DE69533744T2

DE69533744T2 - Yttria partikelförmiges gut

Info

Publication number: DE69533744T2
Application number: DE69533744T
Authority: DE
Inventors: Bruce Nathaniel Gray
Original assignee: Sirtex Medical Pty Ltd
Current assignee: Sirtex Medical Pty Ltd
Priority date: 1994-01-21
Filing date: 1995-01-20
Publication date: 2005-11-10
Anticipated expiration: 2015-01-21
Also published as: WO1995019841A1; CN1141011A; US6258338B1; EP0740581B1; EP0740581A1; US5885547A; ATE281886T1; ES2231783T3; JPH09508897A; CA2181254A1; CN1075959C; DE69533744D1; EP0740581A4; JP3770906B2

Description

Diese Erfindung betrifft ein teilchenförmiges Material, das kleine hohle oder tassenförmige Keramikteilchen (im Folgenden als "Mikrosphären" bezeichnet) umfasst, und ein Verfahren für die Herstellung davon.
Bei einem besonderen Aspekt betrifft die Erfindung hohle oder tassenförmige Keramikmikrosphären, die aus einem radioaktiven Material bestehen oder es umfassen, und die Verwendung dieser radioaktiven Mikrosphären bei der Behandlung von Krebs bei Menschen oder anderen Säugetieren. Bei diesem Aspekt sind die radioaktiven Mikrosphären so entworfen, dass sie an die arterielle Blutversorgung des Organs, das behandelt werden soll, verabreicht werden, wodurch sie in den kleinen Blutgefäßen des Zielorgans gefangen werden und es bestrahlen. Eine alternative Form der Verabreichung ist es, die radioaktiven Mikrosphären direkt in den Tumor, der behandelt werden soll, zu injizieren.
Das teilchenförmige Material der vorliegenden Erfindung besitzt daher Nutzen bei der Behandlung verschiedener Formen von Krebs und Tumoren, aber besonders bei der Behandlung von primärem oder sekundärem Krebs der Leber und des Gehirns.
Es wurden zuvor viele Versuche unternommen, radioaktive Materialien an Patienten mit Krebs als eine Form der Therapie lokal zu verabreichen. Bei einigen von diesen wurden radioaktive Materialien in kleine Teilchen, Seeds, Drähte und ähnliche verwandte Konfigurationen, die direkt in den Krebs implantiert werden können, inkorporiert. Bei anderen Ansätzen wurden die radioaktiven Materialien zu Mikrosphären von normaler Größe für die Injektion in die arterielle Blutversorgung des Zielorgans formuliert. Wenn radioaktive Teilchen oder Mikrosphären in die Blutversorgung des Zielorgans verabreicht werden, wurde die Technik als selektive innere Bestrahlungstherapie (SIRT) bekannt. Im Allgemeinen war die Hauptform der Anwendung von SIRT ihre Verwendung zur Behandlung von Krebs in der Leber.
Es gibt eine Menge möglicher Vorteile von SIRT über konventionelle externe Strahlenradiotherapie. Erstens wird die Strahlung vorzugsweise an den Krebs innerhalb des Zielorgans abgegeben. Zweitens wird die Strahlung langsam und kontinuierlich abgegeben, wenn das Radionuklid zerfällt. Drittens ist es durch Manipulation der arteriellen Blutversorgung mit vasoaktiven Substanzen (so wie Angiotensin-2) möglich, den Prozentsatz radioaktiver Mikrosphären, die zu dem kanzerösen Teil des Organs statt zu den gesunden normalen Geweben gehen, zu erhöhen. Dies hat den Effekt der vorwiegenden Erhöhung der Bestrahlungsdosis im Krebs, während die Bestrahlungsdosis in den normalen Geweben auf einem niedrigeren Level erhalten wird (M. A. Burton et al.; Effect of Angiotensin-2 on blood flow in the transplanted sheep squamous cell carcinoma. Europ. J. Cancer Clin. Oncol. 1988, 24(8): 1373–1376).
Wenn Mikrosphären oder andere kleine Teilchen in die arterielle Blutversorgung eines Zielorgans verabreicht werden, ist es wünschenswert, sie in einer Größe, Form und Dichte zu besitzen, die in der optimalen homogenen Verteilung innerhalb des Zielorgans resultiert. Wenn sich die Mikrosphären und kleinen Teilchen nicht gleichmäßig verteilen, können sie dann als eine Funktion des absoluten arteriellen Blutflusses in übermäßiger Anzahl in einigen Bereichen akkumulieren und fokale Bereiche übermäßiger Bestrahlung hervorrufen. Es wurde gezeigt, dass Mikrosphären von ungefähr 25 bis 50 μm (Mikron) im Durchmesser die besten Verteilungscharakteristiken aufweisen, wenn sie in den arteriellen Kreislauf der Leber verabreicht werden (V. Meade et al.; Distribution of different sized microspheres in experimental hepatic tumours. Europ. J. Cancer & Clin. Oncol. 1987, 23: 23–41).
Wenn die Mikrosphären oder kleinen Teilchen nicht genügend ionisierende Strahlung enthalten, wird eine übermäßige Zahl erforderlich, um die erforderliche Bestrahlungsdosis an das Zielorgan abzugeben. Es wurde gezeigt, dass, wenn eine große Zahl Mikrosphären an die arterielle Versorgung der Leber verabreicht wird, sie dann eher in den kleinen Arterien, die zu dem Tumor führen, akkumulieren und sie blockieren, als dass sie sich gleichmäßig in den Kapillaren und präkapillären Arteriolen des Tumors verteilen. Es ist daher wünschenswert, die minimale Anzahl Mikrosphären zu verwenden, die eine gleichmäßige Verteilung in dem vaskulären Netzwerk des Tumorkreislaufes bereitstellen wird.
Ähnlich, wenn die Mikrosphären oder kleinen Teilchen zu dicht oder zu schwer sind, werden sie sich dann nicht gleichmäßig in dem Zielorgan verteilen, und sie werden in übermäßigen Konzentrationen in Teilen der Leber, die nicht den Krebs enthalten, akkumulieren. Es wurde gezeigt, dass feste schwere Mikrosphären sich schlecht innerhalb des Parenchyms der Leber verteilen, wenn sie in die arterielle Versorgung der Leber injiziert werden. Dies wiederum setzt die effektive Bestrahlung, die den Krebs in dem Zielorgan erreicht, herab, was die Fähigkeit der radioaktiven Mikrosphären, die Tumorzellen zu töten, herabsetzt. Im Gegensatz dazu verteilen sich leichtere Mikrosphären mit einem spezifischen Gewicht in der Größenordnung von 2,0 gut innerhalb der Leber (M. A. Burton et al., Selective International Radiation Therapy, Distribution of radiation in the liver. Europ. J. Cancer Clin. Oncol. 1989, 25: 1487–1491).
Damit radioaktive Mikrosphären erfolgreich bei der Behandlung von Krebs verwendet werden können, sollte die Strahlung, die von den Mikrosphären ausgesandt wird, hochenergetisch und von kurzer Reichweite sein. Dies gewährleistet, dass die Energie, die von den Mikrosphären ausgesandt wird, in die Gewebe direkt um die Mikrosphären herum abgegeben wird und nicht an Gewebe, die nicht das Ziel der Bestrahlungstherapie sind. Es gibt viele Radionuklide, die in Mikrosphären eingeschlossen werden können, die für SIRT verwendet werden können. Von besonderer Eignung für die Verwendung bei dieser Form der Behandlung sind die instabilen Isotope von Yttrium (Y-90) und Phosphor (P-32), obwohl andere Isotope wie Iod auch verwendet werden können. Yttrium-90 ist das instabile Isotop von Yttrium-89, das durch Platzierung des stabilen Yttrium-89 in einen Neutronenstrahl hergestellt werden kann. Das Yttrium-90, das erzeugt wird, zerfällt mit einer Halbwertszeit von 64 Stunden, während es hochenergetische reine beta-Strahlung aussendet.
Wenn die Mikrosphären andere radioaktive Substanzen enthalten, die für die Bestrahlungsbehandlung des Zielgewebes nicht erforderlich sind, können unerwünschte und schädliche Strahlungswirkungen auftreten. Es ist daher wünschenswert, Mikrosphären mit einer solchen Zusammensetzung zu besitzen, dass sie nur das eine erwünschte Radionuklid enthalten. Bei dieser Behandlungsmethode ist es wünschenswert, Mikrosphären zu besitzen, die hochenergetische, aber gering durchdringende beta-Strahlung aussenden, was die Bestrahlungswirkungen auf die unmittelbare Nachbarschaft der Mikrosphären beschränken wird. Für diesen Zweck ist Yttrium-90 das vorzuziehende Radionuklid, obwohl andere Radionuklide wie P-32 auch geeignet sind.
Daher bestehen die idealen Mikrosphären für die Verwendung bei dieser Behandlungsmethode nur aus Yttriumoxid, besitzen eine niedrige Dichte relativ zu reinem Yttriumoxid, liegen in dem Größenbereich von 20 bis 80 μm (Mikron) und sind stabil, so dass kein Material aus den Mikrosphären heraussickert, wenn sie in den Körper eines Menschen oder eines anderen Säugetierpatienten verabreicht werden.
Bei der frühesten klinischen Verwendung von Mikrosphären, die Yttrium-90 enthielten, wurde das Yttrium in eine polymere Matrix eingeschlossen, die zu Mikrosphären formuliert war. Während diese Mikrosphären eine geeignete Dichte aufwiesen, um gute Verteilungscharakteristiken in der Leber zu gewährleisten, gab es mehrere Vorfälle, bei denen das Yttrium-90 aus den Mikrosphären heraussickerte und unangemessene Bestrahlung anderer Gewebe hervorrief.
Bei einem Versuch, das Problem des Heraussickerns zu lösen, wurde eine radioaktive Mikrosphäre entwickelt, die ein biologisch kompatibles Glasmaterial umfasste, das ein Radioisotop wie Yttrium-90, das beta- oder gamma-Strahlung aussandte, durch das Glas verteilt enthielt (Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 86/03124). Diese Mikrosphären bestehen aus solidem Glas und enthalten das Element Yttrium-89, das zu dem Radionuklid Yttrium-90 aktiviert werden kann, indem man die Mikrosphären in einen Neutronenstrahl platziert. Diese Glasmikrosphären weisen verschiedene Nachteile auf, einschließlich dass sie ein höheres spezifisches Gewicht als wünschenswert aufweisen, dass sie andere Elemente wie Aluminium und Kieselerde enthalten, die zu unerwünschten Radionukliden aktiviert werden, wenn sie in einen Neutronenstrahl platziert werden, und dass sie große Zahlen an Mikrosphären erforderlich machen, um die erforderliche Menge an Strahlung an das Zielgewebe abzugeben.
Es gab verschiedene Berichte von klinischen Studien über die Verwendung von radioaktiven soliden Glasmikrosphären. In einem Bericht wurden 10 Patienten mit primärem hepatozellulärem Karzinom behandelt, kein Patient wies jedoch ein komplettes oder teilweises Ansprechen auf (F. Shepherd et al., Cancer, 1. November 1992, Band 70, Nr. 9, S. 2250–2254).
Eine weitere Entwicklung um das Problem des Heraussickerns zu lösen, war die Herstellung von leichten polymeren Ionenaustausch-Mikrosphären, die ihren Yttriuminhalt nicht heraussickern ließen, wenn sie in den Körper injiziert wurden. Bei Verwendung dieser Mikrosphären wurde eine hohe objektive Ansprechrate für Patienten mit sekundärem Krebs in der Leber erhalten, wenn die Mikrosphären in die hepatische Arterie injiziert wurden (B. N. Gray et al., Regression of liver metastases following treatment with Yttrium-90 microspheres. Aust. N. Z. J. Surg. 1992, 62: 105–110). Ein Nachteil solcher polymeren Ionenaustauschmikrosphären ist, dass das Yttrium-90 Radionuklid zu den Mikrosphären nach der Neutronenaktivierung des stabilen Isotops von Yttrium-89 zugegeben werden muss. Dies erfordert die Verwendung spezialisierter Einrichtungen und ist potentiell gefährlich für das Herstellungspersonal. Darüber hinaus enthalten die polymeren Mikrosphären nur einen geringen Prozentsatz Yttrium.
Unter Verwendung der Technik, die durch Gray et al. beschrieben wird, haben andere klinische Studien bei Patienten mit sekundärem Leberkrebs eine sehr hohe Ansprechrate unter Verwendung von Yttrium-90 enthaltenden Mikrosphären geringer Dichte gezeigt. Bei einer Studie mit Patienten mit metastatischem Leberkrebs profitierte die Mehrzahl der Patienten von der Behandlung mit radioaktiven Mikrosphären mit geeigneten physikalischen Eigenschaften, besonders wenn sie mit Perfusion von zytotoxischen Medikamenten in den arteriellen Kreislauf der Leber kombiniert wurden (B. N. Gray et al., siehe oben).
In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein radioaktives teilchenförmiges Material bereit, das hohle oder tassenförmige Keramikmikrosphären mit einem Durchmesser im Bereich von 5 bis 200 μm (Mikron) umfasst, wobei die Mikrosphären aus Yttriumoxid bestehen und das Radionuklid Yttrium-90 umfassen.
In einem anderen Aspekt stellt diese Erfindung ein Verfahren für die Herstellung eines teilchenförmigen Materials wie oben beschrieben bereit, das die Schritte (a) Bildung von Aggregaten des pulverförmigen Yttriumoxids mit einem geeigneten Bindemittel, (b) thermisches Versprühen des Aggregats zum Schmelzen des Basismaterials und Verdampfen des Bindemittels, um hohle oder tassenförmige Mikrosphären zu bilden, (c) Verfestigen der geschmolzenen hohlen oder tassenförmigen Mikrosphären und (d) Exponieren der verfestigten hohlen oder tassenförmigen Mikrosphären gegenüber einem Neutronenstrahl, um das Yttriumoxid zu Yttrium-90 zu aktivieren, umfasst.
Vorzugsweise umfasst das Verfahren für die Herstellung des teilchenförmigen Materials die Schritte (i) Zermahlen oder anderweitiges Zerkleinern des Yttriumoxids zu einem feinen Pulver, (ii) Verbindung des Yttriumoxids mit einem geeigneten Bindemittel, um eine Aufschlämmung zu bilden, (iii) Sprühtrocknung der Aufschlämmung, um Aggregate des Yttriumoxids in Verbindung mit dem Bindemittel zu bilden, (iv) thermisches Versprühen der sprühgetrockneten Aggregate, so dass das Yttriumoxid geschmolzen wird und das Bindemittel verdampft, was zu der Ausdehnung des geschmolzenen Yttriumoxids führt, so dass hohle oder tassenförmige Mikrosphären gebildet werden und (v) Verfestigung der geschmolzenen hohlen oder tassenförmigen Mikrosphären, z. B. durch Sammlung in einem kalten Medium wie Wasser. Die Mikrosphären werden dann, basierend auf Größe und Dichte, zu Chargen sortiert, um Mikrosphären mit einem Durchmesser in einem Bereich von 5 bis 20 μm (Mikron) zu erhalten.
Die Mikrosphären der Erfindung können durch Exponieren gegenüber einem Neutronenstrahl, der das Yttriumoxid zu dem Material Radionuklid Yttrium-90 aktiviert, radioaktiv gemacht werden. Zusätzlich lassen diese Mikrosphären nicht das Basismaterial (Yttriumoxid), aus dem sie bestehen, heraussickern, und sie sind biologisch kompatibel.
In wieder einem anderen Aspekt erstreckt sich diese Erfindung auf die Verwendung eines radioaktiven teilchenförmigen Materials wie oben beschrieben bei der Bestrahlungstherapie eines menschlichen oder anderen Säugerpatienten.
Um das Problem des Heraussickerns von Radionuklid aus den Keramikmikrosphären zu lösen, während zur gleichen Zeit die Mikrosphären mit einer geringen Dichte erhalten bleiben, stellt die vorliegende Erfindung Mikrosphären mit verbesserten Eigenschaften, die aus der Tatsache stammen, dass die Mikrosphären entweder hohl oder tassenförmig sind, bereit. Diese Mikrosphären können so formuliert werden, dass sie eine solche Größe, Form und Dichte haben, dass sie verbesserte Verteilungseigenschaften aufweisen, wenn sie in die arterielle Versorgung von Zielorganen, die behandelt werden sollen, verabreicht werden. Zusätzlich, da sie vollständig aus Yttriumoxid bestehen, kann jede Mikrosphäre eine höhere Menge ionisierender Strahlung abgeben als Mikrosphären der vorhergehenden Wissenschaft. Dies wiederum bedeutet, dass eine geringere Anzahl dem Zielorgan verabreicht werden kann, um die gleiche Bestrahlungsdosis abzugeben. Da die Zusammensetzung der Mikrosphären aus reinem Yttriumoxid besteht, wird dadurch bei einer anderen Verbesserung unerwünschte ionisierende Strahlung, die von unerwünschten Radionukliden in den Mikrosphären ausgeht, vermieden. Bei einer anderen Verbesserung können die Mikrosphären nach der Herstellung neutronenaktiviert werden, wodurch das Herstellungsverfahren verbessert wird.
Bei der Herstellung von hohlen oder tassenförmigen Keramikmikrosphären gemäß dieser Erfindung, werden Aggregate oder Agglomerate von pulverisiertem keramischen Basismaterial mit einem geeigneten Bindematerial gebildet. Das Basismaterial ist Yttriumoxid. Der Zweck des Bindemittels ist es, genug Klebequalität und -kraft bereitzustellen, um die Aggregate zu stabilisieren, vorzugsweise im Wesentlichen in Kugelform. Die maximale Teilchengröße der Aggregate liegt im Allgemeinen bei ungefähr 75 μm (Mikron) und liegt typischerweise in dem Bereich von 5 bis 50 μm (Mikron). Die Teilchengröße sollte so gleichmäßig wie möglich sein, um die besten Ergebnisse bei der darauffolgenden Verarbeitung zu erreichen. Vorzugsweise werden die Aggregate durch Agglomeration des feinpulverisierten keramischen Basismaterials (z. B. Pulver von ungefähr 0,1 bis zu mehreren Mikrometern (Mikron)) gebildet, wobei die Sprühtrocknungstechnik, bei der das feine Pulver mit einem geeigneten Bindemittel und Flüssigkeit gemischt wird, um eine Aufschlämmung zu bilden, verwendet wird. Die Aufschlämmung wird dann zu einem Zerstäuber gepumpt, wo sie in eine große Zahl kleiner Tröpfchen aufgebrochen und unter Verwendung von Heißluft getrocknet wird, um die resultierenden Aggregate, im Allgemeinen im Wesentlichen in Kugelform, herzustellen.
Die Aggregate werden dann erhitzt, um das Basismaterial zu schmelzen, vorzugsweise unter Verwendung des Verfahrens des thermischen oder Plasmaversprühens (z. B. unter Verwendung eines D. C. Plasmajets), bei dem sehr hohe Temperaturen von annähernd 17.000°C erreicht werden können, um das vollständige Schmelzen des keramischen Basismaterials und die Verdampfung oder Verflüchtigung des Bindematerials sicherzustellen. Bei der Plasmaversprühung werden die Aggregate unter Verwendung eines Trägergases wie Argon in die Plasmafackel, die ein Hochtemperaturplasma wie Argon, Helium, Wasserstoff oder Stickstoff oder Mischungen davon in Form eines Plasmas verwendet, eingeleitet. Das keramische Basismaterial wird geschmolzen und wird dann auf eine hohe Geschwindigkeit beschleunigt, um danach schnell verfestigt zu werden, z. B. durch Sammlung in einer Wassermasse. Während des Plasmaversprühens werden hohle oder tassenförmige Teilchen aufgrund der Gegenwart von großen Gasblasen, die in dem geschmolzenen Materials gefangen sind, gebildet.
Nach der Verfestigung können die Mikrosphären, die aus Yttriumoxid bestehen, in einem Neutronenstrahl bestrahlt werden, um zu der Bildung des radioaktiven Isotops Yttrium-90 zu führen, das geeignet für die Verabreichung an Patienten ist.
Während des Herstellungsverfahrens bilden einige Mikrosphären nicht hohle Kugeln, sondern nehmen eine tassenförmige Konfiguration an. Die tassenförmigen Teilchen sind von ähnlicher Größe wie die hohlen Mikrosphären. Die Gegenwart dieser tassenförmigen Teilchen ändert nicht signifikant die Eigenschaften der Charge der Mikrosphären, die hergestellt werden, und Mischungen von sowohl hohlen wie auch tassenförmigen Mikrosphären können für die Verabreichung an Patienten verwendet werden. Die Erfindung beinhaltet daher auch die Herstellung von tassenförmigen Mikrosphären einer Größenverteilung, die ähnlich zu der der hohlen Mikrosphären ist. Zusätzlich können, während einige Mikrosphären nur eine hohle Pore oder einen Hohlraum enthalten können, andere mehr als eine solche hohle Pore oder einen solchen Hohlraum enthalten. Wiederum ändert die Gegenwart von mehr als einer Pore in diesen hohlen Mikrosphären nicht signifikant die Eigenschaften der Mikrosphären und demgemäss soll die Bezeichnung "hohle Mikrosphäre", wie sie hier verwendet wird, so verstanden werden, dass sie sowohl Mikrosphären mit einer einzelnen hohlen Pore oder einem Hohlraum wie auch Mikrosphären mit mehr als einer hohlen Pore oder einem Hohlraum umfasst.
Die thermische Versprühtechnik resultiert in Mikrosphären mit einem variablen Größenbereich. Mikrosphären der erwünschten Größe von 5 bis 200 μm (Mikron) können durch ein Siebverfahren oder unter Verwendung anderer gut beschriebener Techniken für das Aussortieren kleiner Teilchen, basierend auf Größe, aussortiert werden. Ähnlich können die Mikrosphären unter Verwendung konventioneller Techniken für das Trennen von Teilchen auf der Basis von Dichte zu Chargen ähnlicher Dichte sortiert werden.
Ein Beispiel für ein geeignete Bindematerial, das verwendet werden kann, um das pulverisierte Basismaterial während des Sprühtrocknungsprozesses zu binden, ist Polyvinylalkohol. Es wird verstanden werden, dass auch andere Bindematerialien verwendet werden können, um das Basismaterial für die Sprühtrocknung zu binden. Die Menge des Bindematerials, die verwendet wird, kann wie gewünscht variiert werden. Typischerweise können jedoch Mengen des Bindematerials zwischen 0,5 und 8 Gew.-%, basierend auf dem Trockengewicht des pulverisierten keramischen Basismaterials, verwendet werden.
Vorzugsweise werden Yttriumoxid-Mikrosphären hergestellt, indem zuerst das Yttriumoxid-Basismaterial zu einem feinen Pulver zermahlen wird, z. B. bis zu mehreren Mikron im Durchmesser, und dann das Pulver in der Form einer Aufschlämmung sprühgetrocknet wird, um Aggregate des Basismaterials zu bilden. Die Aufschlämmung enthält ein Bindematerial, das die Bildung von Aggregaten erlaubt, die durch einen Sprühtrocknungsapparat geleitet werden. Die sprühgetrockneten Aggregate können dann in einen thermischen Strahl (z. B. D. C. Plasmajet) eingeführt werden, was zu dem Schmelzen der sprühgetrockneten Teilchen führt. Das Bindematerial, das während des Sprühtrocknungsverfahrens in der Aufschlämmung verwendet wird, verdampft in dem thermischen Strahl während des Verfahrens des Schmelzens des Yttriumoxids und erweitert die Mikrosphären zu der Form von hohlen oder tassenförmigen Teilchen. Die Teilchen werden dann verfestigt, vorzugsweise durch Sammlung in einem kalten Medium wie Wasser.
Bei einer Ausführungsart dieser Erfindung wird ein Verfahren bereitgestellt, durch das Yttriumoxid so thermisch versprüht werden kann, dass hohle oder tassenförmige Mikrosphären mit der erwünschten Form und Dichte für die Verwendung bei der Behandlung verschiedener Formen von Krebs oder Tumoren, insbesondere der Leber und des Gehirns, gebildet werden. Diese Mikrosphären bestehen aus reinem Yttriumoxid mit einem vorzuziehenden Größenbereich von 20 bis 80 μm (Mikron) im Durchmesser. Die hohlen oder tassenförmigen Yttriumoxid-Mikrosphären werden in einen Neutronenstrahl platziert, um das Yttriumoxid zu dem instabilen Isotop Yttrium-90 zu aktivieren, und die radioaktiven Mikrosphären können bei der Behandlung von Krebs und/oder Tumoren wie oben beschrieben verwendet werden.
Weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung werden ausführlicher in den folgenden Beispielen beschrieben. Es muss jedoch verstanden werden, dass diese detaillierte Beschreibung einzig für die Zwecke der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen ist und sie in keinster Weise als eine Beschränkung für die breitere Beschreibung der Erfindung, wie sie oben ausgeführt wurde, verstanden werden soll.
Beispiel 1
Bei einem repräsentativen Experiment, um Mikrosphären der vorliegenden Erfindung herzustellen, wurden 99,99% reines Yttriumoxid in einer Reibmühle unter Verwendung von Zirkoniateilchen für 11 Stunden zermahlen, um ein feines Yttriumoxidpulver mit Teilchen von ungefähr 1 μm (Mikron) Durchmesser herzustellen. Das Pulver wurde getrocknet und mit Polyvinylalkohol als einem Bindemittel verbunden, um eine Aufschlämmung zu bilden. Die Aufschlämmung wurde durch einen Sprühtrockner geleitet, der so eingestellt war, dass er getrocknete Teilchen von ungefähr 30 bis 70 μm (Mikron) im Durchmesser herstellte. Die sprühgetrockneten Teilchen von Yttriumoxid plus Bindemittel wurden anfangs durch Sieben auf eine Größe von 36 bis 53 μm (Mikron) sortiert und dann in eine D. C. Plasmafackel gegeben. Bei dieser repräsentativen Herstellungscharge wurde eine Plasmadyne SG-100-Fackel mit einem Lichtbogengas aus Argon/Heliumgasfluss unter Verwendung von Argon als dem Trägergas unter den folgenden Bedingungen verwendet: Lichtbogengasflussgeschwindigkeit

Argon (l/min) 40

Helium (l/min) 4

Strom (Ampere) 900

Spannung (Volt) 44,4

Trägergas Argon
Die obigen Bedingungen wurden als die optimalen Fackelbedingungen und Yttriumoxidpulverbedingungen bestimmt, um hohle Yttriumoxid-Mikrosphären in einem Größenbereich von 20 bis 80 μm (Mikron) herzustellen. Verschiedene andere Plasmafackelbedingungen können mit verschiedenen Strom- und Spannungsmengen verwendet werden. Die so gebildeten hohlen Mikrosphären werden dann nach Größe und Dichte unter Verwendung einer Kombination aus Sieben und Dichtetrennung sortiert, um den Größenbereich, der für die Verwendung bei Menschen oder anderen Säugern erforderlich ist, herzustellen.
Die Mikrosphären werden in einen Neutronenstrahl platziert, um das beta-Strahlung aussendende Radionuklid Yttrium-90 herzustellen.
Beispiel 2
Die Technik der Selektiven Inneren Bestrahlungstherapie (SIRT) wurde oben beschrieben. Sie beinhaltet entweder eine Laparotomie, um den hepatischen arteriellen Kreislauf freizulegen, oder das Einführen eines Katheters in die Arteria hepatica über die femorale, brachiale oder eine andere geeignete Arterie. Dies kann von der Infusion von Angiotensin-2 in die Arteria hepatica gefolgt werden, um das arterielle Blut so umzuleiten, das es in den metastatischen Tumorbestandteil der Leber und weg von dem normalen Parenchym fließt. Dies wird von Embolisation von Yttrium-90 enthaltenen Mikrosphären (hergestellt gemäß Beispiel 1) in die arterielle Zirkulation gefolgt, so dass sie in der Mikrozirkulation des Tumors stecken bleiben. Es werden wiederholt Injektionen von Mikrosphären durchgeführt bis der erwünschte Bestrahlungsspiegel in dem normalen Leberparenchym erreicht ist. Zum Beispiel kann eine Menge von Yttrium-90-Aktivität, die in einer daraus ableitbaren Bestrahlungsdosis in der normalen Leber von ungefähr 80 Gy resultiert, abgegeben werden. Da die Strahlung von SIRT als eine Reihe einzelner Punktquellen abgegeben wird, ist die Dosis von 80 Gy eine durchschnittliche Dosis, wobei viele normale Leberparenchymzellen viel weniger als diese Dosis erhalten.
Die Messung des Tumoransprechens durch objektive Parameter, einschließlich der Reduktion des Tumorvolumens und seriellen Bestimmungen von Serumspiegeln des karzino-embryonalen Antigens (CEA), ist ein akzeptabler Index für die Fähigkeit der Behandlung, das biologische Verhalten des Tumors zu verändern.
Beispiel 3
Yttrium (Y₂O₃) in der Form angulärer Teilchen, ungefährer Größenbereich zwischen 5 und 10 μm (Mikron) (Aldrich Chemical Co. Ltd.), verwendet als Ausgangsmaterial, wurde feuchtem Reibmahlen unterworfen, um die Teilchengröße des Pulvers auf unter 1 μm (Mikron) für das darauffolgende Sprühtrocknen zu reduzieren. 1 kg Mahlmedien (1 mm Durchmesser Yttriumoxidstabilisierte Zirkoniakugeln, erhalten von Commercial Minerals Ltd.) wurden mit bis zu 100 g Pulver in einen 1 l-Polyethylenbehälter platziert. Es wurde ausreichend Ethanol zugegeben, um den Behälter bis ungefähr 4 mm über das Pulver und die Mahlmedien zu füllen. Das Pulver wurde gemahlen (ungefähr 11 Stunden) bis beobachtet wurde, dass die Größe der Mehrzahl der Teilchen unter 1 μm (Mikron) lag (unter Verwendung eines Rasterelektronenmikroskops/(REM)).
Nach dem Mahlen wurden die Mahlmedien von dem Pulver unter Verwendung eines 0,4 mm-Siebs getrennt. Es wurde destilliertes Wasser verwendet, um die Mahlmedien von irgendeinem übrig bleibenden Pulver zu trennen. Es wurde dann Vakuumfiltration des Pulvers unter Verwendung eines Büchner-Trichters und Whatman-Filterpapiers Nr. 542 durchgeführt. Das Pulver wurde wieder mit destilliertem Wasser gewaschen und als feuchte Aufschlämmung für die Sprühtrocknung aufbewahrt.
Polyvinylalkohol (PVA) wurde in einer Konzentration von 8 Gew.-% als ein Bindemittel zugegeben und die Aufschlämmung wurde in einer Aufschlämmungskonzentration von 38 Gew.-% unter Verwendung eines Niro-Rotationszerstäubers, Dänemark, sprühgetrocknet. Die Größe der Agglomerate, die durch den Sprühtrockner hergestellt wurden, konnte durch die Aufschlämmungszufuhrrate und die Rotationsgeschwindigkeit und den Durchmesser des Zerstäuberrades kontrolliert werden. Die Einlasstemperatur (290 bis 300°C) und die Aunlasstemperatur (100°C) wurden durch Thermoelemente überwacht.
Vor der Plasmaversprühung wurden die Agglomerate unter Verwendung eines 38 μm-Siebes gesiebt, um die Feinpartikel zu entfernen, während ein 100 μm-Sieb verwendet wurde, um die groben Teilchen herauszufiltern.
Die sprühgetrockneten Pulveragglomerate wurden dann unter Verwendung einer Unterschall- (atmosphärischen) D. C.-Plasmafackel (Plasmadyne SG-100, 40 kW, 900 A) plasmaversprüht. Die Plasmagase waren Argon (44 l/min) und He (4 l/min). Eine Metco-Pulverzufuhreinheit, Typ 4MP Modell 851 (Metco Powder Feed Unit Type 4 MP Model 851), wurde verwendet, um die sprühgetrockneten Agglomerate unter Verwendung eines Argonträgergases in die Plasmafackel einzuführen. In den meisten Fällen wurden die Agglomerate in die Fackel zwischen 4 bis 6 g/min eingeführt. Das plasmaversprühte Material wurde durch Einleitung von ihm in destilliertes Wasser, das in einem rostfreiem Stahlgefäß enthalten war, gesammelt. Die Oberfläche des Wassers war 300 mm von der Fackelspitze entfernt. Nach Versprühen wurde das Wasser abdekantiert und das Material getrocknet.
Bei Betrachtung der Oberflächenmorphologie und inneren Struktur des plasmaversprühten Yttriummaterials unter Verwendung des Rasterelektronenmikroskops (REM) wurden vollständig kugelförmige Y₂O₃-Teilchen mit einer im Allgemeinen glatten Oberflächenmorphologie beobachtet. Im Inneren wurden Poren bei dem meisten plasmaversprühten Material beobachtet. Während die Verteilung und die Menge der Porosität sich unterschied, enthielten die meisten Y₂O₃-Teilchen eine einzige kugelförmige innere Pore oder einen Hohlraum. Um den Zusammenhang zwischen Porengröße und Teilchengröße zu untersuchen, wurde das "wie hergestellt" plasmaversprühte Yttriumoxidmaterial in verschiedene Größenbereiche gesiebt und die Dichte jedes Größenbereiches wurde unter Verwendung eines Pyknometers gemessen. Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle gezeigt und zeigen, dass die gemessene Dichte mit einer Zunahme in der Teilchengröße abnahm, was anzeigt, dass die relative Größe der Pore innerhalb des Teilchens mit zunehmender Teilchengröße zunahm.
Wie in Beispiel 1 oben beschrieben, kann das plasmaversprühte Yttriumoxidmaterial dann in einen Neutronenstrahl platziert werden, um β-strahlende radioaktive Teilchen herzustellen.

Claims

Radioaktives teilchenförmiges Material, umfassend hohle oder tassenförmige Keramikmikrosphären, wobei die Mikrosphären ein beta-strahlungsemittierendes Radionuklid umfassen und einen Durchmesser von 5 bis 200 μm aufweisen, wobei die Mikrosphären aus Yttriumoxid bestehen und das Radionuklid Yttrium-90 ist.
Radioaktives teilchenförmiges Material gemäß Anspruch 1, wobei die Mikrosphären einen Durchmesser von 2 bis 80 μm aufweisen.
Verfahren für die Erzeugung eines radioaktiven teilchenförmigen Materials gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: (a) Bildung von Aggregaten von pulverförmigem Yttriumoxid mit einem geeigneten Binder, (b) thermisches Versprühen des Aggregats zum Schmelzen des Basismaterials und Verdampfen des Binders, um hohle oder tassenförmige Mikrosphären zu bilden, (c) Verfestigen der geschmolzenen hohlen oder tassenförmigen Mikrosphären und (d) Exponieren der verfestigten hohlen oder tassenförmigen Mikrosphären gegenüber einem Neutronenstrahl, um das Yttriumoxid zu Yttrium-90 zu aktivieren.
Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei der Binder Polyvinylalkohol ist.
Material gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bestrahlungstherapie eines menschlichen oder anderen Säugerpatienten.
Material gemäß Anspruch 5 zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bei dem Patienten.
Material gemäß Anspruch 6 zur Verwendung bei der Behandlung von primärem oder sekundärem Krebs der Leber des Patienten.
Verwendung eines radioaktiven teilchenförmigen Materials gemäß Anspruch 1 oder 2 bei der Herstellung einer Zusammensetzung für eine Bestrahlungstherapie eines menschlichen oder anderen Säugerpatienten.
Verwendung gemäß Anspruch 8 für die Herstellung einer Zusammensetzung für die Behandlung von Krebs oder Tumoren bei dem Patienten.
Verwendung gemäß Anspruch 9 für die Herstellung einer Zusammensetzung für die Behandlung von primärem oder sekundärem Krebs der Leber des Patienten.