JP2000509014A - 放射性核種および放射性医薬品のポリマー送達 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 局所的に堆積したポリマーデポ剤は、放射性核種または放射性医薬品の固定および局所送達のためのビヒクルとして使用される。放射性核種は、物理的または化学的方法によって、無機化合物としてそれらの元素形態で組み込まれるか、またはより大きな分子に結合するかあるいはポリマーに取り込まれる。補助的な構造体は、放出速度をコントロールするために用いられ得る。局所放射線治療に用いられている標準的な放射性核種、例えば、ヨウ素、イリジウム、ラジウム、セシウム、イットリウムまたはその他の元素の放射性核種が用いられ得る。

Description

【発明の詳細な説明】 放射性核種および放射性医薬品のポリマー送達 発明の背景 本発明は局所放射線治療の改良された方法、ならびに局所放射線治療を達成す るための装置および組成物に関する。 放射線は、ガン治療、ならびに過剰な瘢痕形成の予防またはリンパ球の浸潤お よび増殖の減少のような多種多様な領域での局所治癒の制御に用いられてきた。 さらに最近では、放射線は冠動脈または末梢動脈形成後の再狭窄を阻害するため に用いられている。血管内ステント内に組み込まれた放射能の使用による内部放 射線、放射線源を含むカテーテルの使用による放射線投与量の送達、および外部 ビーム放射線治療が用いられてきた。 これらのアプローチにはそれぞれ欠点がある。放射線が体外からのビームによ って送達される場合、影響されることが意図された組織にのみ被曝を限定する通 常の問題に遭遇する。さらに、投与量はしばしば細分され、患者による１度より 多くの通院を要する。放射線が、カテーテルまたは他の一時的に組み込まれる医 用装置によって送達される場合、その装置からの放射線送達速度は高くなければ ならない。たとえ相対的に「ソフトな」放射線(例えばβ線)が使用される場合で も、放射線源は通常、慎重に遮蔽されることが求められる。バルーン血管形成ま たは冠動脈バイパスと同様の手術で投与される場合、すでに複雑かつ危険な手順 の余分な合併症が拡大される。持続的に移植された装置、または構造支持体もま た提供するため必然的に長期間かけて浸食される生分解性装置における放射線の 送達は、組織に送達されたトータルの投与量を限定する一方で、必要な効果を達 成するのに十分な初期投与量を同時に提供する必要があるため、ラジオアイソト ープの選択を極めて厳重に限定する。さらに、必要であっても、投与の反復は容 易には達成されない。 本発明の目的は、治癒のための局所化した放射線治療または医療条件の軽減の ための改良された方法を提供することである。 発明の要旨 局所的に堆積した生分解性ポリマーデポ剤（depot）は、放射性核種または放 射性医薬品の固定および局所送達のためのビヒクルとして使用される。放射性核 種は、物理的または化学的方法によって、無機化合物としてそれらの元素形態で 組み込まれるか、またはより大きな分子に結合するかあるいはポリマーに取り込 まれる。補助的な構造体は、放出速度をコントロールするために用いられ得る。 デポ剤は、好ましくは生分解性物質からなり、適用部位で遭遇する条件下におい て公知の速度で分解するように選択される。デポ剤は、好ましくは流動性であり 、または流動性にされ得るものであり、そのため最小侵襲性手段によって適合す る方法で部位において堆積され得る。このような材料の例は、体温で再固化する 溶融されたポリマー、および堆積部位で重合される重合可能な材料である。必要 に応じて、デポ剤は放射性化合物の放出速度をコントロールする手段に提供され る。これらの手段は、放射性化合物が組み込まれた微粒子を含み得る。 ポリマーデポ剤の使用は、体内の離れた部位の放射線源由来のエネルギー原料 を固定化する方法を提供し、より少ない侵襲性外科手順(例えば、カテーテルま たは腹腔鏡検査)によって到達可能にし得る。放射線の持続時間およびトータル 投与量は、放射性核種の選択、ポリマーの分解速度のコントロール、およびデポ 剤からの放射性核種の放出速度のコントロールの組み合わせによってコントロー ルされ得る。ポリマー分解および/または放射性核種の放出に続いて、体からの 尿および大便の排泄は、排泄を与える薬学的薬剤を投与することによって与えら れ得る。例えば、ヨウ素放射性核種の場合、排泄は、非放射性ヨウ素化合物(例 えば、ヨウ化ナトリウムまたはルゴール溶液)の全身的投与によって放射性ヨウ 素またはヨウ素化化合物の甲状腺の取り込みをブロックすることにより与えられ 得る。 発明の詳細な説明 ポリマーデポ剤は、処置(例えば、血管形成後の再狭窄の予防)のための、疾患 の局所部位への放射性薬剤の送達方法を提供する。この方法は、局所放射線送達 の他の方法に対して全ての適用において優位性を有する。なぜなら、持続時間お よび被曝強度が、異なる物理的半減期の放射性核種を選択することによって変更 され得、そして生物学的半減期が、ポリマーマトリックスからの放射性核種の放 出速度を加速または遅延することによってコントロールされ得るからである。こ れは、移植された放射性核種を物理的に除去する必要なく、放射線の局所投与量 をコントロールするための方法を提供する。従って、放射性は、より侵襲性の少 ない手順またはカテーテルによって到達可能な体の任意の部位にて、例えば、冠 動脈あるいは腫瘍動脈供給(a tumor arterial supply)に対して適用され得る。 これはまた、組織内の、移植放射線治療の適用を可能にし、同時にオペレーター の放射線被曝を最小限にする。これは局所放射線治療を提供する現在利用可能な 他の方法を用いる場合にしばしば必要である。 ポリマー デポ剤を形成するポリマーは、デポ剤の適用部位で見られる条件下で、生分解 性でなければならない(すなわち、通常の代謝機能および/または排泄によって除 去され得る小さな分子に分解しなければならない)。一つの局面では、このポリ マー(例えば、Pluronic^TM F-68(BASFによって市販されているポリエチレングリ コール-ポリエチレンオキシドブロックコポリマー)のような特定のポロキサマー (poloxamer))は、身体条件下で穏やかに可溶であり得、これは体温でゲル化し、 そして数日間にわたってゆっくりと分解する。他の局面では、ポリマーの流動性 は温度によって変更される。例えば、ポリマーは(例えば、Pluronic^TMを用いて) 加熱または冷却によって溶融され得、そして部位に適用され得、そこでポリマー は再固化する。デポ剤形成はまた、他の公知のコアセルベーション手段(例えば 、イオンを用いたポリマーの錯体化(例えば、アルギン酸塩とカルシウム)、ポリ マーの直接コアセルベーション(例えば、ポリグルタミン酸とポリリジン)、およ び非水溶媒分子の拡散除去によるポリマーの脱溶媒和(exsolvation))により起こ り得る。 ポリマーの分解可能な結合は、エステル、オルトカーボネート、無水物、アミ ドおよびペプチド、アセタール、ホスファザン(phosphazane)結合、およびシッ フ塩基付加物を含む。適切なエステル結合を形成する基の例は、ヒドロキシ酸( 例えば、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、バレロ乳酸(valerolactic)お よびヒドロキシカプロン酸)を含む。無水物を形成する基の例は、シュウ酸、マ ロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバ シン酸、マレイン酸、フマルおよびアスパラギン酸を含む。カーボネート形成化 合物の例は、トリメチレンカルボネートを含む。 他の局面では、ポリマーはインサイチュで架橋可能であり得る。架橋は任意の 適切な化学的手段によってなされ得る。化学的に架橋された場合、少なくとも１ つのポリマーおよび形成された結合は、生分解性でなければならない。生分解性 結合の例は、シッフ塩基、無水物、ジスルフィド、およびアセタールを含む。他 の結合の例は、必ずしも生分解性ではないが、エポキシ(オキシラン)基、ウレタ ン、エステル、エーテル、アミド、およびスルホンを含む。炭素−炭素二重結合 を含む結合は、種々の手段で形成され得、エチレン性不飽和基の重合を含む。こ れらは(メタ)アクリル、ビニル、アリル、スチリル、シンナモイルおよびアルケ ニル基を含み得る。このような反応は、熱的、化学的、照射または光化学的手段 によって開始され得る。ほとんどの化学的架橋基および分子が放射性物質の存在 下で架橋しやすいことは公知であり、そして好ましくは適用直前に放射性物質と 混合される。 別の局面において、生分解性ポリマーは、水以外の溶媒（「有機」溶媒、任意 の生体適合性非水溶媒を含むように広く解釈される）に溶解され、そして有機溶 媒がその部位から拡散してなくなるにつれて、その部位に堆積し、そして沈殿し 、デポ剤を形成する。有機溶媒は、その部位における組織に過度の損傷を与えて はならない。このことは、組織および処理される条件に依存して変化する。多く の適用において、エタノール、イソプロパノール、鉱油、植物油、および液体シ リコーンが適切であり得る。 組成物に含まれる生分解性ポリマーおよび任意の溶媒またはアジュバントは、 治療の目的のために、さらに十分に生体適合性でなければならない。生体適合性 材料は、そのインプラントに対して組織反応がほとんど起こらないかまたは全く 起こらないものであり、そしてここでいずれの反応も範囲および期間が限定され たものである。耐容可能な、または誘発される刺激の範囲は、適用部位に依存す る。例えば、多くのポリマーは、皮膚、消化管に対して最小の刺激を与えるが、 腹膜において受容可能なのは、ほんのわずかなポリマーのみである。高度の生体 適合性（最小の刺激性）の多くの材料は、非イオン性であり、そして適用後、い くつかの反応性または潜在的反応性基を含む。そのような材料の好ましい例は、 ポリ(アルキレンオキサイド)、例えば、ポリエチレングリコール、ポロキサマー 、メロキサポール（meroxapol）などである。 適切な生分解性ポリマーの局所的堆積により形成されるデポ剤は、通常、堆積 の時に放射性物質と組み合わされて、デポ剤の生分解の間に公知のかつ予想可能 な様式で放射性物質を放出する構造になる。放射性崩壊と制御された放出との組 合せは、標的組織内に堆積したトータルのエネルギーを決定する。デポ剤からの 材料の放出速度を制御するための多くの手段が公知である。これらには、以下が 含まれる：固体ポリマーを通過する材料の拡散；ポリマーまたはポリマーから形 成されたゲルの孔(pore)を通過する材料の拡散；コンパートメントの破裂の際の 材料の突発的放出；ポリマーの腐食による材料の環境への露出；ポリマーにより その場に維持される固体形態からの材料の緩やかな溶解；固体ポリマー、ポリマ ーコーティングまたはゲルの分解による材料の拡散制限の解除(release)；ポリ マーへの、またはポリマー中または上に含まれるキャリアー材料への分解性結合 からの材料の放出；および材料とポリマーまたはポリマー中または上に含まれる キャリアー材料との間の可逆的会合の脱結合。このような手段の組合せは、最適 な放出プロフィールを得るために使用され得る。例えば、小さい放射標識された 分子は、分解性マイクロスフェア中に包埋され得、そこから、マイクロスフェア の拡散と分解との組合せによりゆっくり放出される。次いで、マイクロスフェア は、インサイチュで形成されたポリマーゲルにより、治療の部位に拘束される。 このポリマーゲルは、それ自身で、最小拡散バリアとさらに緩やかな分解とを提 供する。ゲルとマイクロスフェアとの相対的分解速度の選択は、治療の部位に投 与されるトータルの放射投与量に影響を与える。本明細書中において使用される ように、マイクロスフェアは、微粒子、マイクロカプセル、リポソーム、脂質粒 子、および同様のサイズおよび機能を有する他の処方物を含む。 放射性物質 任意の放射性物質が使用され得る。局所的放射線治療に使用されてきた標準的 な放射性核種（例えば、ヨウ素、イリジウム、ラジウム、セシウム、イットリウ ム、または他の元素の放射性核種）が使用され得る。 好ましいラジオアイソトープは、処置される組織の層の厚さに調和する組織中 の粒子範囲を有するものである。粒子範囲の情報は、容易に利用可能である。例 えば、¹⁴Ｃ（炭素-14）源からのエネルギーの約90％が組織の最初の約70μに吸 収され、そして同様の距離がイオウ-35およびリン-33について見いだされている （なぜならそれらの放出された粒子が¹⁴Ｃ（β粒子）と同じ種類であり、かつ同 様のエネルギーであるからである）ことが公知である。よりエネルギー性の強い β粒子は、より長い範囲を有し、例えば、リン-32のそれは、およそ１センチメ ートルの最大の範囲を有し、そしてそれゆえに、数ミリメーターの厚さの内側層 を有する、より厚い腫瘍または血管を処置するために使用され得る。非常に高い エネルギー放出は、β粒子であってもまたは他の形態であっても、一般的にあま り好ましくない。なぜなら、それらの放出は、身体から出て行き得、それにより 遮蔽の問題を起こすからである。 ラジオアイソトープは、薬学的に受容可能な形態で投与されなければならない 。形態は、上記のように生体適合性でなけれならならない。形態はまた、制御さ れた期間の間、局所送達の制御のための手段との組合せで、適用部位に残存し得 なければならない。例えば、ラジオアイソトープは、元素、無機化合物、有機化 合物またはより大きい分子（例えば、ポリマー）に結合した形態であり得る。最 後のケースにおいては、骨格基中に取り込まれても良く；（好ましくは共有結合 した）側鎖として取り込まれても良く；またはポリマー上の適切な結合基に結合 したリガンドとして取り込まれても良い。結合基は、非生物学的結合基（例えば 、金属イオンのキレーター）または結合のための生物学的基（例えば、ビオチン のためのアビジン）であり得る。同様に、ポリマーは、生物学的（例えば、タン パク質、ポリサッカライド、もしくは核酸）であっても良く、またはポリマーは 、合成されたもの（例えば、ポリアルキレングリコールまたはポリ(メタ)アクリ レート）であっても良い。 ゲル中のイオンの固定化 放射性イオンは、直接ゲル中で固定化され得る。１つの実施態様において、放 射性イオンは、例えば、適切な塩（例えば、リン酸カルシウム）による、沈殿に より、低溶解性塩形態に局所的に変換され得るか、あるいはポリマー上のリガン ドとして、または生物学的分子に結合したコファクターとして局所的に変換され 得る。 好ましい実施態様において、放射性イオンは、キレート化によりゲル中で固定 化される。キレーターは、共有結合的にゲル中で固定化され得る。共有結合した キレーター（「ホスト」）は、次いで、金属イオン（「ゲスト」）を固定化し得 る。 重合可能なマクロマーまたは小分子は、骨格に接続された適切なキレーターを 備えて合成され得る。適切な分子の例は、必要に応じてスペーサー基（例えば、 ヒドロキシ酸）を介して結合したキレーターを有する中心骨格（例えば、ポリエ チレングリコール(PEG)もしくはポリプロピレンオキサイド／ポリエチレンオキ サイド(PPO/PEO)のようなポリアルキレンオキサイド）の一端を有するものであ る。PEG骨格の他方の端は、スペーサー基を介してかまたは介さずに重合可能な 結合を有する。このことは、２以上の官能性末端を有する骨格を必要とする。骨 格の存在は任意である；キレート化基は、ゲルの形成に関与する反応性基（例え ば、アクリル、アリル、またはビニル基）に直接カップリングし得る。 キレーター（「ホスト」）の例は、ポリアザマクロサイクルシクラム(cyclam) 1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンである。これは、医学的適用に使用さ れる金属イオンTc-99m（「ゲスト」）とともに、熱力学的および動力学的に安定 な複合体を形成することが知られている。 ゲストの例は、テクネチウム-99mであり、これは、臨床的適用のためのγ-放 出核である。これは、γ放射線のみを放出し、低い放射エネルギーおよび６時間 だけの短い半減期を有する。Tc-99mは、ほとんどの病院で使用される高感度でγ 放射線をベースとした技術、シンチグラフィーを用いて生理学的変化をモニター するために使用され得る。 これらのキレーター含有マクロモノマーは、溶液として送達され得、そして重 合可能な架橋剤（例えば、生分解性スペーサーによりPEGに結合したアクリレー ト末端基を有するPEG）を用いて標的の部位で「ゲル化」し得る。得られるヒド ロゲルの分解および他の物理的性質は、所望の仕様に変更され得る。 このようなゲルの意義は以下である： １．このようなヒドロゲルは、インサイチュで形成され得、そしてγ-放出核 または様々な医学的適用のために、医学的に有用な他のアイソトープを有し得る 。 ２．様々なキレーターについてのデータベースが文献から利用可能であるので 、特定の金属イオンを選択的にヒドロゲル中に固定化する適切なキレーターを見 いだすことが簡単である。 ３．この概念の他の可能な適用は、医学的に有用な核種の局在化送達または固 定化、生理学的に有利な（そして治療的な）金属イオンまたは他の荷電種の局在 化送達を含む。 医学的適用 本発明の技術の適用は、腫瘍、ガン、および他の望ましくない増殖（例えば、 アテローム、乳頭腫(papilla)）の局所処置；過剰な傷の形成またはケロイド形 成を防ぐための瘢痕が残る回癒（scar）または治癒の阻害；外科的に作成した導 管の保存、例えば、緑内障のための濾過手順の後の強膜にわたる治癒の阻害；線 維症およびカプセル形成の防止；および血管形成の後の再狭窄の防止を含む。 適用の方法 局所的デポ剤は、いくつかの方法のうちの任意の方法により、処置されるべき 部位に配置され得る。外部適用において、プリフォームされたデポ剤が適用され 得、そして適切な接着剤により固着され得る。外部適用はまた、放射性物質の移 動を防止するための適切な手段を必要とする。内部適用について、（好ましくは 放射性物質と任意の必要な賦形剤、補助材料(accessory material)および薬物送 達手段とを組み合わせた）デポ剤形成ポリマーは、典型的には、送達デバイスに より、流動性形態で適用の部位に投与され、そしてその部位において固体化する かまたは固体化させられる。送達デバイスは、経皮的手段（例えば、カテーテル 、カニューレ、および針）；あるいは天然または外科的に作成された開口部を介 してかまたは一時的な開口部（例えば、シリンジ、ブラシ、パッド、もしくはブ ラシを用いて、外套針により作成されたもの）を介して適用される手段を含み得 る。同様の手段が、流体のポリマー材料からデポ剤を形成するために必要な任意 の刺 激を適用するために使用される。例えば、光ファイバーを介して部位を遠隔操作 するために光が使用され得、あるいは腹腔鏡と同様のデバイスが使用され得、デ ポ剤の重合を起こし、あるいは、デポ剤形成混合物のために使用されるものと同 様の手段により化学薬品が適用され得る。 投与量制御 本発明の方法は、部位に送達されるトータル投与量の３種類の制御方法を提供 し、同時に、身体の他の領域への露出を制御する。第１に、アイソトープのトー タル量は、変更され得る。第２に、アイソトープの半減期は、選択され得る。こ のことは、適用される投与量の上限を提供する。第３に、局所的送達デポ剤中の 放射性アイソトープの寿命は、制御され得る。 例えば、ラジオアイソトープがマクロ分子である場合、デポ剤はゲルであり得 、そしてゲルからのマクロ分子の放出速度は、マクロ分子がゲルの分解につれて のみ放出されるのに十分な濃度のゲルを作成することにより制御され得る。この ようなゲルは公知である；例えば、Hubbellらの米国特許第5,410,016号に記載さ れたゲルが適切である。 ラジオアイソトープがマクロ分子でなく、小分子である場合、その放出速度は 、それを固体生腐食性材料（例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリ 無水物、またはタンパク質のようなポリマー化生体材料）中に包埋することによ り、制御され得る。次いで、小分子は、材料を通過する拡散と材料の腐食との組 合せにより放出され、それらのそれぞれが調整可能である。あるいは、ラジオア イソトープの放出速度は、分子とその環境との相互作用の強度を選択することに より調節され得る。例えば、分子とデポ剤との両方が比較的疎水性である場合、 分子は、デポ剤から比較的ゆっくり外へ拡散する。デポ剤を疎水性にすることが 実用的でない場合には、分子は、より疎水性な微粒子（例えば、ポリマー性微粒 子、リポソーム、エマルジョンなど）に含まれ得、次いで、親水性デポ剤中に包 埋される。 本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによりさらに理解される。 実施例１：界面に堆積したゲル中の放射性核種の固定化 放射性核種（¹²⁵Ｉまたは¹³¹Ｉあるいは他の放射性核種）は、冠状動脈もしく は末梢、または血管内ステント配置、または頸動脈の動脈ステント、または関節 切除(arterectomy)の血管形成の後の界面ヒドロゲル中に堆積させられる。取り 込まれる放射性核種は、少なくとも1500cGyの動脈壁へのトータルの露出を提供 するように選択される。送達される投与量は、取り込まれる放射性核種の量を選 択することによって調節され、そしてさらに、堆積の部位において異なる持続性 を有するヒドロゲルの処方を選択することにより制御される。堆積の部位におけ る露出の期間は、ヒドロゲルの生分解性部分を調節することにより、または部位 におけるポリマーの架橋密度を変更することにより制御され得る。 実施例２：カテーテル化(catherization)によって適用されるポリマーからの局 所放射治療 局所放射治療は、血管カテーテルによりアクセス可能な任意の腫瘍に適用され 得る。この技術は、高度に血管化(vascularize)された腫瘍、または単一の主要 な動脈血管供給を有する腫瘍のいずれかに、特に適用可能である。このことは、 腎臓細胞ガン、肝臓ガン、肉腫、頭部および頚部のガン、ならびに中枢神経系腫 瘍に特に適用可能な、処置をするための方法を提供する。本実施例において、イ ットリウム-90を含む放射性マイクロスフェアは、腫瘍を供給する動脈に堆積す るヒドロゲルに取り込まれる。堆積の領域の局所的な腫瘍の塊（volume）は、照 射され、一方、マイクロスフェアは堆積の部位において固定化される。ヒドロゲ ルの分解の際に、マイクロスフェアは放出されそして遠位の微小循環系に再堆積 され、ここでそれらは、継続的な照射処置を提供する。初期堆積の部位における 露出は、ヒドロゲルの生分解性部分または架橋密度を調整することのいずれかに よるヒドロゲル分解速度の制御により調節され得る。移植されたイットリウム-9 0の５半減期が満了し、そして非常に大部分の放射性崩壊が起こったとき、マイ クロスフェアは、320時間を越える、より長い分解または除去の時間のために選 択され得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 患者のある部位に局所放射線治療を投与する方法であって、 １つ以上のラジオアイソトープとインビボで重合し得る材料とを配合して、生 分解性で生体適合性のポリマー材料を形成すること； 該配合物を、放射線治療が投与される患者の部位に投与すること；および 該重合可能な材料を該部位で重合し、生分解性で生体適合性のポリマーヒドロ ゲルを形成すること、 によって治療が投与される部位にポリマーデポ剤を形成する工程を包含し、 ここで、該材料は、エポキシ、ウレタン、エステル、スルホン、およびエチレン 性不飽和基からなる群から選択される官能基を含む、方法。 ２． 前記重合可能な材料が、第１の流動性状態で適用され、そして組織に適用 され、次いで重合するときに、第２の流動性がより小さい状態に変換される、重 合可能な基を含むポリマーである、請求項１に記載の方法。 ３． 前記重合可能な材料がラジオアイソトープに化学的に結合している、請求 項１に記載の方法。 ４． 前記重合可能な材料が、該材料に結合したキレート剤を介してラジオアイ ソトープに結合している、請求項１に記載の方法。 ５． 前記デポ剤がラジオアイソトープを含むマイクロスフェアを含む、請求項 １に記載の方法。 ６． 前記マイクロスフェアが前記デポ剤とは異なる速度の生分解性である、請 求項６に記載の方法。 ７． 前記官能基がエチレン性不飽和基である、請求項１に記載の方法。 ８． 前記重合可能な材料が、エステル、オルトカーボネート、カーボネート、 アミド、無水物、ペプチド、アセタール、ホスファゼンおよびシッフ塩基結合か らなる群から選択される分解可能な結合を含む、請求項１に記載の方法。 ９． 局所放射線治療のための組成物であって、デポ剤形成材料と組み合わせた １つ以上のラジオアイソトープを含み、ここで該デポ剤形成材料はインビボで重 合され、生分解性で生体適合性のポリマーを形成し得る重合可能な材料であり、 そしてインビボでデポ剤に形成され、 ここで、該デポ剤は生分解性で生体適合性のポリマーヒドロゲルであり、そし て該材料はエポキシ、ウレタン、エステル、スルホン、およびエチレン性不飽和 基からなる群から選択される官能基を含む、組成物。 １０． 前記デポ剤が、重合可能な基を含むポリマーであって、第１の流動性状 態で適用され、そして組織に適用され、次いで該重合可能な基を重合するときに 、第２の流動性がより小さい状態に変換される、ポリマーである、請求項９に記 載の組成物。 １１． 前記重合可能な材料がラジオアイソトープに化学的に結合している、請 求項９に記載の組成物。 １２． 前記重合可能な材料が、該材料に結合したキレート剤を介してラジオア イソトープに結合している、請求項９に記載の組成物。 １３． ラジオアイソトープを含むマイクロスフェアを含む、請求項９に記載の 組成物。 １４． 前記マイクロスフェアが前記デポ剤とは異なる速度の生分解性である、 請求項１３に記載の組成物。 １５． 前記デポ剤形成材料が、エステル、オルトカーボネート、カーボネート 、無水物、アミド、ペプチド、アセタール、ホスファゼンおよびシッフ塩基結合 からなる群から選択される分解可能な結合を含む、請求項９に記載の組成物。 １６． 前記官能基がエチレン性不飽和基である、請求項９に記載の組成物。