden. Geeignete chemotherapeutische Mittel sind z.B. 5-Fluoruracil, Stickstofflost, Actinomycin D, Methotrexat, Cytoxon und Vincristin unter einer Anzahl von anderen Mitteln, die für eine ähnliche Ersetzbarkeit bekannt sind. Gemäß einem Gesichtspunkt der vorlisgenden Erfindung kann ein derartiges bekanntes chemotherapeutisches Mittel mit einer Größe von weniger als 1 um mit einem ferromagnetischen Material beschichtet werden, um eine Gesamtteilchengröße von weniger als 1 um herzustellen. In den Teilchen ist das chemotherapeutische Mittel eingekapselt und es sind Mikrokügelchen um das chemotherapeutische Mittel herum gebildet. Die Beschichtungsdicke des magnetischen Teilchens sollte ungefähr 0,1 um betragen. Somit sollte die Größe des Teilchens des chemotherapeutischen Mittels etwa 0,1 um oder weniger sein, damit eine Gesamtteilchengröße von nicht mehr als 1 um und vorzugsweise von weniger erhalten wird.
Beispiel 5
Nachfolgend wird ein Beispiel für die Beschichtung von 5-Fluoruracil mit einem ferromagnetischen Material gegeben. 5-Fluoruracil, das ein bekanntes anerkannt wirksames chemotherapeutisches Mittel gegen Krebs ist, wird im festen Zustand verwendet und zu Teilchen mit einer Größe von 0,5 jum pulverisiert. Diese Teilchen werden ihrerseits sodann mit Eisen(III)-hydroxid mit einer Dicke von ungefähr 0,1 um nach herkömmlichen Methoden zum Beschichten von Submikronteilchen beschichtet, wie sie beispielsweise in der US-PS 3 294 686 beschrieben werden.
Diese Teilchen werden sodann kolloidal in einer öligen wäßrigen Dextranlösung suspendiert. Diese Lösung wird intravenös dem
Patienten verabreicht mit dem Ergebnis, daß aufgrund der phagocytischen Eigenschaften der Krebszellen die meisten Teilchen in dem Cytoplasma im Inneren der Krebszellen abgeschieden werden. Dies erfolgt etwa 4 bis 8 h nach der intravenösen Injektion. Nach der Abscheidung der Teilchen in dem Cytoplasma setzt sich das Eisen(III)-hydroxid mit dem Cytoplasma um und es wird in einen organischen Eisenkomplex (Ferritin) umgewandelt, der sodann absorbiert wird.
Nach ungefähr 24 h wird der Eisen(lll)-hydroxidüberzug auf diese Weise solubilisiert und das chemotherapeutische Mittel 5-Fluoruracil wird innerhalb der Krebszelle freigesetzt, wo es wirksam die Zelle abtöten kann. Die Zeit ist nicht kritisch und sie kann von 1 bis -48 h oder mehr variieren. Die anderen tumorspezifischen Krebsmittel können in ähnlicher Weise verwendet werden.
Beispiel 4
Das chemotherapeutische Mittel kann eingekapselt in ein ferromagnetisches Material, wie im Beispiel 3 beschrieben in genau der gleichen Weise injiziert und alternativ dem elektromagnetischen Hochfrequenz-Wechselfeld des Beispiels 1 ausgesetzt werden, das dazu imstande ist, die Mikrokügelchen des magnetischen Materials durch Vibrationsfrequenzen aufzubrechen, die durch das elektromagnetische Feld erzeugt werden, bei dem die äußere Oberfläche in Resonanz kommt, wodurch die Integrität der Teilchen zerstört wird. Nach dem Aufbrechen der Mikrokügelchen wird das chemotherapeutische Mittel intrazellulär und selektiv innerhalb der Krebszellen freigesetzt. Die gleiche Verfahrensweise kann auch auf andere tumorspezifische Krebsmittel angewendet werden.
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Beispiel 5
Das Einkapselungsmaterial kann auch einen niedrigschmelzenden Feststoff, z,B, ein Wachs mit einem Schmelzpunkt oberhalb der Temperatur der Zellen, jedoch unterhalb der Absterbetemperatur der normalen Zellen, enthalten. Dieser Temperaturbereich kann daher etwa 37 bis 46,.5°C sein, Dieses Wachs wird in Kombination mit dem ferromagnetische!! Material verwendet und wie im Beispiel 3 angewendet, Bsi dieser Alternativausführungsform führt die Anwendung des elektromagnetischen Wechselfelds wie im Beispiel 1 dazu, daß der niedrigschraelzende Feststoff aufgrund der Induktionserhitzung des ferromagnetisehen Materials schmilzt und daß das chemotherapeutische Mittel innerhalb der Krebszellen freigesetzt wird. Gleichermaßen können die anderen tumorspezifischen Krejbsinittel in ähnlicher Weise verwendet werden.
Wie bereits angegeben wurde, kann ein Aufspürungsmittel für die Krebszellen, z.B. ein Radioisotop oder ein Antikörper, dazu verwendet werden, um die Mikrokügeichen, die das chemotherapeutische Mittel enthalten, selektiver zu der jeweiligen Krebszelle zu dirigieren. Bekanntlich haben chemotherapeutische Mittel manchmal nachteilige Nebenwirkungen auf die normalen Zellen. Die erfindungsgemäß vorgesehene Verfahrensweise setzt jedoch selektiv das chemotherapeutische Mittel intrazellulär frei. Im Vergleich zu der Krebszelle ist die Konzentration des chemotherapeutischen Mittels in der normalen Zelle minimal. Die unerwünschten Nebenwirkungen auf die normalen Zellen können daher stark minimalisiert werden, wenn sie nicht vollständig vermieden werden können.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die die breite Natur der vorliegenden Erfindung veranschaulicht, sieht die Einarbeitung irgendeines tumorspezifischen Krebsantikörpers? oder Krebsbehandlungsradioisotops in das einkapselnde
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ferromagnetische Mikrokügelchen nach der Art "und Weise des Beispiels 3 vor. Danach kann der Antikörper oder das radioak-. tive Isotop, das so beschichtet ist, innerhalb die Zellwände der Krebszelle eingeführt werden und das elektromagnetische Wechselfeld kann, wie im Beispiel 4, angelegt werden, wodurch bewirkt wird, daß die Mikrokügelchen des ferromagnetischen Materials intrazellulär den Antikörper oder das Radioisotop freisetzen. Es ist auch möglich, daß die Freisetzung des eingekapselten Materials durch Solubilisierung der Kügelchen innerhalb der Zelle geschieht, wie es oben im Beispiel 3 beschrieben wurde.
Eines der wichtigen Merkmale der vorliegenden Erfindung besteht in der Zerstörung der Krebszellen, wo immer sie auch in dem Patienten vorhanden sind. Zellen, die von dem Tumor abgelöst worden sind und in dem Gefäßsystem oder dem lymphatischen System treiben, wurden durch das erfindungsgemäße Verfahren abgetötet v/erden.
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Claims (29)

Patentansprüche
1. Mittel zur Bekämpfung von Krebs zur intravenösen Injektion, dadurch gekennzeichnet, daß es in Dosisform induktiv erhitzbare Teilchen mit einem Durchmesser von nicht mehr als 1 um suspendiert in einer wäßrigen Lösung enthält bzw. daraus besteht.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung eine Lösung von Dextrose oder Dextran, eine Kochsalzlösung oder Blut ist und daß die wäßrige Lösung eine 1- bis 10%ige Lösung ist.
3. Mittel nach Anspruch 1. oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen ferromagnetisch, paramagnetisch oder diamagnetisch sind.
4. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen aus Eisen(III)-hydroxid oder Eisenoxid bestehen.
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß die Teilchen in Kombination mit einem Aufspürungsmittel für Krebs vorhanden sind, wobei die Kombination im Durchmesser nicht größer als 1 um ist.
6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Aufspürungsmittel für Krebs ein Radioisotop oder ein tumorspezifischer Krebsantikörper ist.
7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Radioisotop Gallium-67, Indium-113m, Technetium-99m, Fluor oder Selen-75 ist.
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ORIGINAL INSPECTED
. J.
8. Mittel nach einem derAnsprüche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen in Form eines teilchenbeschichteten chemotherapeutischen Mittels zur Behandlung von Krebs vorliegen.
9· Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen das chemotherapeutische Mittel mit.einem Überzug überziehen, der nicht größer als
ungefähr 0,1 /um ist.
t
10. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen des eingekapselten therapeutischen Mittels einen Durchmesser von nicht mehr als ungefähr 1 um haben. .
11. Mittel nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß an die Teilchen ein Aufspürungsmittel für Krebszellen gebunden ist.
12. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Teilchen in der Lösung 50 bis 75 mg/cm der Lösung beträgt.
13. Verwendung von sehr kleinen Teilchen, die dazu imstande sind, induktiv erhitzt zu werden, und die eine Größe haben, daß sie dazu imstande sind, in den Krebszellen absorbiert zu werden, zur Behandlung von Krebszellen in lebendem Gewebe durch Anwendung einer äußeren elektromagnetischen Energie, die dazu imstande ist, intrazellulär Hitze zu erzeugen, um ein selektives thermisches Absterben der Krebszellen hervorzurufen, wobei man dem Patienten intravenös die sehr kleinen Teilchen injiziert, die sehr kleinen Teilchen intrazellulär in den Krebszellen absorbiert, den Patienten einem elektromagnetischen Wechselfeld aussetzt, um induktiv die sehr kleinen
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Teilchen und hierdurch die Krebszellen zu erhitzen, und wobei man das induktive Erhitzen der Teilchen weiterführt, um eine Erhöhung der intrazellulären Temperatur zu erhalten, um die Krebszellen abzutöten.
14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die sehr kleinen Teilchen eine Größe von weniger als 1 um im Durchmesser haben und daß sie selektiv in den Krebszellen absorbiert werden.
15. Verwendung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Erhöhung der intrazellulären Temperatur mindestens 8,00C beträgt und daß sie nicht größer als 9,50C ist.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 13bis15, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen ferromagnetisch, paramagnetisch oder diamagnetisch sind.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 15» dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen aus Eisen(IIl)-hydroxid oder Eisenoxid bestehen.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen mit einem Aufspürungsmittel für Krebs kombiniert sind, um die Absorption der Teilchen durch die Krebszelle zu erhöhen.
19. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Aufspürungsmittel für die Krebszellen ein Radioisotop aus der Gruppe Gallium-67, Indium-113m, Technetium-99m, Fluor oder Selen-75 ist.
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20. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Aufspürungsmittel für die Krebszellen ein tumorspezifischer Krebsantikörper ist.
21. Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen um ein chemotherapeutisches Mittel zur Behandlung von Krebs herumgeschichtet sind, um eine Gesamtteilchengröße von weniger als 1 um im Durchmesser zu bilden.
22. Verwendung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das chemotherapeutische Mittel 5-Fluoruracil, Stickstofflost, Actinomycin D, Methotrexat, Cytoxan oder Vincristin ist.
23. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Radioisotop oder der Antikörper mit den Teilchen so überzogen ist, daß eine Gesamtteilchengröße von weniger als 1 um im Durchmesser erhalten wird.
24. Verwendung nach einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug entfernt wird, nachdem selektiv die Teilchen zu den Krebszellen dirigiert worden sind.
25. Verwendung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet t daß der Überzug in der Weise entfernt wird, daß die Teilchen dem elektromagnetischen Wechselfeld ausgesetzt werden.
26. Verwendung eines tumorspezifischen Materials aus der Gruppe Antikörper, Radioisotope und chemotherapeutische Mittel zur Behandlung von Krebszellen, ohne daß im wesentlichen leben-
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de normale Zellen beschädigt werden, wobei man das tumorspezifische Material in einem Material einkapselt, das dazu imstande ist, nach dem Eintreten In die Krebszellen nach Ablauf einer vorgewählten Zeitspanne unter Bildung einer Gesamtteilchengroße von weniger als 1 um entfernt zu werden, die eingekapselten Teilchen des tumorspezifischen Materials intravenös injiziert, das Einkapselungsmaterial entfernt und wobei man das tumorspezifische Material innerhalb der Krebszellen freisetzt.
27. Verwendung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet , daß man das Einkapselungsmaterial in der Weise entfernt, daß man den Patienten einem elektromagnetischen Wechselfeld aussetzt, um induktiv die Teilchen zu erhitzen und das Einkapselungsmaterial zu schmelzen.
28. Verwendung nach Anspruch 26, dadurch gek e η η ζ e i c h η e t , daß man das Einkapselungsmaterial in der Weise entfernt, daß man den Patienten einem elektromagnetischen Wechselfeld aussetzt, um das Einkapselungsmaterial zur Vibration zu bringen und die Integrität des eingekapselten Produkts zu zerstören.
29. Verwendung nach Anspruch 26, dadurch gekenn ζ e i c h η e t , daß man das Einkapselungsmaterial in der Weise entfernt, daß man das Einkapselungsmaterial intrazellulär auflöst.
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