DE60216234T2 - Radionukleotide enthaltendes Silikon-Implantat für Brachytherapie - Google Patents

Radionukleotide enthaltendes Silikon-Implantat für Brachytherapie Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft Vorrichtungen und Verfahren zur Behandlung von Krebs, einschließlich Leberkrebs, Nierenkrebs, Prostatakrebs, Hirnkrebs und Brustkrebs. Insbesondere betrifft die Erfindung Vorrichtungen und Verfahren zur Behandlung von Leberkrebs.
  • Leberkrebs ist gekennzeichnet durch das Wachstum von einem oder mehreren Tumoren in den Leberlappen. Nur 5% von Leberkrebs können chirurgisch behandelt werden. Diese Tumoren können direkt aus dem Lebergewebe oder von Metastasen von Tumoren in einem anderen Teil des Körpers stammen. Metastasen von Krebs in die Leber ist eine übliche Ursache für den Tod von Krebspatienten.
  • Primärer Leberkrebs ist einer der häufigsten Krebsarten in der Welt. Die größte Häufigkeit dieser Erkrankung ist in den asiatischen Staaten, wo Hepatitis vorherrscht. Die beiden Hauptursachen für primären Leberkrebs sind Hepatitis B und übermäßiger Alkoholkonsum.
  • Radiotherapie-Gläser sind bei der Behandlung von Leberkrebs mit beta- oder gamma-Strahlung verwendet worden. Gläser, die eingesetzt worden sind, sind biokompatibel und im Körper des Patienten im wesentlichen unlöslich. Die Unlöslichkeit wird als wichtiger Faktor angesehen, da dies die unerwünschte Freisetzung des Radioisotops von dem Zielort verhindert.
  • Ein Beispiel für ein Radiotherapie-Glas, das bei der Behandlung von Leberkrebs verwendet wird, ist Yttriumaluminosilicat. Dies ist der Leber durch Injektion von das Glas umfassenden Mikropartikeln in die Arteria hepatica, die die primäre Blutversorgung für Zieltumoren ist, verabreicht worden. Die Größe der Mikropartikel ist so, dass das Blut sie in das Kapillarbett der Leber befördert, aber sie sind zu groß, um vollständig durch die Leber und in den Blutkreislauf zu gelangen. Die Mikropartikel folgen dem Blutstrom zum Tumor, dessen Blutversorgung höher als normal ist. Der Patient kann aus einer kombinierten Behandlung der Leber mit den Mikropartikeln zusammen mit der Perfusion von zytotoxischen Medikamenten in den arteriellen Blutkreislauf der Leber Vorteil ziehen.
  • Leider kann die Anforderung, dass das radioaktive Glas unlöslich sein sollte, die Behandlung des Krebses beeinträchtigen. Der fortdauernde Bestand von Krebs nach Zerfall des Isotops kann bedeuten, dass eine weitere Behandlung unter Verwendung von Glas-Mikropartikeln wünschenswert wäre. Die Anwesenheit der nun nicht radioaktiven Partikel um den Krebs verringert aber die Wirksamkeit der weiteren Behandlung mit radioaktiven Partikeln.
  • Ein weiteres Problem, das für andere Formen der Krebsbehandlung gilt, die die Verwendung einer Implantierung beinhalten, ist der Einfluss des Implantats bei der Überwachung des Tumors.
  • Wenn Mikropartikel in die arterielle Blutversorgung der Leber verabreicht werden, ist es vorteilhaft, dass sie eine Größe, Gestalt und Dichte aufweisen, die zu einer relativ homogenen Verteilung in der Leber führen. Wenn sich keine homogene Verteilung ergibt, dann können sie eine übermäßige Strahlung in den Bereichen der höchsten Konzentration verursachen.
  • Es gibt daher eine Reihe von Faktoren, die die Wirksamkeit der Behandlung unter Verwendung von radioaktiven Mikropartikeln beeinflussen. Diese Faktoren beinhalten Partikelgröße, Löslichkeit, Bioverträglichkeit, Strahlungsstabilität, Dichte und Gestalt.
  • Die Verwendung von Mikropartikeln für die Behandlung von Leberkrebs bildet einen Teil eines größeren Gebiets der Krebsbehandlung, bei der Implantate verwendet werden, um Strahlung und Chemotherapeutika zuzuführen. Auf diese Weise behandelbarer Krebs schließt auch Brustkrebs, Nierenkrebs, Prostatakrebs und Hirnkrebs ein. Derzeit werden z.B. radioaktive Körner und Pellets in der Brachytherapie von Tumoren verwendet, eine Form der Therapie, die die Implantierung einer Strahlungsquelle beinhaltet, um eine lokalisierte Behandlung des Tumors zu liefern. Die Brachytherapie steht anderen Behandlungsverfahren gegenüber, die die Behandlung einer Stelle mit einer Strahlungsquelle beinhaltet, die sich außerhalb des Körpers des Patienten befindet.
  • Ein Ziel dieser Erfindung ist es, sich zumindest einigen der vorstehend genannten Probleme zu widmen.
  • Nach einem ersten Aspekt liefert die Erfindung ein internes therapeutisches Produkt, umfassend:
    • (i) eine Antikrebskomponente umfassend mindestens ein Radionukleotid und
    • (ii) eine Siliciumkomponente ausgewählt aus einem oder mehreren von: resorbierbarem Silicium, porösem Silicium und polykristallinem Silicium.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung ist resorbierbares Silicium Silicium, das in der Lage ist, in Körperfluid eines Patienten zu resorbieren. Es wurde festgestellt, dass bestimmte Formen von porösem und polykristallinem Silicium bioaktiv und/oder resorbierbar sind, wie in PCT/GB96/01863 offenbart.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung ist ein Radionukleotid als ein radioaktives Nuklid aufzufassen. Radionukleotide werden auch gewöhnlich als Radionuklide bezeichnet.
  • Das therapeutische Produkt kann mindestens ein Implantat umfassen. Die Siliciumkomponente kann mindestens ein Implantat umfassen. Das oder mindestens eines der Implantate kann ein Mikropartikel umfassen. Das therapeutische Produkt kann eine Suspension umfassen, die für die Injektion in den Patienten geeignet ist und das oder mindestens eines der Mikropartikel umfasst. Die Suspension kann eine isotone Lösung umfassen.
  • Das oder mindestens eines der Implantate kann ein oder mehrere der folgenden umfassen: ein Korn, ein Pellet, ein Kügelchen. Das therapeutische Produkt kann eine oder mehrere der folgenden umfassen: eine Klammer, eine Naht, einen Stift, eine Platte, eine Schraube, einen Widerhaken, eine Rolle, einen Faden und einen Nagel. Die Antikrebskomponente umfasst ein Radionukleotid.
  • Bevorzugt umfasst das oder mindestens eines der Implantate Silicium und weist eine Gestalt und Zusammensetzung auf, so dass das oder mindestens eines der Implantate sich für die Brachytherapie eignet.
  • Die Verwendung von Silicium in der Herstellung eines therapeutischen Produkts für die Behandlung von Krebs ist vorteilhaft, da Silicium ohne weiteres durch herkömmliche Mikroproduktionstechniken verarbeitet werden kann, um Gegenstände, wie Klammern, Nähte, Stifte, Platten, Schrauben, Widerhaken und Nägel, zu formen. Silicium in Form von porösem Silicium kann auch in radioaktive Zusammensetzungen umgewandelt werden, wobei die Natur der Transmutation von dem zu behandelnden Krebs abhängt.
  • Das oder mindestens eines der Implantate kann mindestens einen Teil der Siliciumkomponente und mindestens einen Teil der Antikrebskomponente umfassen. Das oder mindestens eines der Mikropartikel kann mindestens einen Teil der Siliciumkomponente und mindestens einen Teil der Antikrebskomponente umfassen. Das therapeutische Produkt kann eine Vielzahl von Siliciumimplantaten umfassen.
  • Das interne therapeutische Produkt kann z.B. eine Vielzahl von Mikropartikeln umfassen, wobei jedes Mikropartikel poröses Silicium umfasst.
  • Die größte Abmessung des oder mindestens eines der Mikropartikel liegt bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 100 μm. Die größte Abmessung des oder mindestens eines der Mikropartikel liegt bevorzugter im Bereich von 20 bis 50 μm.
  • Wenn das interne therapeutische Produkt für die Behandlung von Leberkrebs verwendet werden soll und durch Injizieren einer Suspension von Mikropartikeln in die Arteria hepatica zugeführt werden soll, müssen die Abmessungen von mindestens einigen der Mikropartikel so sein, dass sie in die Leber gelangen, aber nicht herauskommen.
  • Die größte Abmessung des oder mindestens eines der Implantate liegt bevor zugt im Bereich von 0,01 mm bis 30 mm. Die größte Abmessung des oder mindestens eines der Implantate liegt bevorzugter im Bereich von 0,5 mm bis 30 mm. Noch bevorzugter liegt die größte Abmessung des oder mindestens eines der Implantate im Bereich von 1 mm bis 30 mm.
  • Die größte Abmessung mindestens eines der Implantate kann im Bereich von 0,1 mm bis 5 mm liegen.
  • Das Implantat kann in jedem Bereich des Körpers des Patienten eingeführt werden, in dem sich ein bösartiger Tumor befindet. Die Form der Implantat-Einführung kann z.B. subkutan, intramuskulär, intraperitoneal oder epidermal sein. Das Implantat kann in ein Organ, wie eine Leber, eine Lunge oder eine Niere, implantiert werden. Alternativ kann das Implantat in Gewebe eingeführt werden, das aus Gefäßsystem oder einem Ductus besteht.
  • Vorteilhafterweise liegt die spezifische Dichte des oder mindestens eines der Implantate zwischen 0,75 und 2,5 g cm–3, noch vorteilhafter liegt die spezifische Dichte des oder mindestens eines der Implantate zwischen 1,8 und 2,2 g cm–3. Die Verwendung von porösem Silicium ist in Beziehung zur Behandlung von Leberkrebs vorteilhaft. Dies ist so, weil die Dichte von porösem Silicium durch Verändern der Porosität gesteuert werden kann. Die Teilchendichte ist ein wichtiger Faktor bei der Bestimmung des Erfolgs der Behandlung von Leberkrebs durch Verabreichung von Mikropartikeln in die Arteria hepatica.
  • Die Siliciumkomponente umfasst bevorzugt resorbierbares Silicium. Bevorzugter umfasst die Siliciumkomponente resorbierbares Silicium und umfasst die Antikrebskomponente ein Radionukleotid, wobei das Radionukleotid in mindestens einem Teil des resorbierbaren Siliciums verteilt ist. Noch bevorzugter ist die Struktur des resorbierbaren Siliciums so, dass die Halbwertszeit des Radionukleotids kürzer ist als die Zeit, die resorbierbares Silicium braucht, um im wesentlichen zu korrodieren, wenn es in den Patienten eingeführt wurde. Die Struktur des resorbierbaren Siliciums ist sogar noch bevorzugter so, dass die Halbwertszeit des Radionukleotids kürzer ist als ein Zehntel der Zeit, die resorbierbares Silicium braucht, um im wesentlichen zu korrodieren, wenn es in den Patienten eingeführt wird.
  • Das oder mindestens eines der Implantate umfasst vorteilhafterweise resorbierbares Silicium. Das oder mindestens eines der Implantate umfasst noch vorteilhafter resorbierbares poröses Silicium.
  • Das oder mindestens eines der Implantate kann resorbierbares Silicium und ein Radionukleotid umfassen, wobei das resorbierbare Silicium eine Struktur und Zusammensetzung aufweist, so dass im wesentlichen das ganze Radionukleotid in und/oder an mindestens einem Teil des oder mindestens eines der Implantante über einen Zeitraum verbleibt, gemessen von dem Zeitpunkt der Implantierung, der größer ist als die Halbwertszeit des Radionukleotids.
  • Das oder mindestens eines der Implantate kann resorbierbares Silicium und ein Radionukleotid umfassen, wobei das resorbierbare Silicium eine Struktur und Zusammensetzung aufweist, so dass im wesentlichen das ganze Radionukleotid in und/oder an mindestens einem Teil des oder mindestens eines der Implantante über einen Zeitraum verbleibt, gemessen von dem Zeitpunkt der Implantierung, der größer ist als das Doppelte der Halbwertszeit des Radionukleotids.
  • Das oder mindestens eines der Implantante kann resorbierbares Silicium und ein Radionukleotid umfassen, wobei das resorbierbare Silicium eine Struktur und Zusammensetzung aufweist, so dass im wesentlichen das ganze Radionukleotid in und/oder an mindestens einem Teil des oder mindestens eines der Implantate über einen Zeitraum verbleibt, gemessen von dem Zeitpunkt der Implantierung, der größer ist als das Zehnfache der Halbwertszeit des Radionukleotids.
  • Durch Sicherstellen, dass die Halbwertszeit des Radionukleotids kürzer ist als die Zeit, die das resorbierbare Silicium braucht, um in signifikantem Ausmaß zu korrodieren, z.B. wenn es in die Leber eines Patienten eingeführt wurde, wird die Gefahr verringert, dass das Radionukleotid in andere Bereiche des Patienten gelangt. Auf diese Weise kann das Implantat das Radionukleotid in den Bereich des Tumors lokalisieren, bis die Radioaktivität auf ein sicheres Niveau abgesunken ist. Die Verwendung von resorbierbarem Silicium stellt sicher, dass die wiederholte Verabreichung des therapeutischen Produkts wirksam ist. Sobald das Radionukleotid zerfallen ist oder zytotoxisches Arzneimittel zugeführt worden ist, löst sich das therapeutische Produkt auf, was es ermöglicht, dass eine weitere Dosis von Implantaten (z.B. Mikropartikeln) in den Bereich des Tumors verabreicht wird.
  • Die Auflösung des Implantats oder der Implantate als Ergebnis der Verwendung von resorbierbarem Silicium kann auch bei der diagnostischen Bildgebung des Patienten helfen, da der Tumor nicht maskiert sein wird, sobald Auflösung stattgefunden hat. Silicium steht anderen resorbierbaren Materialien, wie Polymeren, gegenüber, weil es gegen beta- und gamma-Strahlung, die zur Behandlung von Leberkrebs verwendet werden, hochstabil ist.
  • Die Siliciumkomponente kann mikrobearbeitet werden, um ein oder mehrere Implantate mit einer vorbestimmten Größe und Gestalt herzustellen, wobei die Größe und/oder die Gestalt dergestalt ausgewählt werden, um ein Trauma und/oder ein Quellen und/oder eine Bewegung des Implantats zu minimieren.
  • Die Siliciumkomponente umfasst vorteilhafterweise poröses Silicium. Die Siliciumkomponente umfasst noch mehr bevorzugt poröses Silicium und die Antikrebskomponente umfasst ein Radionukleotid, das sich in mindestens einem der Poren des porösen Siliciums befindet.
  • Das oder mindestens eines der Implantate kann resorbierbares Silicium und ein zytotoxisches Arzneimittel umfassen, wobei das resorbierbare Silicium eine Struktur und Zusammensetzung aufweist, so dass das Implantat in ausreichender Weise intakt verbleibt, um im wesentlichen die Arzneimittelfreisetzung an dem Ort des Implantats zu lokalisieren.
  • Das Implantat kann so gestaltet werden, dass sobald die Antikrebskomponente im wesentlichen vollständig freigesetzt worden ist, das Implantat dann resorbiert wird, wodurch eine weitere Implantierung und/oder eine diagnostische Bildgebung des Patienten ermöglicht werden.
  • Die Siliciumkomponente umfasst bevorzugt resorbierbares Silicium und poröses Silicium, eine Antikrebskomponente umfassend ein Radionukleotid, die in mindestens einer der Poren des porösen Siliciums angeordnet ist.
  • Das interne therapeutische Produkt kann z.B. einige Partikel von resorbierbarem Silicium und einige Partikel von porösem Silicium umfassen, in das eine Antikrebskomponente umfassend ein Radionukleotid eingeführt worden ist. Das interne therapeutische Produkt kann durch Kombinieren der beiden Arten von Partikeln unmittelbar vor Verabreichung an den Patienten hergestellt werden. Die beiden Arten von Partikeln können z.B. weniger als 2 h vor der Verabreichung an den Patienten kombiniert werden.
  • Das resorbierbare Silicium kann derivatisiertes resorbierbares Silicium umfassen. Das poröse Silicium kann derivatisiertes poröses Silicium umfassen, einschließlich der Arten an derivatisiertem porösem Silicium, die in PCT/US99/01428 offenbart sind.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung ist derivatisiertes poröses Silicium als poröses Silicium mit einer monomolekularen oder monoatomaren Schicht, die an mindestens einem Teil der Oberfläche, einschließlich der Oberfläche der Poren, des porösen Siliciums chemisch gebunden ist, definiert. Die chemische Bindung zwischen der Schicht und dem Silicium kann eine Si-C- und/oder Si-O-C-Bindung umfassen.
  • Die Antikrebskomponente kann an der Oberfläche der Siliciumkomponente kovalent gebunden sein. Die Siliciumkomponente kann poröses Silicium sein, die Antikrebskomponente kann ein Radionukleotid sein und das Radionukleotid kann kovalent an der Oberfläche des porösen Siliciums gebunden sein.
  • Die Verwendung von porösem und/oder derivatisiertem Silicium ist vorteilhaft, weil die Resorptionsgeschwindigkeit durch geeignete Wahl der Porosität und/oder der Derivatisierung des Siliciums gesteuert werden kann.
  • Die Antikrebskomponente kann ein Radionukleotid umfassen und das Radionukleotid kann ausgewählt sein aus einem oder mehreren von: 90Y, 32P, 124Sb, 114In, 59Fe, 76As, 140La, 47Ca, 103Pd, 89Sr, 131I, 125I, 60Co, 192Ir, 12B, 71Ge, 64Cu, 203Pb und 198Au.
  • Das Radionukleotid, wie 32P, kann ein Isotop mit einer Struktur und Zusammensetzung sein, das durch Transmutation von 30Si erhältlich ist. Das Radionukleotid, wie 32P, kann ein Isotop mit einer Struktur und Zusammensetzung sein, das durch die Transmutation von 30Si erhältlich ist, wobei 30Si mindestens einen Teil einer Probe von porösem Silicium bildet. Das Radionukleotid, wie 32P, kann ein Isotop mit einer Struktur und Zusammensetzung sein, das durch Neutronentransmutation von 30Si erhältlich ist, wobei das 30Si mindestens einen Teil einer Probe von porösem Silicium bildet.
  • Das interne therapeutische Produkt umfasst bevorzugt eine poröse Struktur, wobei die poröse Struktur mindestens einen Teil der Siliciumkomponente umfasst und ein Radionukleotid umfasst. Die poröse Struktur umfasst bevorzugter ein Radionukleotid, wobei die Struktur und Zusammensetzung des Radionukleotids durch die Transmutation von 30Si-Atomen erhältlich sind. Noch mehr bevorzugt umfasst das interne therapeutische Produkt eine poröse Struktur, wobei die poröse Struktur mindestens einen Teil der Siliciumkomponente umfasst und ein Radionukleotid umfasst, wobei das Radionukleotid 32P mit einer Struktur und Zusammensetzung ist, die durch Transmutation von 30Si-Atomen erhältlich sind.
  • Die Antikrebskomponente kann ein Radionukleotid, wie 71Ge, mit einer Struktur und Zusammensetzung umfassen, das durch die Transmutation von 70Ge erhältlich ist. Die Antikrebskomponente kann ein Radionukleotid, wie 71Ge, mit einer Struktur und Zusammensetzung umfassen, das durch Neutronentransmutation von 70Ge erhältlich ist.
  • Die Antikrebskomponente kann ein Radionukleotid, wie 71Ge, mit einer Struktur und Zusammensetzung umfassen, das durch die Transmutation von 70Ge-Atomen, die in einer Silicium-Germanium-Legierung vorhanden sind, erhältlich ist.
  • Die Antikrebskomponente kann ein Radionukleotid, wie 71Ge, umfassen, das durch die Transmutation von 70Ge-Atomen erhältlich ist, die in einer porösen Silicium-Germanium-Legierung vorhanden sind.
  • Die Verwendung der Transmutation zur Herstellung des Radionukleotids, von dem die Antikrebskomponente zumindest teilweise gebildet wird, kann mehrere Vorteile aufweisen. Die Verteilung des durch Transmutation gebildeten Radionukleotids in einem Implantat umfassend poröses Silicium kann im wesentlichen gleichmäßig sein. Eine solche gleichmäßige Verteilung sollte relativ hohe Konzentrationen des Radionukleotids, das in das poröse Silicium einzuführen ist, gestatten. Ferner kann die Transmutation die Beibehaltung einer porösen Struktur und der damit verbundenen biologischen Eigenschaften des Siliciums ermöglichen.
  • Die Antikrebskomponente kann ein Radionukleotid umfassen und die Siliciumkomponente kann poröses Silicium umfassen. Mindestens ein Teil des Radionukleotids kann im wesentlichen gleichmäßig in einer kubischen Region des porösen Siliciums mit Seiten von größer als oder gleich 0,1 Mikron verteilt sein. Mindestens ein Teil des Radionukleotids kann im wesentlichen gleichmäßig in einer kubischen Region von porösem Silicium mit Seiten von größer als oder gleich 1 Mikron verteilt sein. Mindestens ein Teil des Radionukleotids kann im wesentlichen gleichmäßig in einer kubischen Region von porösem Silicium mit Seiten von größer als oder gleich 100 Mikron verteilt sein. Mindestens ein Teil des Radionukleotids kann im wesentlichen gleichmäßig in einer kubischen Region von porösem Silicium mit Seiten von größer als oder gleich 1.000 Mikron verteilt sein.
  • Gemäß einem zweiten Aspekt liefert die Erfindung ein therapeutisches Produkt umfassend eine Antikrebskomponente umfassend ein Radionukleotid und ein Siliciumimplantat wie vorstehend beschrieben zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs durch Brachytherapie.
  • Das interne therapeutische Produkt umfasst bevorzugt eine Vielzahl von Mikropartikeln, die in einer isotonen Lösung suspendiert sind, und der Schritt der Einführung des internen therapeutischen Produkts umfasst den Schritt des Injizierens der Suspension in eine Arterie oder Vene, die mit einem oder mehreren Organen verbunden sind und/oder sich darin befinden, in denen der Krebs lokalisiert ist.
  • Mindestens eines der Mikroteilchen kann mindestens einen Teil der Siliciumkomponente und mindestens einen Teil der Antikrebskomponente umfassen.
  • Der Krebs ist bevorzugt Leberkrebs und das interne therapeutische Produkt ist bevorzugt in die Leber des Patienten einzuführen.
  • Das Radionukleotid kann ausgewählt werden aus einem oder mehreren von: 90Y, 32P, 124Sb, 114In, 59Fe, 76As, 140La, 47Ca, 103Pd, 89Sr, 131I, 125I, 60Co, 192Ir, 12B, 71Ge, 64Cu, 203Pb und 198Au.
  • Das Radionukleotid, wie 32P, kann ein Isotop mit einer Struktur und Zusammensetzung sein, das durch Transmutation von 30Si erhältlich ist. Das Radionukleotid, wie 32P, kann ein Isotop mit einer Struktur und Zusammensetzung sein, das durch die Transmutation von 30Si erhältlich ist, wobei das 30Si mindestens einen Teil einer Probe von porösem Silicium bildet. Das Radionukleotid, wie 32P, kann ein Isotop mit einer Struktur und Zusammensetzung sein, das durch Neutronentransmutation von 30Si erhältlich ist, wobei das 30Si mindestens einen Teil einer Probe von porösem Silicium bildet.
  • Das interne therapeutische Produkt umfasst bevorzugt eine poröse Struktur, wobei die poröse Struktur mindestens einen Teil der Siliciumkomponente umfasst und ein Radionukleotid umfasst. Die poröse Struktur umfasst bevorzugter ein Radionukleotid, wobei die Struktur und Zusammensetzung des Radionukleotids durch Transmutation von 30Si-Atomen erhältlich sind. Noch mehr bevorzugt umfasst das interne therapeutische Produkt eine poröse Struktur, wobei die poröse Struktur mindestens einen Teil der Siliciumkomponente umfasst und ein Radionukleotid umfasst, wobei das Radionukleotid 32P mit einer Struktur und Zusammensetzung ist, die durch Transmutation von 30Si-Atomen erhältlich sind.
  • Die Antikrebskomponente kann ein Radionukleotid, wie 71Ge, mit einer Struktur und Zusammensetzung umfassen, das durch die Transmutation von 70Ge erhältlich ist. Die Antikrebskomponente kann ein Radionukleotid, wie 71Ge, mit einer Struktur und Zusammensetzung umfassen, das durch Neutronentransmutation von 71Ge erhältlich ist.
  • Die Antikrebskomponente kann ein Radionukleotid, wie 71Ge, mit einer Struktur und Zusammensetzung umfassen, das durch die Transmutation von 70Ge-Atomen, die in einer Silicium-Germanium-Legierung vorhanden sind, erhältlich ist.
  • Die Antikrebskomponente kann ein Radionukleotid, wie 71Ge, umfassen, das durch die Transmutation von 70Ge-Atomen erhältlich ist, die in einer porösen Silicium-Germanium-Legierung vorhanden sind.
  • Nach einem sechsten Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Radionukleotids umfassend den Schritt der Neutronentransmutation von 30Si, wobei das 30Si mindestens einen Teil einer Probe von porösem Silicium bildet.
  • Bevorzugt ist das Radionukleotid 32P.
  • Gemäß einem siebten Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines internen Therapeutikums umfassend den Schritt (a) der Umwandlung von Silicium, um ein Radionukleotid zu bilden.
  • Das Radionukleotid ist bevorzugt 32P.
  • Das Silicium umfasst vorteilhafterweise 30Si.
  • Das Silicium ist bevorzugt poröses Silicium.
  • Das Verfahren umfasst vorteilhafterweise den weiteren Schritt (b) des Porösmachens von Silicium.
  • Der Schritt (b) kann nach Schritt (a) durchgeführt werden. Der Schritt (b) kann den Schritt der anodischen Behandlung von Silicium umfassen. Der Schritt (b) kann den Schritt des Beizätzens von Silicium umfassen.
  • Nach einem achten Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Radionukleotids umfassend den Schritt der Neutronentransmutation einer porösen Silicium-Germanium-Legierung.
  • Das Radionukleotid ist bevorzugt 71Ge.
  • Vorteilhafterweise umfasst die Silicium-Germanium-Legierung 70Ge.
  • Nach einem neunten Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines internen therapeutischen Mittels umfassend den Schritt (a) der Umwandlung einer Silicium-Germanium-Legierung unter Bildung eines Radionukleotids.
  • Das Radionukleotid ist bevorzugt 71Ge.
  • Vorteilhafterweise umfasst der Schritt der Umwandlung der Silicium-Germanium-Legierung den Schritt der Umwandlung von 70Ge, wobei das 70Ge mindestens einen Teil der Silicium-Germanium-Legierung bildet.
  • Das Verfahren der Herstellung eines internen therapeutischen Produkts umfasst vorteilhafterweise den weiteren Schritt (b) des Porösmachens der Silicium-Germanium-Legierung.
  • Der Schritt (b) kann nach Schritt (a) durchgeführt werden. Der Schritt (b) kann den Schritt der anodischen Behandlung von Silicium umfassen. Der Schritt (b) kann den Schritt des Beizätzens von Silicium umfassen.
  • Nach einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung ein internes therapeutisches Produkt wie in irgendeinem der vorstehenden Aspekte definiert zur Verwendung als Arzneimittel. Nach noch einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung eine Verwendung von einem internen therapeutischen Produkt wie in irgendeinem der obigen Aspekte definiert zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Leberkrebs. Nach einem noch weiteren Aspekt liefert die Erfindung die Verwendung eines internen therapeutischen Produkts wie in irgendeinem der obigen Aspekte definiert für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs durch Brachytherapie.
  • Die Erfindung wird nun nur als Beispiel beschrieben.
  • Verabreichung von therapeutischen Produkten nach der Erfindung an einen Patienten
  • Therapeutische Produkte nach der vorliegenden Erfindung können eine Vielfalt von Formen aufweisen, die zur Verabreichung durch subkutane, intramuskuläre, intraperitoneale oder epidermale Techniken geeignet sind.
  • Therapeutische Produkte nach der Erfindung umfassen eine Siliciumkomponente, die kugelförmig, pastillenförmig, stabförmig, in Form eines Streifens oder zylindrisch sein kann. Die Siliciumkomponente kann einen Teil oder mindestens einen Teil von einem Pulver, einer Suspension, einem Kolloid, einem Aggregat und/oder einer Flockung bilden. Das therapeutische Produkt kann ein Implantat oder eine Reihe von Implantaten umfassen, wobei das oder jedes Implantat Silicium und eine Antikrebskomponente umfasst. Ein solches Implantat oder solche Implantate können in ein Organ, in dem ein Tumor sich befindet, in solcher Weise implantiert werden, um die therapeutische Wirkung der Antikrebskomponente zu optimieren.
  • In einem Aspekt der Erfindung ist das therapeutische Produkt zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs durch Brachytherapie und das Organ, das einer Brachytherapie zu unterziehen ist, wird chirurgisch einem Debulking unterzogen und der Restraum wird mit dem therapeutischen Produkt gefüllt. In einem anderen Aspekt ist das zu behandelnde Organ mit einer Anordnung von Nadeln einer Biopsie zu unterwerfen (cored) und die Hohlräume (cores) werden mit dem therapeutischen Produkt der Erfindung gefüllt, wobei ein solches Verfahren für die Brachytherapie der Prostata geeignet ist.
  • Wenn das therapeutische Produkt für die Behandlung von Leberkrebs zu verwenden ist, ist eine Zusammensetzung durch Injektion von Silicium-Mikropartikeln in die Arteria hepatica oder in die Zöliaka an die Leber zu verabreichen; die Mikropartikel werden in Form einer Suspension in einer isotonen Lösung, wie einer mit Phosphat gepufferten Kochsalzlösung oder einer Lösung auf Serum/Protein-Basis, zugeführt. Die Größe der Mikropartikel ist so, dass das Blut sie in die Leber befördert, aber nicht hinaus. Die Mikropartikel folgen dem Blutstrom zum Tumor, der eine stärkere Blutversorgung als üblich aufweist.
  • Zur weiteren Verbesserung der Zielfindung kann ein Vasokonstriktor, wie Angiotensin II, vor der Verabreichung der Silicium-Mikropartikel infundiert werden. Dieses Arzneimittel beschränkt das vollständig entwickelte, Nicht-Tumor verbundene Gefäßsystem und führt die Mikropartikel dadurch weg vom normalen Leberparenchym.
  • Bildung und/oder Aufnahme des Radionukleotids
  • Ein therapeutisches Produkt nach der Erfindung kann eine Siliciumkomponente und ein Radionukleotid umfassen. Das Radionukleotid kann mit der Siliciumkomponente kombiniert werden und/oder es kann durch Transmutation von Silicium hergestellt werden. Es gibt mehrere Verfahren, durch die ein Radionukleotid mit einer Siliciumkomponente kombiniert oder durch Transmutation von Silicium erzeugt werden kann, um das oder mindestens einen Teil eines therapeutischen Produkts nach der Erfindung zu bilden. Vier dieser Verfahren sind in den nachstehenden Abschnitten (A) bis (D) angegeben.
  • (A) Herstellung eines mit 32P dotierten porösen Siliciumpulvers
  • (Ai)
  • Ein üblicher Satz von CZ Si-Wafern, die degeneriert mit Phosphor (2 × 1020 cm–3) dotiert sind, wird durch Kugelmahlen, Sieben und Nassätzen in ein Pulver überführt. Die Mahlung und das Sieben werden in einer solchen Weise durchgeführt, dass Silicium-Mikropartikel mit einer größten Abmessung im Bereich von 25 bis 50 μm erhalten werden. Das Pulver wird dann durch Beizätzen in einer Lösung auf HF-Basis porös gemacht, wie in Appl. Phys. Lett. 64(13); 1693-1695 (1994) beschrieben, um poröse Silicium-Mikropartikel zu liefern.
  • Alternativ kann ein CZ Si-Wafer, der degeneriert dotiert ist mit Phosphor (2 × 1020 cm–3), in einer HF-Lösung, z.B. einer 50% wässrigen oder ethanolischen Lösung, anodisch behandelt werden, um eine Schicht von porösem Silicium zu bilden. Die anodische Behandlung kann in einer elektrochemischen Zelle durch übliche Verfahren durchgeführt werden, wie dem in US 5348618 beschriebenen. Ein Wafer kann z.B. einer Stromdichte für die anodische Behandlung zwischen 5 und 500 mAcm–2 zwischen 1 und 50 min ausgesetzt werden. Auf diese Weise kann eine Schicht von porösem Silicium mit einer Porosität im Bereich von 1 bis 90% hergestellt werden.
  • Die poröse Siliciumschicht kann dann von dem darunter liegenden massiven Substrat durch Anwenden einer ausreichend hohen Stromdichte in einem relativ verdünnten Elektrolyten getrennt werden, z.B. einer Stromdichte von mehr als 50 mAcm–2 über einen Zeitraum von 10 s. Die abgetrennte poröse Siliciumschicht kann dann zerkleinert werden, um poröse Siliciumpartikel zu liefern.
  • Alternativ kann der anodisch behandelte Wafer mit Ultraschall behandelt werden, um die Schicht aus porösem Silicium abzutrennen und die Schicht in Partikel von porösem Silicium aufzubrechen. Die Einwirkung von Ultraschall auf diese Weise kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei das Lösungsmittel gewählt wird, um die Agglomeration der sich ergebenden Partikel zu minimieren. Die Ultraschallbehandlung auf diese Weise führt zur Bildung von porösen Siliciumpartikeln. Eine gewisse Kontrolle über Teilchengröße der porösen Siliciumpartikel, die sich aus der Ultraschallbehandlung ergeben, kann durch Zentrifugieren der sich ergebenden Suspension zur Trennung der unterschiedlichen Teilchengrößen erreicht werden. Die porösen Siliciumpartikel können auch klassiert werden, indem man die Suspension allmählich absetzen lässt, wie in Phys. Solid State 36(8) 1294-1297 (1994) beschrieben.
  • Egal, ob die Bildung von Poren durch Beizätzen oder durch anodische Behandlung erfolgt, kann die Porosität des porösen Siliciums so ausgewählt werden, dass die Gesamtdichte der Mikropartikel für die Verabreichung an den Patienten zwischen 1,5 und 2,5 g cm–3 liegt. Die Dichte des porösen Siliciums kann maßgeschneidert werden, um die Dichte des Radionukleotids und/oder des zytotoxischen Mittels, mit dem es zu kombinieren ist, zu berücksichtigen.
  • Siliciumpulver mit einer Teilchengröße im Mikronbereich sind im Handel erhältlich und Teilchen von Nanometergröße können durch Verfahren, wie Kugelmahlen, Sputtern und Laserablation von Siliciumrohmaterial, hergestellt werden.
  • (Aii)
  • Eine Probe von porösen Siliciumpartikeln, die nach Schritt (Ai) hergestellt sind, werden einem thermischen Neutronenbeschuss in einem Kernreaktor unterworfen, um die Neutronen-Transmutationsdotierung von Silicium hervorzurufen. Die Bestrahlungsbedingungen werden so gewählt, um die 32P-Produktion im porösen Silicium zu maximieren. Auf diese Weise können Konzentrationen von 10 bis 20 mCi erhalten werden, die zur Behandlung von Leberkrebstumoren von 1 bis 3 cm geeignet sind.
  • Die Phosphordotierung von Silicium über Neutronen-Transmutationsdotierung (neutron transmutation doping) von Silicium ist eine gut etablierte Maßnahme zur Herstellung von mit Phosphor dotiertem Silicium bei etwa 1015 cm–3: 30Si + n0 = 31P
  • Ein weiterer Neutroneneinfang ist auch möglich: 31P + n0 = 32P
  • Die Menge an vorhandenem 32P (einem Radionukleotid) hängt hauptsächlich von der Menge an erzeugtem 31P und an der Menge an ursprünglich vorhandenem P ebenso wie dem Neutronenfluss ab.
  • Falls notwendig, können vor der in diesem Abschnitt beschriebenen Neutronenbestrahlung die Konzentrationen an Phosphor in porös gemachten Partikeln erhöht werden, indem die porösen Silicium-Mikropartikel oder -Partikel mit Phosphingas bei 500 bis 700°C oder Orthophosphorsäure gefolgt von einer Wärmebehandlung bei 600 bis 1.000°C dotiert werden. Alternativ kann die Dotierung der porösen Silicium-Mikropartikel oder -Partikel durch Einwirkung von Phosphoroxychlorid-Dampf bei 800 bis 900°C erreicht werden, wie in IEEE Electron Device Lett. 21(9), S. 388–390 (2000) beschrieben. Auf diese Weise können Konzentrationen von Phosphor zwischen 102 und 5 × 1022 cm–3 erreicht werden.
  • (B) Isotopenaustausch
  • Tritiumgas wird mit porösem Silicium, das mit Hydrid passiviert ist, inkubiert. Das mit Hydrid passivierte poröse Silicium wird mit einem Elektronenstrahl in solcher Weise bestrahlt, dass die Silicium-Wasserstoff-Bindungen fortschreitend gespalten werden, um die Substitution des Wasserstoffs mit Tritium zu ermöglichen. Der Elektronenstrahl kann ein Strahl von 1 bis 10 MeV sein. Das Verfahren führt zur Bildung von mit Tritium markiertem porösem Silicium. Ein ähnliches Verfahren des Isotopenaustauschs kann auch zur Einführung von anderen radioaktiven gasförmigen Spezies, wie 131I, verwendet werden, die an die innere Oberfläche der Poren gebunden werden. Der Isotopenaustausch kann durch Anwendung von Wärme und/oder Licht und/oder Partikelbeschuss gefördert werden.
  • (C) Ionenimplantierung
  • Eine Probe von porösem Silicium kann durch ein Niedertemperatur-Oxidationsverfahren vor Ionenimplantierung des Radionukleotids durch übliche Verfahren zur Herstellung einer Monoschicht von Oxid auf der inneren Oberfläche der Poren oxidiert werden. Die Niedertemperaturoxidation des porösen Siliciums wird in solcher Weise durchgeführt, dass eine Sinterung der porösen Silicium-Mikrostruktur durch die Ionenimplantierung verhindert wird. Die Niedertemperaturoxidation kann durchgeführt werden, indem eine Probe von porösem Silicium bei 300°C für 1 h in einem im wesentlichen reinen Sauerstoffgas erwärmt wird. Die Ionenimplantierung kann in einer solchen Weise durchgeführt werden, dass Ionen des Radionukleotids zwischen 1 und 5 Mikron unterhalb der Oberfläche des porösen Siliciums implantiert werden. Die Beschleunigungsspannung für die Ionenimplantierung kann im Bereich von 5 KeV bis 500 KeV liegen und die Ionendosen können im Bereich von 1013 bis 1017 Ion cm–2 liegen. Die Temperatur des porösen Siliciums kann bei einer im wesentlichen festgelegten Temperatur während der Ionenimplantierung gehalten werden. Die Temperatur des porösen Siliciums kann im Bereich von –200 bis +1.000°C liegen. Beispiele für Ionen, die auf diese Weisen ionenimplantiert werden können, sind 90Y, 140La, 125I, 131I, 32P und 103Pd.
  • (D) Flüssigkeitsinfiltration
  • Eine Probe von porösem Silicium wird in eine wässrige Lösung von einem Salz des einzuführenden Radioisotops eingetaucht. Das Salz wird durch eine erste Wärmebehandlung thermisch zersetzt und das Radioisotop durch eine zweite Wärmebehandlung in das Gerüst des porösen Siliciums getrieben.
  • Alternativ, falls das Salz des Radioisotops einen relativ geringen Schmelzpunkt aufweist, kann das Salz auf der Oberfläche des porösen Siliciums geschmolzen werden, wobei das geschmolzene Salz durch Kapillarwirkung in das poröse Silicium gezogen wird. Das Salz kann dann durch ein zweistufiges Wärmeverfahren wie in WO 99/53898 beschrieben thermisch zersetzt und in das poröse Siliciumgerüst getrieben werden.
  • (E) Herstellung eines Radionukleotids durch Transmutation einer Silicium-Germanium-Legierung
  • (Ei)
  • Eine massive, mit Bor dotierte, polykristalline Silicium-Germanium-Legierung kann durch orientierte Kristallisation in einem Tiegel unter Verwendung üblicher Techniken, wie das Polix-Verfahren, gezüchtet werden. Die Legierung kann in einer solchen Weise hergestellt werden, dass die Legierung 1 bis 15 Atom-% Ge umfasst und einen spezifischen Widerstand von 1 bis 0,01 Ohm cm besitzt. Der sich ergebende Barren der Legierung kann mechanisch in Platten mit einer Dicke von 200 bis 500 Mikron gesägt werden, die dann einer Nasspoliturätzung unterzogen werden können, um Beschädigungen durch das Sägen zu entfernen. Die anodische Behandlung kann dann bei Stromdichten im Bereich von 5 bis 500 mAcm–2 in Elektrolyten auf HF-Basis für Zeiträume zwischen 5 min und 5 h durchgeführt werden.
  • Die sich ergebende Schicht von porösem Silicium-Germanium kann dann in ein Pulver von porösen Silicium-Germanium-Partikeln durch ähnliche Verfahren wie die in Abschnitt Ai beschriebenen überführt werden.
  • Das poröse Silicium-Germanium-Pulver kann dann einem Partikelbeschuss, z.B. Neutronenbeschuss, unterworfen werden, um 70Ge in das Radionukleotid 71Ge umzuwandeln.
  • (Eii)
  • Alternativ kann ein üblicher Si- oder SOI-Wafer mit einer kristallinen SixGe(1-x)-Schicht oder mit alternierenden ultradünnen Schichten von kristallinem Silicium und Germanium überzogen werden. Das Si und Ge werden aus Silan und German durch übliche CVD-Techniken hergestellt. Die CVD-Abscheidungstemperatur kann im Bereich von 300 K bis 1.000 K liegen. Für die Fälle, in denen ein Siliciumsubstrat verwendet wird, kann das Porösmachen der Silicium-Germanium-Legierung durch anodische Behandlung oder Beizätzen erfolgen. Für Fälle, in denen ein SOI-Substrat verwendet wird, kann die Beizätzung sowohl für das Porösmachen als auch das Abtrennen der Siliciumlegierung von dem Substrat verwendet werden.
  • Die Bildung des porösen Silliciumlegierungspulvers und die Transmutation werden dann auf ähnliche Weise wie (Ei) beschrieben durchgeführt.
  • Herstellung von porösen Silicium-Implantaten mit wohldefinierter Gestalt und wohldefinierten Abmessungen
  • Ein erster Si-Wafer mit einer auf einer Oberfläche aufgebrachten organischen Opferschicht wird unter Verwendung üblicher MEMS-Verarbeitung geätzt, um eine erste Anordnung von photolithographisch definierten Objekten zu erzeugen. Wenn die vollständige Dicke des Si-Wafers durchgeätzt ist, dann wird die erste Anordnung durch die organische Opferschicht an Ort und Stelle gehalten. Die erste Anordnung wird dann an einen zweiten elektrisch leitfähigen Wafer für die Vorbereitung der anschließenden anodischen Behandlung gebunden. Der zweite Wafer kann Silicium mit dem gleichen Leitfähigkeitstyp und einem unterschiedlichen spezifischen Widerstand sein oder es kann sich um einen mit Metall überzogenen Siliciumwafer mit dem gleichen Leitfähigkeitstyp und dem gleichen spezifischen Widerstand wie der erste Siliciumwafer handeln. Die erste Anordnung wird dann mit Lösungsmittel behandelt, um die organische Schicht zu entfernen. Die anodische Behandlung in einem Elektrolyten auf HF-Basis wird dann durchgeführt, bis die erste Anordnung vollständig porös gemacht worden ist. Die Aufnahme des Radioisotops kann dann durch Behandlung der ersten Anordnung in Pulverform oder durch Behandlung der ersten Anordnung, während sie an dem zweiten Wafer gebunden ist, durchgeführt werden.
  • Ein ähnliches Verfahren zur Herstellung einer zweiten Anordnung von photolithographisch definierten porösen Silicium-Objekten kann auch durch Ätzen eines SIO-Wafers durch übliche MEMS-Verarbeitung erfolgen.
  • Kombination von Silicium-Mikropartikeln mit zytotoxischem Mittel
  • Die porösen Silicium-Mikropartikel, die entweder durch Schritt (Ai) allein oder durch Schritt (Ai) in Kombination mit Schritt (Aii) hergestellt sind, werden dann mit einem zytotoxischen Arzneimittel imprägniert, das für die Behandlung von Leberkrebs verwendet wird, wie 5-Fluoruracil.
  • Es gibt eine Reihe von Verfahren, durch die ein zytotoxisches Arzneimittel mit dem Mikropartikel verbunden werden kann. Das zytotoxische Arzneimittel kann in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden, man kann die Mikropartikel dann in der sich ergebenden Lösung über einen Zeitraum inkubieren lassen. Das zytotoxische Arzneimittel kann dann auf der Oberfläche der Mikropartikel abgeschieden werden. Wenn die Mikropartikel poröses Silicium umfassen, dann kann eine Lösung des zytotoxischen Arzneimittels in die Poren des porösen Siliciums durch Kapillarwirkung aufgenommen werden. Wenn die Mikropartikel einen Hohlraum aufweisen, dann kann die Lösung in ähnlicher Weise auch durch Kapillarwirkung in den Hohlraum aufgenommen werden. Wenn das zytotoxische Arzneimittel ein Feststoff ist, aber einen ausreichend hohen Dampfdruck bei 20°C aufweist, dann kann es auf die Oberfläche der Mikropartikel sublimiert werden. Wenn eine Lösung oder Suspension des zytotoxischen Arzneimittels gebildet werden kann, dann kann der Stoff durch aufeinanderfolgendes Eintauchen in die Lösung/Suspension, gefolgt von Gefriertrocknen auf die Mikropartikel aufgebracht werden.
  • Ein weiteres Verfahren, durch das ein zytotoxisches Arzneimittel mit porösem Silicium verbunden werden kann, ist die Verwendung von derivatisiertem porösem Silicium. Das zytotoxische Arzneimittel kann direkt an das derivatisierte Silicium durch eine Si-C- oder Si-O-C-Bindung kovalent gebunden werden. Die Freisetzung des zytotoxischen Arzneimittels wird durch Bioabbau des porösen Siliciums erreicht.

Claims (6)

  1. Internes therapeutisches Produkt, umfassend eine Antikrebskomponente und mindestens ein Siliciumimplantat, wobei das oder mindestens eines der Siliciumimplantate eines oder mehrere von porösem Silicium, polykristallinem Silicium und resorbierbarem Silicium umfasst; dadurch gekennzeichnet, dass das oder mindestens eines der Implantate ein Silicium-Mikroteilchen mit einer Größe im Bereich von 0,1 bis 100 Mikron ist und die Antikrebskomponente ein Radionuklid umfasst; und das therapeutische Produkt ein therapeutisches Produkt zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs durch Brachytherapie ist.
  2. Internes therapeutisches Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das oder mindestens eines der Siliciumimplantate poröses Silicium umfasst und das Radionuklid in dem oder mindestens einem der Implantate gleichmäßig verteilt ist.
  3. Internes therapeutisches Produkt nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das oder mindestens eines der Implantate eines oder mehrere von porösem Silicium, biokompatiblem Silicium, bioaktivem Silicium, amorphem Silicium und grob-kristallinem Silicium umfasst.
  4. Internes therapeutisches Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass as oder mindestens eines der Mikroteilchen eine Größe im Bereich von 20 bis 50 Mikron aufweist.
  5. Internes therapeutisches Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Radionuklid aus einem oder mehreren von: 90Y, 32P, 124Sb, 114In, 59Fe, 76As, 140La, 47Ca, 103Pd, 89Sr, 131I, 125I, 60Co, 192Ir, 12B, 71Ge, 64Cu, 203Pb Und 198Au ausgewählt ist.
  6. Internes therapeutisches Produkt nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Radionuklid 90Y und/oder 32P umfasst.
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