DE69531869T2

DE69531869T2 - Zusammensetzung enthaltend einen gewebeklebstoff und ein immobilisiertes therapeutisches wirkstoffteilchen

Info

Publication number: DE69531869T2
Application number: DE69531869T
Authority: DE
Inventors: Aaron Gershon Wimbledon FILLER; Andrew Michael Lindsay Lever
Original assignee: SIRUS PHARMACEUTICALS Ltd
Current assignee: SIRUS PHARMACEUTICALS Ltd
Priority date: 1994-07-21
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2015-06-08
Also published as: EP0804153A1; DE69531869D1; WO1996003112A1; EP0804153B1

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung liegt auf dem Gebiet der medizinischen Therapeutik und betrifft neuartige Mittel zur Abgabe von therapeutischen Wirkstoffen. Insbesondere betrifft die Erfindung die perkutane oder chirurgische Anwendung von therapeutischen Mitteln, deren Verbleib an oder in der Nähe der Stelle, an die sie vom behandelnden Arzt oder Chirurg gebracht worden sind, beabsichtigt ist.
Hintergrund der Erfindung
In der Medizin gibt es eine Anzahl von Problemen, zu deren Therapie das direkte physikalische Platzieren eines Behandlungsmittels erforderlich ist. Jedoch sind die Einrichtungen zur Erreichung dieses Ziels sehr stark eingeschränkt, so dass man offensichtlich dieses Ziel nur unter außerordentlichen Schwierigkeiten erreichen kann.
Häufig ist es möglich, einen Arzneistoff an einer bestimmten Stelle abzugeben, z. B. durch Injektion eines Lokalanästhetikums in der Nähe eines Nervs, der betäubt werden muss. Jedoch verlassen die meisten kleinen Moleküle die Injektionsstelle aufgrund von Diffusion oder werden durch die Einwirkung von Blutbahnen, Lymphbahnen und andere sich bewegende interstitielle Flüssigkeiten entfernt oder dispergiert. In einer Reihe von Situationen ist es vorteilhaft, dass das therapeutische Mittel über eine wesentlich längere Zeitspanne hinweg an der gewünschten Stelle verbleibt.
Gelegentlich ist es möglich, eine Kugel, eine Kapsel oder ein Stäbchen mit einem Mittel an einer bestimmten Stelle zu platzieren, wobei es jedoch sehr schwierig ist, eine derartige lokalisierte Therapie flächenbezogen und nicht nur an einer einzelnen Stelle durchzuführen. Ideal wäre es, über eine rasche und wirksame Einrichtung zu verfügen, mit der bestimmte Flächen des menschlichen Körpers mit therapeutischen Mitteln beschichtet werden können.
Ein Problem, das Chirurgen, die auf die Behandlung von Gehirntumoren (z. B. Gliomen) spezialisiert sind, bekannt ist, entsteht aufgrund der Tatsache, dass es zu einer Infiltration von Tumorzellen in das ansonsten normale Gehirn in der Umgebung eines großen Tumors kommt. Die große Masse des Tumors wird chirurgisch durch Kraniotomie entfernt, wobei jedoch die Ränder von offensichtlich normalem Gehirn immer noch eine ausreichende Anzahl an Tumorzellen enthalten, so dass es mit einiger Wahrscheinlichkeit zu lokalen Rezidiven des Tumors kommt. Diese Tumoren unterliegen keiner Metastasierung, so dass lokale Rezidive im allgemeinen den einzigen Typ von zu erwartenden Rezidiven darstellen.
Zur Behandlung der geringen Anzahl von verbleibenden Krebszellen kann eine Chemotherapie durchgeführt werden. Jedoch haben selbst sehr stark toxische Mittel, die im gesamten Körper schwere toxische Nebenwirkungen hervorrufen, nur eine sehr geringe verlangsamende Wirkung auf das Tumorzellwachstum von Gliomen. Es kann eine Bestrahlungstherapie durchgeführt werden, wobei jedoch bei kleinen Kindern die Bestrahlung zu schweren Schädigungen des umgebenden Gehirns führen kann und auch bei Erwachsenen die Gefahr von schweren Narben aufgrund der Bestrahlung, die Quellungen und Masseneffekte in großen Hirnregionen hervorrufen kann, besteht. Obgleich eine Bestrahlung das Tumorwachstum deutlich verlangsamt, ist es in der Praxis unmöglich, eine zu einer erheblichen Verlangsamung des Tumorwachstums ausreichende Bestrahlung durchzuführen, ohne dass eine inakzeptable Schädigung des Gehirns hervorgerufen wird. Die Ergebnisse der Behandlung von Gehirntumoren bleiben sehr unbefriedigend. Die Lebenserwartung nach der Diagnose liegt mit oder ohne chirurgischen Eingriff in der Größenordnung von einigen Monaten.
Ein kürzlich erzielter erheblicher Vorteil ergibt sich aus verbesserten Verfahren zur Anwendung der "Brachytherapie". Bei einigen Brachytherapie-Behandlungswegen werden mehrfache hohle Latexkatheter, die in ihren Spitzen radioaktives Material enthalten, in das Gehirn eingeführt, und zwar im allgemeinen mit einer computergestützten und bildgesteuerten stereotaktischen Methode oder unter Verwendung einer Anzahl von computergestützten und bildgesteuerten räumlichen Positionswänden. Diese Katheter bergen die Gefahr von Infektionen, die sich entlang des Katheters ausbreiten, liefern kein einheitliches Bestrahlungsfeld und eignen sich nicht gut zur Behandlung der Oberfläche des Tumorresektionsbettes im Gehirn.
Bei einem verbesserten Verfahren, das derzeit den günstigsten Stand der Technik darstellt, wird das radioaktive Material, üblicherweise ein Iodisotop, in kleine Stäbchen aus rostfreiem Stahl oder Titan, die eine Größe von 0,8 mm × 4,5 mm aufweisen, eingeschlossen. Unmittelbar nach der chirurgischen Resektion des Tumors und vor jeglichem chirurgischem Verschließen verwendet der Chirurg einen Gewebeklebstoff, z. B. einen Klebstoff auf Cyanoacrylat-Basis, um die Stäbchen entlang der Ebene der Tumorresektion an der Hirnoberfläche anzubringen. Ein Tumor mit einem Durchmesser von 4 cm ergibt eine Oberfläche des Resektionsbettes von beispielsweise 30–40 cm² und kann das Ankleben von etwa 80 oder 90 einzelnen Stäbchen erforderlich machen, die nacheinander in einem Gittermuster mit möglichst gleichmäßigen Abständen angebracht werden. Jedes Stäbchen weist eine radioaktive Quelle auf, die einen umgebenden Kugelraum mit niedriger Intensität und niedriger Penetrationsenergie über einen langen Zeitraum hinweg behandelt, bis die Strahlung beispielsweise innerhalb von 3–4 Monaten verschwindet. Die Stäbchen werden an Ort und Stelle belassen.
Die Schwierigkeit bei dem derzeitigen Verfahren besteht darin, dass das sorgfältige Vorgehen beim Ankleben der Stäbchen die lange Zeitspanne von 1 Stunde erfordert, während der das gesamte Operationsteam (Chirurg, Assistent, Verantwortlicher für die strahlungstherapeutische Behandlung, Techniker für die Strahlungstherapie, Anästhesist, Operationsschwester, Assistenzschwester) anwesend sein müssen und einer ungeschützten Strahlenbelastung unterliegen.
Ein alternativer Typ von Klebstoff für chirurgische Zwecke wird als "Gewebeklebstoff" bezeichnet. Es handelt sich um ein natürliches biologisches Material, das sich natürlicher Komponenten des menschlichen Gerinnungssystems bedient. Die Gerinnungsproteine und Kofaktoren werden entweder von Spenderblut oder vor der Operation aus dem Eigenblut des Patienten extrahiert oder sie werden heutzutage in zahlreichen Fällen während des chirurgischen Eingriffes selbst aus dem Eigenblut des Patienten extrahiert. Typischerweise wird der Klebstoff in zwei Komponenten gehalten, wobei eine Komponente die Fibrinproteinlösung und die andere Komponente beispielsweise die Calciumlösung, die die Aktivierung der Gerinnungskaskade unterstützt, umfasst. Die beiden Komponenten werden in zwei getrennten Spritzen aufgezogen. Die Nadelspitzen der beiden Spritzen werden gebogen, so dass sie parallel zueinander so verlaufen, dass die beiden Spitzen eng nebeneinander liegen. Der Chirurg bedient sich einer Doppelspritzenvorrichtung, um die beiden Flüssigkeiten gleichzeitig auf die einschlägige Oberfläche aufzubringen. Während die beiden Flüssigkeiten die Nadelspitzen verlassen, vermischen sie sich auf der Gewebeoberfläche und gerinnen. Dieses Material wird zum Verschließen von undichten Stellen in den Dura-Membranen um das Gehirn verwendet, um eine Leckage von spinaler Flüssigkeit zu verhindern, sowie für eine Vielzahl von weiteren chirurgischen Anwendungen, einschließlich der Unterstützung von Wundverschlüssen und der Hämostase. Gewebeklebstoffe wurden auch als Mittel zur Erzielung einer langsamen, kontrollierten Freisetzung von verschiedenen Wachstumsfaktoren und Antibiotika vorgeschlagen.
Es ist nicht möglich, die Stäbchen in einem flüssigen Cyanoacrylat-Klebstoff oder in einer der Komponenten eines Gewebeklebstoffs der vorstehend beschriebenen Art zu suspendieren, da die Stäbchen in der Lösung absinken. Es bestünde die Möglichkeit, eine Vielzahl von radioaktiven Metallkationen in Chelatmolekülen einzuschließen und diese Moleküle dann in einer Gewebeklebstoff-Komponente zu lösen, jedoch ermöglicht auch bei sehr großen Proteinen der Gewebeklebstoff eine Wanderung der Moleküle durch die Molekülzwischenräume. Somit stellt für die meisten Moleküle der Klebstoff überhaupt keinen Klebstoff dar, sondern nur eine Matrix, durch die die Moleküle zusammen mit dem Gewebewasser, in dem sie gelöst sind, diffundieren können.
WO92/22312 beschreibt Zusammensetzungen zur Gewebebehandlung, die (i) Fibrin oder Fibrinogen und (ii) ein biologisch abbaubares und biologisch verträgliches Polymeres, das zur Bildung einer viskosen wässrigen Lösung befähigt ist, enthalten. Diese Zusammensetzungen werden für eine langsame Freisetzung von Arzneistoffen, die darin enthalten sind, oder für Antihaftungszwecke vorgeschlagen.
WO93/05067 beschreibt Zusammensetzungen, die bei Umsetzungen mit Thrombin als Fibrin-Dichtungsmittel wirken und frei von infektiösen Mitteln sind.
WO94/20133 beschreibt Gewebe-Dichtungsmittel, z. B. einen Fibrin-Klebstoff, die mit Wachstumsfaktoren und/oder Arzneistoffen ergänzt werden können. Insbesondere werden derartige Gewebe-Dichtungsmittel zur Verwendung bei der Förderung der Wundheilung vorgeschlagen.
JP-A-5000970 beschreibt ein therapeutisches Mittel zur Behandlung von Osteomyelitis, das eine verzögerte Freisetzung eines antibiotischen Mittels ermöglicht. Das therapeutische Mittel enthält ein antibiotisches Mittel, eine Fibrin/Fibrinogen-Paste und calcinierte Hydroxylapatit-Teilchen.
Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit, die einen Gewebeklebstoff und ein Teilchen umfasst, wobei das Teilchen ein Kation, das in der Lage ist, eine antibakterielle Wirkung auszuüben, und/oder ein radioaktives Isotop umfasst, wobei das Teilchen in der Lage ist, eine lokalisierte therapeutische Wirkung zu vermitteln, wenn es im Gewebeklebstoff immobilisiert ist. Ferner umfasst die Erfindung die Verwendung eines Gewebeklebstoffes und eines Teilchens, das ein Kation, das in der Lage ist, über eine antibakterielle Wirkung zu verfügen, und/oder ein radiotherapeutisches Isotop umfasst, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Tumors oder für eine antibakterielle Behandlung, wobei die Behandlung die Immobilisierung des Teilchens im Gewebeklebstoff umfasst und das Teilchen eine therapeutische Wirkung aufweist, während es im Gewebeklebstoff immobilisiert ist.
Gemäß einem breiten Aspekt der Erfindung wird ein Ferrit oder ein anderes radiotherapeutisches Mittel in Teilchenform in einem Gewebeklebstoff suspendiert, und zwar geeigneterweise in der Vormischung. Wenn eine kolloidale Lösung, z. B. β-emittierendes Ferrit, in einem Gewebeklebstoff hergestellt wird, kann diese Lösung nach chirurgischer Resektion eines Tumors, insbesondere in der Nähe eines eloquenten Bereiches des Gehirns, aufgebracht werden, wo ein dünner Tumormantel verbleiben kann, wodurch die Belastung für den Chirurgen und das Operationspersonal auf ein Minimum begrenzt wird. Die Teilchen sind biologisch abbaubar und werden somit innerhalb von Wochen resorbiert. Ein an einen Zellhaftungsrest gekuppeltes Radionuklid kann verwendet werden, wenn das Mittel in der Matrix nicht physikalisch festgehalten wird.
Weitere Aspekte der Erfindung sind nachstehend angegeben und werden ferner durch die Ansprüche definiert. Eine erfindungsgemäße Vorrichtung ist in der Zeichnung dargestellt. Die Vorrichtung umfasst beliebige Kombinationen der dargestellten Einrichtung, um die gestellte Aufgabe zu erfüllen.
Beschreibung der Erfindung
Beim radiotherapeutischen Mittel kann es sich um eine Vielzahl von Nukliden handeln, und zwar je nach der Energie, der Eindringwirkung oder der Halbwertszeit, die angestrebt werden. Eine entsprechende Wahl derartiger Kriterien fällt unter das Wissen des Fachmanns auf dem einschlägigen Gebiet. Vorzugsweise handelt es sich um einen Ferrit, z. B. einen β-emittierenden Ferrit. Vorzugsweise umfasst das Mittel ein Chelat.
Geeignete Gewebeklebstoffe sind ebenfalls bekannt. Diese Komponente kann beispielsweise auf einem gerinnungsfähigen Protein, wie Fibrinogen, beruhen. Beispielsweise kann ein Klebstoff, wie Tisseel (Produkt der Fa. Immuno Danmark A/S, Kopenhagen) verwendet werden. Gewebeklebstoffe, einschließlich Fibrin und Cyanoacrylate, werden beispielsweise in folgenden Literaturstellen beschrieben: Kottai et al., Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., Bd. 92 (1 Pt 1), (1983, Jan.-Feb.), S. 29–32; Ronis et al., Laryngoscope, Bd. 94 (2 Pt 1) (1984 Feb.), S. 210–213; Barnstable, Nature, Bd. 321 (6072) (1986, 19.–25. Juni), S. 731–732; Toriumi et al., Otolaryngol. Clin. North Am., Bd. 27(1) (1994 Feb.), S. 203–209; und Schlag et al., Fibrin Sealant in Operative Medicine, Bd. 1, G. Schlag, Redl (Hrsg.), Springer-Verlag Berlin-Heidelberg (1986), S. 27–38.
Der Ausdruck "Gewebeklebstoff' wird hier in seiner breiten Bedeutung verwendet, d. h. er umfasst beliebige gewebeverträgliche Matrices, in denen die aktive Komponente festgehalten wird und die sich zur topischen oder anderweitigen Anwendung am Behandlungsort eignen. Es kann sich daher um eine gelartige Substanz handeln, die Poren umfasst, in denen das Mittel festgehalten wird. Häufig handelt es sich um ein proteinartiges Produkt und üblicherweise um ein biologisch abbaubares Produkt.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung ist es ersichtlich, dass größere Teilchen leichter in verschiedenartigen Gelen, wie dem Gewebeklebstoff, immobilisiert werden können. Ferner können diese Teilchen in der Weise hergestellt werden, dass sie vollständig und in stabiler Weise in Wasser oder beispielsweise in der Calcium-Flüssigkeitskomponente des Gewebeklebstoffes gelöst werden, wobei diese Teilchen jedoch klein genug sind, um durch Filtrationsmethoden zusammen mit der Lösung, in der sie gelöst sind, sterilisiert zu werden. Diese Teilchen können so hergestellt werden, dass sie eine große Vielzahl von verschiedenen Metallkationen, einschließlich der radioaktiven Isotopen davon (einschließlich Emissionsquellen für β-Teilchen, α-Teilchen, γ-Strahlen oder Röntgenstrahlen vom K-Einfang-Zerfall), in der Ferrit-Kristallmatrix in ihrem Kern enthalten. Die Nuklide werden in sehr stabiler Weise in den Kern vom Keramiktyp mit 10–200 nm Durchmesser eingebaut. Der Kern wird mit einem beliebigen Makromolekül, das aus einer Vielzahl von Makromolekülen ausgewählt ist, z. B. mit Dextran, beschichtet.
Diese Teilchen können auf unterschiedlichen Wegen radioaktiv gemacht werden. Es ist lediglich erforderlich, die radioaktiven Isotope bestimmter Metalle als lösliche Metallchloride in der ursprünglichen Metallchloridlösung zu lösen, bevor die Ferrit-Fällungsstufe gemäß WO-A-93/05815 und US-A-6 153 598 durchgeführt wird.
Das Isotop Palladium-103 (t^1/2 = 17 Tage, EC) eignet sich in besonders günstiger Weise für die Brachytherapie mit permanenten Implantaten, und zwar aufgrund seiner geeigneten Halbwertszeit, die eine Behandlung von Krebs ermöglicht, da verschiedene Zellen im Tumor im Verlauf von Tagen und Wochen in den strahlungsempfindlichen Zellteilungsvorgang gelangen. Die Röntgenstrahlen, die durch deren Elektroneneinfang-Zerfall erzeugt werden, weisen eine niedrige Energie (Halbwertdicke in Wasser 1,6 cm) auf, so dass eine außerordentlich genaue Kontrolle des behandelten Bereiches möglich ist, beispielsweise in dem nach der Exzision vorliegenden Bereich, wo unsichtbar kleine Tumorteile in das umgebende normale Gewebe in einer Tiefe von einigen Millimetern eingedrungen sind. Ferner wird gemäß WO-A-92/11846 und US-Patentanmeldung 08/087,781 (Anmeldetag 7. Juli 1993) Palladium sehr leicht in stabiler Weise in Spinellferrite eingebaut.
Zur Erzeugung von ¹⁰³Pd existieren zwei leicht verfügbare Verfahren. Das erste Verfahren besteht in der Verwendung von Neutronen geringer Energie aus einem Produktionsreaktor zur Bestrahlung des stabilen ¹⁰²Pd-Isotops. Es ist darauf hinzuweisen, dass dieses Verfahren mit dem Nachteil behaftet ist, dass ¹⁰²Pd nur eines der fünf verschiedenen stabilen Isotope von Palladium darstellt (vergl. Tabelle 1) und nur 1% des natürlich vorkommenden Palladiums ausmacht. Aus den nachstehend erörterten Gründen ist es erforderlich, das 102-Isotop vor der Bestrahlung zu extrahieren, was auf die unerwünschten Eigenschaften der übrigen erhaltenen Radioisotope zurückzuführen ist, wenn das vollständige Gemisch der stabilen Palladiumisotope bestrahlt wird (vergl. Tabelle 2). Das zweite Verfahren zur Herstellung von ¹⁰³Pd besteht im Einsatz eines energiereichen Zyklotrons, das zur Herbeiführung von Reaktionen mit Protonen befähigt ist (herkömmliche Zyklotrone verwenden Deuterone und α-Teilchen mit einem höheren Masse/Ladungs-Verhältnis). Ein derartiges Gerät kann zur Bestrahlung von Rhodium verwendet werden, das in der Natur nur als einziges Isotop, nämlich ¹⁰³Rh, vorkommt, so dass sämtliche Umwandlungen zu ¹⁰³Pd führen, das sodann auf chemischem Wege vom Rhodium in trägerfreier Form abgetrennt wird.
Ein weiteres, medizinisch wertvolles Nuklid zur Abgabe mit Ferrit oder anderen Teilchen ist Yttrium-90 (t^1/2 = 64 Stunden, β-, 2,283 MeV). Dieses Produkt wird leicht durch Niederenergie-Neutronenbestrahlung von ⁸⁹Y gebildet, da 100% des natürlichen Yttriums in dieser Form vorliegen. Die reine β-Emission und die Halbwertszeit eignen sich für Aufgaben, wie eine Synovektomie durch Bestrahlung und die Behandlung von anderen sehr dünnen Schichten eines gestörten Gewebes. Die Bereitstellung von ⁹⁰Y in einem geeigneten flüssigen Träger hat seit vielen Jahren ein Problem dargestellt, da für eine intraartikuläre Anwendung kleine Molekülträger und Kolloide zum Entweichen aus dem Gelenk neigen, während sich große Teilchen aufgrund der Tatsache, dass sie nicht in Lösung bleiben, nicht einwandfrei verteilen. Es wurde in WO-A-92/11846 (vergl. oben) vorgeschlagen, verschiedene Lanthaniden in Granatkristalle vom Ferrit-Typ einzubauen. Bezüglich des Einschlusses von Yttrium, einem Element der zweiten Periode, Gruppe IIIB, wurde festgestellt, dass die Stabilität und der Wirkungsgrad des Einbaus verbessert werden kann, indem man das Yttrium zwangsweise in einen modifizierten Spinellkristall bringt.
Der Prototyp-Mineralspinell (MgAl₂O₄) beruht auf einem dicht gepackten, flächenzentrierten, kubischen Kristall von Sauerstoffatomen mit Metallionen, die sich an Zwischengitterplätzen im Kristall befinden. Es gibt A-Plätze, die Ionen von 0,3 bis 0,6 Å (8 Stellen/Untereinheit) aufnehmen und B-Plätze, die Ionen von 0,6 bis 1,0 Å (16 Stellen/Untereinheit) aufnehmen. In natürlichem Spinell befinden sich die zweiwertigen Magnesiumionen an den A-Plätzen und die dreiwertigen Aluminiumionen an den B-Plätzen. Magnetit ist ein "umgekehrter Spinell", da die Kristalluntereinheit von 32 O²-Anionen dreiwertiges Fe³⁺ an den 8 A-Plätzen aufweist, wobei 8 B-Plätze von zweiwertigem Fe²⁺ und 8 B-Plätze von dreiwertigem Fe³⁺ besetzt sind.
Wenn im anfänglichen Gemisch Zn²⁺-Kationen anstelle von Fe²⁺-Kationen verwendet werden, neigen sie zum Eintritt an die A-Plätze, da sie geringfügig kleiner als die Fe²⁺-Kationen sind. Dies zwingt den Kristall in eine "Spinell"-Konfiguration. Da jedoch die Konzentration von Zn²⁺ sich 50% der zweiwertigen Kationen nähert, bestehen im Kristall sterische Probleme, da die Zn²⁺-Kationen für diese A-Plätze immer noch ein wenig zu groß sind. Bei mehr als 50% Zn²⁺ handelt es sich beim gebildeten Kristall um einen umgekehrten Spinell, wobei diese Effekte aufgrund ihres Einflusses auf die Magnetisierung von voluminösen Ferriten gründlich untersucht sind. Ein völlig unerwarteter Aspekt dieses Systems wurde festgestellt, d. h. dass unter diesen Flussbedingungen in der Kristallstruktur in der Nähe eines 50/50-Gemisches von Zn²⁺ und Fe²⁺ die großen Y³⁺-Kationen leichter im Kristall aufgenommen werden und ein stabilerer Mischferrit entsteht. Dies kann auch die Beibehaltung einer partiellen umgekehrten Spinellstruktur mit kleineren Zn²⁺- Kationen in einer ausreichenden Anzahl der B-Plätze widerspiegeln, um auch zusätzlichen Raum zur Aufnahme von Y³⁺ in der B-Matrix zu ermöglichen.
Eine alternative Vorgehensweise besteht in der Verwendung von Li¹⁺-Kationen um die Stöchiometrie beim Ersatz von Fe²⁺-Kationen durch Y³⁺-Kationen auszugleichen. Das Li und Y werden in den gleichen Mengen zugesetzt, wie Fe²⁺ verringert wird. Jedoch liefert das Fe³⁺/Y³⁺:Fe²⁺/Zn²⁺-System einen stabilen, Yttrium enthaltenden Ferrit in für medizinische Zwecke geeigneten Qualitäten.
Der Einbau von Yttrium in Teilchen für die Bestrahlungssynovektomie ermöglicht auch eine Lösung eines der hauptsächlichen Probleme, die derzeit die Anwendung dieses Verfahrens einschränken. Zur Injektion des Materials in das Gelenk wird eine Nadel verwendet, wobei dann, wenn die Nadel entfernt wird, ein Teil des radioaktiven Materials aus dem Gelenk austritt. Um diese Schwierigkeit auf ein Minimum zu beschränken, müssen derzeit Patienten mehrere Tage bewegungslos im Krankenhausbett verbleiben.
Der Einbau des radioaktiven Yttriums in Ferrite eröffnet mehrere Wege, um die Leckage und die anschließende Ausbreitung von Radioaktivität zu begrenzen. In erster Linie kann das Knie mit einer Magnetspule eingehüllt werden, die verhindert, dass etwaige ausgetretene radioaktive Ferrite sich außerhalb dieses Bereiches verteilen. In einfacherer Weise können jedoch Gewebeklebstoffe verwendet werden, um eine Abdichtung der Gelenkkapsel zu unterstützen. Da die Radioaktivität in eine Substanz eingebaut ist, die im Gewebeklebstoff keiner Diffusion unterliegt, verhindert ein Auftragen des Gewebeklebstoffes an die Injektionsstelle eine Leckage. Die Halbwertszeit von ⁹⁰Y ist ausreichend kurz, so dass der Großteil der Radioaktivität zerfallen ist, bevor der Gewebeklebstoff abgebaut ist. Gemäß diesem Aspekt stellt die Erfindung ein System bereit, das eine unerwünschte Verteilung von Synovektomie-Mitteln verhindert.
Gemäß einer weiteren Modifikation können die ⁹⁰Y-Ferrite zum Zeitpunkt der Injektion in das Gelenk über eine Spritze mit 2 Zylindern und 2 Nadeln vollständig dem Gewebeklebstoff einverleibt werden. Beispielsweise lässt man den Fibrinklebstoff im betroffenen Gelenk verfestigen, wobei dessen Injektion aber gleichzeitig von Mitteln, die die Fibrinolyse fördern, wie dem Gewebe-Plasminogenaktivator begleitet wird oder der Klebstoff in einem speziell modifizierten Gewebeklebstoffpräparat aufgebracht wird, der so angemischt ist, dass er eine im Vergleich zur üblichen Anwendung niedrigere Fibrinogenkonzentration enthält. Auf diese Weise kann sichergestellt werden, dass sich das Ferrit enthaltende Gel innerhalb von 2 bis 4 Tagen löst, wobei in diesem Zeitraum ein Großteil der Aktivität des ⁹⁰Y erhalten bleibt. Es ist bekannt, dass während des Abbauvorgangs Makrophagen aktiv in die Matrix eindringen und auch radioaktive Teilchen aufnehmen. Dies dient somit als Mittel sowohl zur Verringerung einer Leckage aus dem Gelenk als auch zur wirksamen Beladung von Makrophagen mit radioaktiven Ferriten, so dass sie dann, wenn sie sich anschließend auf das Synovium verteilen, hochgradig aktiv sind.
In besonders wirksamer Weise umfasst die Technik eine dreistufige Injektion aus einer Spritze mit 4 Zylindern in das Knie. Ein Zylinder enthält eine Klebstoffkomponente mit geringem Fibrinogengehalt, die mit radioaktiven Ferriten vermischt ist; ein zweiter Zylinder enthält die Calciumlösung; ein dritter Zylinder enthält eine ferritfreie Fibrinogenlösung; und ein vierter Zylinder enthält radioaktive Ferrite in einem in geeigneter Weise gepufferten wässrigen Medium zusammen mit einem Röntgenkontrastmittel, wie Iohexal. Nach Einführung der Doppelnadel in das Gelenk beginnt die Injektion mit radioaktiven Ferriten im wässrigen Medium. Anschließend wird die Nadel teilweise (unter fluoroskopischer Führung) bis in die Nähe des Ausgangs der Gelenkkapsel zurückgezogen. An dieser Stelle wird eine Injektion vorgenommen, um die radioaktive Klebstoffkomponente mit geringem Fibringehalt mit der Calciumlösung zu vermischen. Schließlich wird die Nadel bis zu einer Stelle, die genau außerhalb des Gelenks liegt, zurückgezogen, wonach nichtradioaktiver Gewebeklebstoff zur vollständigen Abdichtung der Gelenkkapsel verabreicht wird.
Ferner wurde festgestellt, dass gelegentlich alternative Maßnahmen zum Einbau von Radioaktivität in die Ferrite geeignet sind. Ein derartiges alternatives Verfahren besteht darin, dass man in die Kristallmatrix ein Element oder Isotop aufnimmt, das für das gewünschte Isotop in "parentaler" Beziehung steht. Das gesamte gebildete Teilchen wird sodann in wässriger Lösung in einem Reaktor mit Neutronen oder mit Protonen, Deuteronen oder α-Teilchen aus einem Zyklotronstrahl oder mit Nucleonen aus einem Linearbeschleuniger bombardiert, um aus dem parentalen Nuklid das angestrebte Tochterisotop zu bilden. Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass einige der Träger-Eisenatome und Kohlenstoff-, Wasserstoff- und Sauerstoffatome in einem Dextranüberzug ebenfalls in möglicherweise unerwünschte Isotopen umgewandelt werden. Die Atome des Dextrans liegen jedoch in wesentlich geringeren Konzentrationen als die Atome im Teilchen vor, so dass in sinnvoller Weise die Situation des Ferrits allein als die weit überwiegende Quelle der Nuklide nach der Bestrahlung angesehen werden kann.
Es gibt jedoch eine Vielzahl von nuklearen Reaktionen, bei denen Eisenisotope beteiligt sind, die typischerweise als unproduktiv oder wertlos insofern angesehen werden, als die erhaltenen Nuklide selbst ein Gemisch von stabilen Isotopen ohne medizinischen Wert darstellen. Es wurde nunmehr jedoch festgestellt, dass beim Festlegen dieses Typs eines Ferrit-Trägers das Ziel darin besteht, Trägeratome nur in verschiedene stabile Trägeratome umzuwandeln, während das therapeutische oder diagnostische Tochternuklid, das in der Matrix enthalten ist, sich aus einem selektiv zugeführten parentalen Isotop ergibt, das vor der Bestrahlung chemisch einverleibt worden ist.
Eine derartige, vorwiegend stabile Verschiebung findet im Verlauf eines Niederenergie-Neutronenbombardements in einem Reaktor statt. Natürlich vorkommendes stabiles Eisen besteht aus 92% ⁵⁶Fe, 6% ⁵⁴Fe, 2% ⁵⁷Fe und 0,3% ⁵⁸Fe. Nach einem Niederenergie-Neutronenbombardement verändert sich der Großteil der Atome (⁵⁶Fe) zu ⁵⁷Fe, bei dem es sich nur um ein anderes stabiles Isotop handelt. Das vorhandene ⁵⁷Fe wird in stabiles ⁵⁸Fe umgewandelt. In diesem Fall entsteht aus ⁵⁴Fe jedoch ⁵⁵Fe mit einer Halbwertszeit von 2,7 Jahren und einem EC-Einfangszerfall. Die geringe Menge von natürlichem ⁵⁸Fe wird zu ⁵⁹Fe mit einer Halbwertszeit von 45 Tagen und einem beta- und gamma-Zerfall. Wie in der beigefügten Tabelle 3 dargelegt, werden der Sauerstoff im Kristall sowie der Kohlenstoff und der Sauerstoff im Dextran durch diese Reaktion im wesentlichen in stabile Isotope umgewandelt (n, γ). Wenn derartige Teilchen beispielsweise über 10 Halbwertszeiten des ⁵⁹Fe gelagert werden, wird die sehr geringe Ausgangsmenge auf einen vernachlässigbaren Beitrag verringert und die erhaltenen Teilchen verbleiben als EC-Einfang-Emissionsquellen mit langer Halbwertszeit. Ein derartiges Material kann sich zur Herstellung von temporären Implantaten für die Brachytherapie eignen, wobei das Implantat in Form von Stäbchen, Kathetern oder einer wiederverwendbaren, pumpfähigen Flüssigkeit für die temporäre Brachytherapie auf Katheterbasis verwendet wird.
Zur Verwendung eines Niederenergie-Neutronenbombardements (n, γ) für eine nicht-produktive Veränderung wäre es erforderlich, die Ferrite aus ⁵⁶Fe-angereichertem Eisen herzustellen, um die Bildung von unerwünschten radioaktiven Produkten auf ein Minimum zu begrenzen. Jedoch würde jegliches ¹⁰²Pd in einem derartigen ⁵⁶Fe-angereicherten Ferrit zu wertvollem ¹⁰³Pd (t^1/2 = 17 Tage, EC) umgewandelt. Wie in Tabelle 2 dargelegt, ist es wichtig, dass praktisch kein ¹⁰⁶Pd im Ausgangsteilchen für diese Behandlung enthalten ist, da es zu einer energiearmen β-Emissionsquelle mit sehr langer Halbwertszeit umgewandelt würde (¹⁰⁷Pd, 6,5 × 10⁶ Jahre, β-, 0,033 MeV, Zerfall in stabiles ¹⁰⁷Ag). Dies würde jedoch zur Herstellung von permanenten Implantaten einen erwünschten Effekt darstellen. Es könnte natürliches, in Bezug auf die Isotopen gemischtes Palladium als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die geringe Menge an gebildetem ¹⁰³Pd würde nach 10 Halbwertszeiten (170 Tage) zu vernachlässigbaren Mengen zerfallen, wonach das Material in wirksamer Weise als permanente Quelle für Niederenergie-β-Teilchen behandelt werden könnte. Gemäß einem weiteren Aspekt würde aufgrund der äußerst geringen Energie dieser β-Teilchen die Verwendung einer Kunststoff- oder Silicongummikapsel oder einer Titankapsel um ein gegossenes Stäbchen mit einem Gehalt an derartigen Ferriten oder einer dünnen (z. B. 1 mm) Schicht von ferritfreiem Gewebeklebstoff eine nahezu vollständige Abschirmung der β-Emissionen ergeben. Auf diese Weise könnte natürliches Palladiumferrit immer noch als permanentes Implantat verwendet werden, das in wirksamer Weise nur die erwünschten Röntgenstrahlen vom Elektroneneinfang-Zerfall von ¹⁰³Pd emittiert. Das aus natürlichen ¹⁰⁸Pd erzeugte ¹⁰⁹Pd (13 h, β-, 1 MeV) würde es immer noch erforderlich machen, die Teilchen für mindestens 10 Halbwertszeiten (130 Stunden) zu belassen, um diesen β-Ausstoß zu verringern, wenn es erwünscht wäre, nur EC-Röntgenstrahlen zu verwenden. Jedoch wäre in zahlreichen therapeutischen Situationen der Zusatz eines 1 MeV-β-Teilchens zusammen mit den EC-Röntgenstrahlen wertvoll.
Das Bombardement mit schnellen Neutronen von ⁵⁶Fe-angereicherten Ferriten stellt eine weitere mögliche Maßnahme zur Herstellung von wertvollen medizinischen Isotopen über die (n, p)-Reaktion dar. Die verschiedenen, aus dem mit Dextran beschichteten Ferrit-Träger gebildeten Nuklide sind alle sehr kurzlebig (vergl. Tabelle 3). Die Verwendung eines energiereichen Zyklotrons zur Bombardierung von ⁵⁶Fe-angereicherten Ferriten mit Protonen führt zu ⁵⁶Co, das eine Positron-Emissionsquelle mit relativ langer Halbwertszeit (77 Tage) darstellt. In diesen beiden Fällen besteht der Vorteil in der Fähigkeit zur Einverleibung der Radioaktivität, nachdem die Stufen der chemischen Präparation, der Reinigung und der Konzentration beendet worden ist. Dadurch wird vermieden, dass das mit der Herstellung des Materials betraute Personal einer Belastung ausgesetzt wird. Diese Möglichkeit erweist sich als besonders hilfreich bei der Herstellung von Positronen emittierenden Ferriten, da es äußerst schwierig und unangenehm ist, das mit der Produktion betraute Personal gegen Positron-Annihilationsphotonen zu schützen, was auf deren hohe Energie zurückzuführen ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt würde die Bombardierung von ⁵⁶Fe-angereicherten, mit Dextran beschichteten Ferriten mit α-Teilchen zu ⁵⁸Ni (α, 2n) führen, das stabil ist, jedoch die vorteilhafte Wirkung hat, Sauerstoffatome im Ferritkristall sowie im Dextran in die Positronen-Emissionsquelle 18F (α, pn), mit kurzer Halbwertszeit (110 min) umzuwandeln, das eine Vielzahl von medizinischen Verwendungsmöglichkeiten bietet. Jedoch begrenzt die Nebenreaktion der (α, pn)-Bildung von ⁵⁸Co (70 Tage, β+) den Wert dieses Herstellungsverfahrens. Die Behandlung von gelöstem Dextran durch α-Bombardierung vor der Fällungsreaktion würde zum Einschluss von ¹⁸F sowohl in der Dextranbeschichtung als auch im Innern des Kristalls führen.
Ein völlig anderer Weg zur Erzielung von Radioaktivität nach Herstellung der Ferrite oder beliebiger anderer geeigneter Teilchen des gewünschten Größenbereichs besteht in der Konjugation von chelatbildenden Gruppen, wie EDTA, NTA oder DTPA, mit der Dextranbeschichtung des Ferrits oder mit Oberflächengruppen beliebiger anderer Teilchen. Auf diese Weise werden sämtliche Herstellungsstufen mit nicht-radioaktiven Materialien durchgeführt. Die mit dem Chelat konjugierten Teilchen werden schließlich beim Versenden des Materials zur weiteren Verwendung oder auch am Anwendungsort radioaktiven Metallen oder anderen chelierbaren Elementen ausgesetzt. Die Elemente müssen lediglich eine höhere Bindungsaffinität an das Chelat als beispielsweise Natrium, das zum Auffüllen des Chelats vor der radioaktiven Aufnahme verwendet wird, aufweisen.
Nach Behandlung eines Überschusses der Teilchen mit dem radioaktiven Material besteht die Möglichkeit, zentrifugale Ultrafilter oder eine einfache Passage durch Sephadex-Säulen anzuwenden, um die heiße Teilchenfraktion von beliebigen ungebundenen radioaktiven Elementen zu trennen.
Es ist darauf hinzuweisen, dass die vorstehend erörterten Überlegungen in Bezug auf Palladium-Isotope auch in der alternativen Situation gelten, bei der ein Reaktor verwendet wird, um natürliches, gemischtes Palladium vor der Herstellung der Ferrite zu bestrahlen, in denen ein derartiges Palladium gelöst ist und zur Beladung von chelatbildenden Molekülen, die mit dem Dextran konjugiert sind, oder einer anderen Beschichtung des Ferrits verwendet wird. Zusätzlich gelten diese Überlegungen für den Fall, dass Nachbestrahlungs-Palladium verwendet wird, um radioaktive Fe-Pd-Ferrite durch Fällung aus gelöstem, bestrahltem Palladiumchlorid herzustellen.
Ferner ist darauf hinzuweisen, dass diese Überlegungen nicht auf das Element Palladium beschränkt sind, sondern leicht so überarbeitet werden können, dass sie für eine Vielzahl von medizinisch wertvollen Nukliden gelten, wenn diese für die Abgabe in einem Teilchen auf Ferritbasis hergestellt werden.
Durch die Wahl des Beschichtungstyps und beispielsweise der Größe des zu verwendenden Dextranmoleküls wird der endgültige Teilchendurchmesser gesteuert. Ein Überzug mit Dextran mit einem Molekulargewicht von 5 000 ergibt mit größerer Wahrscheinlichkeit ein Teilchen, das in einem losen Gel wandert, was für eine Arzneistoffabgabe bevorzugt ist, als ein Überzug mit einem Dextran mit einem Molekulargewicht von 100 000, der zur Bildung eines Teilchens neigt, das sehr stabil in der Matrix verbleibt, z. B. für radiotherapeutische Anwendungen. Fertige Teilchen können zu größeren Konglomeraten umgewandelt werden, indem man sich verschiedener Konjugationsreaktionen unter Schaffung von Bindungen zwischen Dextranmolekülen von mehreren Teilchen bedient.
WO-A-93/05815 und US-A-6 153 589 führen aus, dass das Teilchenpräparat einer Reinigung zur Entfernung von etwaigen nicht-eingebauten oder leicht löslichen Kationen durch Behandlung mit einem chelatbildenden Puffer unterzogen werden kann. Der Puffer kann EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), DTPA (Diethylentriaminpentaessigsäure), NTA (Nitrilotriessigsäure) oder verschiedene andere chelatbildende Mittel für Metallkationen enthalten, gegebenenfalls zusammen mit beispielsweise Meglumin als Gegenion. Diese chelatbildenden Puffer bewirken zumindest teilweise eine Lösung von Metallhydroxid-Polymeren, ohne den Magnetit oder einen anderen gemischten Metallkristall zu lösen. Die gelösten, der Chelatbildung unterzogenen Ionen, die zum Zeitpunkt der ursprünglichen Fällungsreaktion nicht einwandfrei in die Teilchen eingebaut worden sind, lassen sich sodann leicht von den Teilchen trennen. Zunächst wurde festgestellt, dass diese Vorgehensweise die Einfachheit der Herstellung von derartigen Ferriten stark verbessert.
Nunmehr wurde festgestellt, dass es wichtig ist, eine Entfernung von beliebigen radioaktiven Nukliden durchführen zu können, die nicht in stabiler Weise in die Teilchen eingebaut worden sind, wenn ein Brachytherapie-Produkt zu therapeutischen Zwecken aus dem erhaltenen Präparat herzustellen ist. Die Anwendung von Nukliden in Gewebeklebstoff stützt sich darauf, dass ein sehr hoher Anteil der Gesamtheit des radioaktiven Nuklids in stabiler Weise mit der Teilchenfraktion während der Herstellung wandert, da nur die teilchengebundene Fraktion in stabiler Weise in vivo von der Matrix gehalten wird. Die Stufe mit dem Chelatbildungspuffer wurde ursprünglich in WO-A-93/05815 und US-A-6 153 598 als Maßnahme zur Verbesserung des Verhaltens von Teilchenlösungen während Filtrationsreinigungen beschrieben. Nunmehr wurde festgestellt, dass dieses Verfahren eine besondere Lösung ergibt, die einen vollkommen neuartigen Mechanismus zum stabilen Festhalten einer Vielzahl von Radionukliden in einer Matrix bietet.
Es ist darauf hinzuweisen, dass diese Neuerung nicht nur auf die Anwendung auf Gewebeklebstoff begrenzt ist, sondern auch eine zweckmäßige Maßnahme darstellt, um Radionuklide in eine Vielzahl von Trägern verschiedener Typen einzubauen und sich auch für verschiedene Zwecke eignet. Allen diesen Anwendungsmöglichkeiten gemeinsam ist die Notwendigkeit, dass ein Nuklid an Ort und Stelle gehalten wird, so dass es im Medium oder Träger, in die es eingeführt worden ist, nicht in freier Weise einer Bewegung, Diffusion oder Lösung zugänglich ist.
Die Teilchen können einen breiten Bereich von Nuklid-Konzentrationen aufweisen, der von einem Atom pro Kristall bis beispielsweise zu 100 000 oder mehr Atomen pro Kristall reicht. Diese Wahl ermöglicht sowohl eine Langzeitlagerung der Teilchen als auch eine größere Auswahl von möglichen Isotopen, die je nach der anstehenden therapeutischen Aufgabe zu verwenden sind. Gruppen von Teilchen können ferner miteinander durch Periodierungsreaktionen oder Reaktionen mit Glutaraldehyd konjugiert werden, um sie im Aggregat größer zu machen, so dass sie in lockereren Gelmatrices eine höhere Stabilität erreichen.
Ferner ist darauf hinzuweisen, dass diese Maßnahme der Teilchenanwendung nicht auf Gewebeklebstoffe allein beschränkt ist, sondern auch für verschiedene andere Kollagenmatrices oder andere Matrices oder Gele bildende Substanzen anwendbar ist, die für biologische Zwecke akzeptabel sind, sowie für Schäume oder Gel/Schaum-Substanzen und eine Vielzahl von anderen Klebstoffmaterialien, die dazu verwendet werden können, Teilchen festzuhalten und dafür zu sorgen, dass sie in einer gewählten Nähe zu einem speziellen Ziel verbleiben.
Wenn ein Gewebeklebstoff auf Fibrinbasis als Matrix zum Immobilisieren der Teilchen eines beliebigen Typs verwendet wird, wird die Funktion der Erfindung in starkem Maße durch die Stabilität oder durch die Abbaugeschwindigkeit der Gewebeklebstoff-Matrix beeinflusst. Fibrin-Gewebeklebstoff unterliegt einem Abbau unter Einwirkung von natürlichen fibrinolytischen Proteinen. Die Mengen und die Konzentrationen dieser fibrinolytischen Proteine variieren im Körper von Gewebe zu Gewebe. Im Durchschnitt ist zu erwarten, dass eine Gewebeklebstoff-Schicht im menschlichen Körper innerhalb eines Zeitraums von etwa 10 Tagen nach der Anwendung den überwiegenden Teil seines physikalischen Zusammenhalts verliert. In zahlreichen Fällen ist dies erwünscht, wobei es jedoch in anderen Fällen wünschenswert sein kann, die Stabilitätsdauer eines derartigen Gels zu verlängern oder zu verkürzen. Im Fall von Fibrin-Klebstoffen sind eine Reihe von Proteinen und anderen Mitteln bekannt, die den natürlichen Stoffwechsel von Fibringerinnseln beeinflussen. Diese Mittel wurden bisher für eine Vielzahl von Zwecken eingesetzt, wobei es aber nicht in Betracht gezogen wurde, sie zur Manipulation der Arzneistoftabgabeeigenschaften von Gelen oder als Mittel zur Steuerung von radiotherapeutischen oder gentherapeutischen Maßnahmen einzusetzen.
Ein derartiges Mittel ist Amicar (ε-Aminocapronsäure). Eine typische Verwendung dieses Produkts besteht in der Verlangsamung des Abbaus von Gerinnseln, die beim Riss von zerebralen Aneurismen entstehen, so dass dadurch die Gefahr einer wiederholten Hämorrhagie gehemmt wird. Wenn Amicar oder ähnlich wirkende Mittel, wie Aproteinin oder verschiedene Proteinase-Inhibitoren, der Gelmatrix einverleibt werden, entweder durch einfaches Zumischen zu der anfänglichen Lösung oder durch Anheften oder Konjugieren an die Teilchen, die der Matrix einzuverleiben sind, so führen sie zu einer Verlangsamung des Gelabbaus. Alternativ kann der Zusatz von Mitteln, wie Gewebe-Plasminogenaktivator oder Streptokinase, den Abbau des Gels beschleunigen.
Eine Verlängerung oder Verkürzung der Stabilitätsdauer von Gelen wurde bisher in Bezug auf die Verwendung von Gewebeklebstoffen für die Arzneistoffabgabe nicht in Betracht gezogen. Der Grund hierfür ist, dass bei sämtlichen früheren Beschreibungen über die Verwendung von Gewebeklebstoffen für die Arzneistoffabgabe Arzneistoffe beteiligt waren, die recht rasch aus der Gelmatrix diffundieren, so dass die Überlebensdauer des Gels nur einen geringen Einfluss auf die Abgabegeschwindigkeit hat. Erfindungsgemäß hängen jedoch zahlreiche Aspekte des Arzneistoff-Abgabemechanismus eng mit der Geschwindigkeit des Abbaus des Gewebeklebstoffes zusammen.
Gemäß einem Aspekt wird ein lokal aktives Protein, das von einer langsamen Freisetzung profitiert, z. B. Knochenmatrix-Protein, mit einem Teilchen, z. B. dem mit Dextran beschichteten Ferrit, konjugiert. Zahlreiche derartige Proteine behalten ihre physiologische Aktivität auch dann, wenn sie mit einem Teilchen konjugiert sind. Das klinische Problem besteht in der Erzielung einer langsamen Freisetzung des Proteins aus dem Gel. Durch Immobilisieren des Protein/Teilchen-Konjugats im Gel wird die physiologische Aktivität verzögert, bis die Matrix physikalisch abgebaut ist. Hier wirkt das Teilchen als Anker, und der Abbau des Gels löst den Anker.
Gemäß einem weiteren Aspekt erfordert dann, wenn der Gewebeklebstoff zum Festhalten eines ¹⁰³Pd-Ferrits für die Brachytherapie verwendet wird, die Halbwertszeit des Nuklids eine relativ lange Stabilitätsdauer des Gels, um die Ausbreitung von der Anwendungsstelle vor Ablauf von 3 bis 5 Halbwertszeiten auf ein Minimum zu begrenzen. In Geweben, wie Prostata, mit hohen Konzentrationen an fibrinolytischen Proteinen ist dies von besonderer Bedeutung. Obgleich eine Vielzahl von länger anhaltenden synthetischen und halbsynthetischen Gelen verwendet werden kann, ermöglicht die Zugabe eines Antifibrinolytikums die Verwendung von Fibrin-Gewebeklebstoff.
Eine weitere Anwendungsmöglichkeit besteht in der Behandlung von arteriovenösen Fehlbildungen im Gehirn. Derzeit werden diese auf nichtchirurgischem Wege entweder unter Verwendung von intravaskulären Kathetern zur Auffüllung der Gefäße mit einer verschließenden Matrix oder durch eine externe Strahlentherapie behandelt. Erfindungsgemäß kann ein Gewebeklebstoff mit radioaktiven Ferriten (¹⁰³Pd oder ⁹⁰Y) injiziert werden. Dies ermöglicht eine gleichzeitige Embolisierung und Strahlungssklerose der AVM-Gefäßwände. Eine Verlängerung der Lebensdauer des Gewebeklebstoffes würde zu einer fokalen Abgabe sowie zu einer Verlängerung der Lebensdauer der embolischen Gefäßblockade beitragen. Wenn der behandelnde Radiologe feststellt, dass das Gefäß zu stark blockiert worden ist, so kann er Fibrinolytika verabreichen, um das Gel rasch zu lösen und eine Diffusion der Strahlungsquelle im gesamten Körper zu ermöglichen, wo sie dann aufgrund des großen Verteilungsvolumens relativ zur Menge des beteiligten radioaktiven Mittels in einer äußerst niedrigen Konzentration vorliegt. Die Ferrite können auch mit einem Magnetfilter aus dem Blutstrom gewonnen werden.
Zur Lokalisierung von therapeutischen Mitteln bedienen sich verschiedene Maßnahmen eines Gewebeklebstoffes. Eine Maßnahme basiert auf der physikalischen Konjugation einer Vielzahl von Trägerproteinen in direkter Weise mit dem Fibrin im Gewebeklebstoff. Die Konjugation kann über Antikörper an das Fibrin erfolgen oder über die Anwendung der Periodat-Konjugation. Die Trägerproteine und die Dextranmoleküle bauen Chelatmoleküle in einer Vielzahl von Anordnungen ein, wie es dem Fachmann auf dem Gebiet der therapeutischen Abgabe von Metallionen bekannt ist. Ferner gehören hierzu nicht-metallische therapeutische Radionuklide, die auf anderen Wegen gebunden sind. Beispielsweise kann radioaktives Iod durch übliche Iodierungsreaktionen direkt mit Fibrin konjugiert werden. Auf diese Weise können das radioaktive Iod oder ein anderes radioaktives Element rasch eine Bindung mit eigenen Proteinen des Patienten zur Verwendung in einem autologen Gewebeklebstoff eingehen.
Zusätzlich zur Möglichkeit einer Strahlungsemission können diese Teilchen auch als Mittel zur Erzielung einer Kationentherapie verwendet werden, wie es beispielsweise in WO-A-92/11846 und in der US-Patentanmeldung 08/087,781 beschrieben ist (vergl. die vorstehenden Ausführungen). In diesem System werden verschiedene nicht-physiologische Kationen der Kristallmatrix des Ferritkerns einverleibt. Die Teilchen werden sodann in einem Gewebeklebstoff abgegeben. Anschließend kommt es beim Abbau des Klebstoffes oder beim langsamen Auslaufen der Teilchen und bei deren Aufnahme in verschiedenen Zellen dazu, dass die Kationen durch den intrazellulären Stoffwechsel des Eisenoxidkerns freigesetzt werden. Die Abgabe von Kationen kann zur Behandlung von viralen Krankheiten und auch zur Chemotherapie bei Krebs herangezogen werden.
Diese antibiotische Wirkung kann man auch in verschiedenen harten Überzügen ausnützen, denen diese Teilchen einverleibt sind. Soweit verschiedene Kationen antibakterielle Wirkungen besitzen, können diese in Überzügen, z. B. auf verschiedenen Implantaten, ausgenützt werden.
Zusätzlich kann der radiotherapeutische Gewebeklebstoff durch Zusatz von synergistisch wirkenden, diffundierbaren Arzneistoffen ergänzt werden, die entweder dem Gel zur Erzielung einer freien Diffusion lose einverleibt werden oder die in halblöslicher oder unslöslicher Form zugesetzt werden, um eine langsame Freisetzung zu erreichen, oder die schwach am Überzug der Teilchen aus Dextran oder einem anderen Polymeren haften. Derartige Teilchen dienen zur zeitweiligen Immobilisierung und Steuerung der Verteilung derartiger Arzneistoffe. Eine Radiotherapie kann bei bestimmten Situationen die Wundheilung stören. Es ist daher häufig vorteilhaft, die Auswirkungen der Bestrahlung gegen eine Wundheilung durch Zugabe verschiedener Wachstumsfaktoren zum Gel auszugleichen, wie es in WO-A-94/20133 und WO-A-92/09301 beschrieben ist. Ferner kann es möglich sein, die Antikrebswirkung der Bestrahlung durch Zugabe einer Vielzahl von chemotherapeutischen, radiosensibilisierenden Arzneistoffen oder tatsächlichen chemotherapeutischen Mittel im Gel zusammen mit der radioaktiven Quelle zu unterstützen.
Zusätzlich zu den vorerwähnten verschiedenen Gelen, und Klebstoffträgern ist darauf hinzuweisen, dass die radiotherapeutischen Teilchen, insbesondere die EDTA-unlöslichen Teilchen, in Kunststoffpolymeren auf Wasserbasis gelöst werden können, die dann auf die gleiche Weise, wie es vorstehend für die Gewebeklebstoffe beschrieben wurde, zur Polymerisation veranlasst werden können. Das zusätzliche Merkmal eines Kunststoffes besteht darin, dass er das Gießen eines in abdichtender Weise geformten Strahlungsträgers vor dem chirurgischen Eingriff oder während des chirurgischen Eingriffes ermöglicht.
Eine Lösung der Teilchen kann für die Sprühanwendung auf einer Oberfläche im Körper in Form eines Aerosols in einem System zubereitet werden, bei dem der Sprühstrahl Bestandteil eines Gewebeklebstoffes ist, der sich beim Kontakt verfestigt.
Bei Anwendungen, wie einer Kationentherapie, bei denen eine Begrenzung weniger wichtig ist, kann der Gewebeklebstoff durch Aufsprühen aufgetragen werden. Eine antibiotische Flüssigkeit kann dem Träger einverleibt werden, um eine Verunreinigung durch die Luft zu verhindern. Bei Sprühverfahren wird der flüssige Träger entweder so hergestellt, dass er an der Luft polymerisiert, oder es werden zwei getrennte Sprühstrahlen verwendet, ein erster als Träger für den Fibrinteil, gefolgt von der Calcium- und Teilchenkomponente. Diese Anwendungen können aus einer Druckdose oder aus einem einfachen üblichen Zerstäubungsgerät erfolgen.
Um den therapeutischen Gewebeklebstoff bei Anwendungen, bei denen eine Schicht auf eine Oberfläche aufzubringen ist, aufzutragen, können für diesen Zweck mehrere spezielle Vorrichtungen verwendet werden. Derartige Vorrichtungen werden hier beschrieben. Anstelle von zwei Nadeln, die in einer Spitze enden, können die Ausgänge der beiden Auftragespritzen so ausgestaltet sein, dass sich ihre Enden zu einem flachen Auftragegerät erweitern. Die beiden Kanäle werden übereinander gelegt und so aneinander befestigt, dass beide zusammen eine Folie anstelle eines Stroms von Klebstoffkomponenten abgeben (vergl. 2) und sich diese beiden Folien am Ausgang vermischen, was zu einer Folie von gesteuerter Tiefe auf der Gewebeoberfläche führt. Jeder Auftragesatz kann mit mehreren dieser Auftragegeräte ausgerüstet sein, so dass sie leicht ersetzt werden können, wenn sie durch ein vorzeitiges Vermischen der beiden Komponenten verstopft werden. Diese Sätze von Auftragegeräten können in einer Reihe von Breiten, beispielsweise 5, 10 oder 20 mm, bereitgestellt werden, wobei eine Auswahl auf der Grundlage der Größe und der Gestalt der zu behandelnden Oberfläche erfolgen kann.
Um ferner die Tiefe der Materialschicht zu steuern, kann das Auftragegerät mit paarweise angeordneten Rädern versehen sein. Die Räder können entweder mit Latexrändern oder kleinen Füßen versehen sein, so dass sie in der Klebstoffschicht keine Furchen hervorrufen. Das Auftragegerät kann auch automatisiert oder halbautomatisiert sein, so dass dann, wenn der Chirurg das Auftragegerät über die Oberfläche rollt, die Vorrichtung die Vorschubgeschwindigkeit aufgrund der Raddrehungen misst und sodann automatisch die beiden Spritzen zum Auftragen der Klebstoffschicht betätigt. Alternativ kann dann, wenn der Chirurg die Spritze drückt, der Vorschub des Kolbens automatisch bewirken, dass sich die Räder drehen, so dass sich die Vorrichtung über die Gewebeoberfläche mit der geeigneten Geschwindigkeit fortbewegt.
Zusätzlich zum Aufstreichen einer Schicht dieses therapeutischen Gewebeklebstoffes auf die Gehirnoberfläche oder auf die Oberfläche eines anderes Körpergewebes, das möglicherweise von Krebszellen befallen ist, ist es auch möglich, eine Säule oder Abscheidung des Klebstoffes auf ähnliche Weise zu injizieren, wie es bei Katheteranordnungen, die für die Brachytherapie verwendet werden, üblich ist, wobei aber eine Säule von Gewebeklebstoff, dem radioaktive Nuklide in Teilchenform einverleibt sind, eingebaut wird. Eine derartige Verabreichung kann durch gleichzeitige Abbildungstechniken überwacht werden, die die naturgegebene Abbildbarkeit dieser Teilchen (aufgrund der Dichte und des Magnetismus des Eisenkerns) durch Ultraschall, magnetische Resonanzabbildung oder Techniken auf Röntgenstrahlbasis ausnützen, oder das Gel kann ergänzend mit einem zusätzlichen Kontrastmittel versetzt werden.
Gleichermaßen können Injektionstechniken herangezogen werden, um ein härtbares, Ferrit oder andere Teilchen enthaltendes Gel in die Mitte der Tumormasse für Zwecke der Brachytherapie zu injizieren, entweder mit oder ohne zusätzliche chemische oder biologische Mittel, die entweder eine erhöhte Strahlungsempfindlichkeit hervorrufen können oder die selbst als chemotherapeutische Mittel wirken, um einen vielfältigen Angriff auf die Krebszellen zu erreichen. Eine Verabreichung auf diese Weise kann auch vorgenommen werden, indem man den Klebstoff mit einem strahlenundurchlässigen Material, jedoch ohne die Ferrit-Teilchen-Lösung injiziert, wobei man zwei Zylinder-Nadeln aus einem dreiteiligen Spritzensystem verwendet. Nachdem sodann die Position, die Gestalt und die Verfestigung des Klebstoffes bestätigt worden sind, kann die dritte Zylinder/Nadel-Anordnung zur Injektion der Teilchenlösung in die Mitte des Matrix-Klebstoff-Materials verwendet werden, wobei das Material in den Zwischenräumen festgehalten wird. Die Nadel wird sodann sehr langsam unter Injektion von zusätzlichem Klebstoff zurückgezogen, um den Nadelgang abzudichten.
Beliebige derartige Systeme mit 1, 2 oder 3 Zylindern zur Verabreichung von radiotherapeutischen Produkten auf Klebstoffbasis können mit einem Freigabemechanismus zum Ablösen einer Innenschicht aus Kunststoff oder Silicongummi an der Nadelspitze ausgerüstet sein. Dafür wird in dem Fall gesorgt, bei dem die Klebstoffsäule an der Nadelspitze haftet und dem Operateur die Wahl erlaubt, den Kunststoff hinter dem Nadelgang zurückzulassen, um bei der Entnahme der Nadel ein Herausziehen der Klebstoffsäule zu vermeiden. Alternativ kann diese Schwierigkeit mit einem mehr dem üblichen Standard entsprechenden Klebstoff-Auftragesystem vermieden werden, sofern ein "Jäger" von kaltem Klebstoff im Anschluss an die Injektion von radioaktivem Klebstoff verwendet wird.
In zahlreichen Situationen ist es erwünscht, den radiotherapeutischen Klebstoff in einer Anordnung zu injizieren, die das therapeutische Material über die Masse an verschiedenen Stellen verteilt. Ein Beispiel hierfür tritt auf, wenn ein stereotaktisches System verwendet wird, um es einem Neurochirurgen zu ermöglichen, eine Nadel oder einen Katheter in das Zentrum eines Hirntumors durch ein Bohrloch im Schädel einzuführen. Aufgrund der Notwendigkeit zur Durchquerung von Hirngewebe ist es unerwünscht, zahlreiche Nadelstiche vorzunehmen, um mehrere Stellen im Tumor zu erreichen. Es wurde nunmehr festgestellt, dass ein neuartiger Typ von Verabreichungsvorrichtung diese Schwierigkeit sowie ähnliche Schwierigkeiten, die in anderen Körperregionen, wo voluminöse Tumoren zu behandeln sind, auftreten, löst. Das System (vergl. 3) beinhaltet einen äußeren Mantel aus einem harten Material, wie Stahl, Titan oder Kunststoff, wobei dieser Mantel eine Mehrzahl von inneren flexiblen Nadelpaaren trägt, die so vorgespannt sind, dass sie sich von der Mantelspitze aus nach außen ausbreiten. Die Nadelpaare werden beim Vorschub der Mantelspitze in den Tumor innerhalb des Mantels in zurückgezogener Stellung gehalten. Sodann wird der innere Satz von Nadelpaaren vorgeschoben, wobei deren Spitzen aus dem Mantel auftauchen und sich in verschiedenen Richtungen verteilen und somit den Tumor von innen nach außen in verschiedenen Richtungen durchstechen. Nachdem dies in vollem Umfang geschehen ist, beginnt man mit der Injektion unter Zurückziehen der Nadeln in den Mantel. Die interne Vorrichtung wird sodann gedreht, beispielsweise um 45°, und sodann ein zweites Mal vorgeschoben. Nach erneutem Zurückziehen in den Mantel kann der Mantel sodann weiter in den Tumor vorgeschoben werden, wonach die internen Nadeln erneut vorgeschoben werden.
Das nachstehende Beispiel erläutert die Stufen eines beispielhaften Herstellungsverfahrens für Teilchen, die einer Matrix zuzusetzen sind.
Beispiel
1,5 ml 33%iges NH₃ werden zu 4,5 ml heißem dH₂O (unter Bildung von 7,5 NH₄OH) gegeben und in einem verschlossenen Mehrzweckröhrchen in ein Wasserbad gestellt und auf 60°C erwärmt.
1,25 g Dextran (MW 10 000) werden in 2,0 ml dH₂O gelöst. Sodann werden 225 mg FeCl₃·6H₂O in der Dextranlösung gelöst. Weitere Makromoleküle, wie Proteine, Fibrin, Kollagen, Stärke, Polylysin oder derivatisierte Dextrane können ebenfalls für den Überzug verwendet werden. Alternativ kann ein Chlorid eines Lanthanidenmetalls oder eines Metalls der Gruppe IIIB anstelle von 10–50% des FeCl₃ verwendet werden. Eine Vielzahl von instabilen Isotopen verschiedener Übergangs-, Lanthaniden- und Actinidenelemente können in diesem Stadium als Metallchloride, gelöst in Wasser oder in einer sauren Lösung von beispielsweise 0,1 M HCl, zugegeben werden. Die Menge des dreiwertigen Eisens kann bei Zugabe von dreiwertigen Kationen verringert werden.
100 mg FeCl₂·4H₂O werden in der Fe₃/Dextran-Lösung gelöst. Sodann wird das Gemisch 2 Minuten in ein Wasserbad von 60°C gestellt. Einige zweiwertige Kationen können in diesem Stadium anstelle von Fe zugegeben werden. Einige Metallchloride, wie Palladiumchlorid, erfordern eine längere Zeitspanne, z. B. 1 oder 2 Tage in konzentrierter HCl, um eine vollständige Lösung zu erzielen, bevor eine Mischung mit den übrigen Bestandteilen vorgenommen wird. Bei Verwendung von dreiwertigen Lanthaniden kann die Kristallstruktur durch Verwendung von Kupfer oder Magnesium als zweiwertiges Kation anstelle von FeCl₂ modifiziert werden, oder es kann eine andere stabile Kombination von Kationen, wie FeCl₂, mit ZnCl₂ verwendet werden, um die Aufnahme von Elementen der Gruppe IIIB, z. B. des Yttrium⁹⁰-Isotops, zu erleichtern. Ferner kann man das Reaktionsgemisch vor der Verarbeitung bei Raumtemperatur stehen lassen oder auf 0–4°C abkühlen, und zwar je nach der angestrebten Größenverteilung der erhaltenen Teilchen, wobei bei kühleren Reaktionstemperaturen eine Tendenz zur Bildung kleinerer Teilchen besteht.
Sodann werden allmählich 6 ml einer heißen 7,5%igen NH₃-Lösung (60°C) zugegeben. Die NH₃-Lösung kann bei niedrigeren Temperaturen, z. B. 0–4°C oder Raumtemperatur, zugegeben werden. Abgestimmte Temperatur- und Mischbedingungen zur Sicherstellung einer gleichmäßigen Konzentration sowie eine allmählichere und stärker dispersive Zugabe der NH3-Lösung tragen zu einer Verringerung des Teilchengrößenbereiches bei. Man lässt das Produkt für Fe/Fe-Teilchen 15 Minuten im Wasserbad von 60°C stehen, wobei die Inkubation aber bis zu 4 Stunden ausgedehnt werden kann, wenn Lanthaniden oder Elemente der Gruppe IIIB in wesentlichen Mengen anstelle von FeCl₃ verwendet werden.
Das Reaktionsprodukt (mit Dextran beschichtete Ferrite) wird 10 Minuten mit 1 000 g zentrifugiert. Ein etwaiger Niederschlag wird verworfen. Dieses Verfahren wird bis zur Beendigung von drei Zentrifugationsvorgängen wiederholt. Der Überstand wird sodann auf Pd-10-Säulen, die mit 0,1 M Natriumacetatpuffer vom pH-Wert 6,8 mit einem Gehalt an 5 mM EDTA äquilibriert worden sind, aufgesetzt. Die schwarze eluierte Fraktion wird mit EDTA-Acetatpuffer im Verhältnis 1 : 3 verdünnt und sodann mit Amicon Centriprep-100-Ultrafiltern auf 1/10 des ursprünglichen Volumens eingeengt. Das Retentat wird sodann mit 1 : 10 EDTA/Acetatpuffer verdünnt und mit den C-100-Ultrafiltern wieder auf ein Volumen von 1,5 ml eingeengt.
In diesem Stadium kann das Präparat gelagert oder weiter eingeengt werden. Bei Verwendung zusammen mit einem Gewebeklebstoff kann es mit einer Komponente aus der Gruppe Fibrinogen, Fibrin, Kollagen, Acrylpolymere, Gelatine, Resorcin oder einem anderen Typ von Gewebeklebstoff, Matrix oder einem Polymer-Vorläufer vor dem Auftragen und Vermischen des Klebstoffes zur Verfestigung an der Gewebeoberfläche vermischt werden.
Wenn es erwünscht ist, einen weiteren Liganden, z. B. einen Antikörper, Lectin oder ein anderes Mittel, das die Haftung am Gewebeklebstoff fördert, anzubringen, so können die folgenden Stufen sowie weitere, dem Fachmann auf dem Gebiet der Konjugation mit Dextran bekannte Verfahren herangezogen werden.
0,30 ml 20 mM NalO₄ werden unter Rühren zu der Dextran-Ferrit-Lösung (etwa 1,5 ml) gegeben. Sodann wird das Gemisch vorsichtig 60 Minuten bei Raumtemperatur im Dunkeln einer Taumelbewegung unterworfen oder geschüttelt.
Nach Ablauf der 60-minütigen Periodat-Inkubation wird die Reaktion durch Aufsetzen des Reaktionsgemisches auf die PD-10-Säulen, die mit 20 mM Boratpufter (pH-Wert 8,5) äquilibriert worden sind, beendet.
Eine Lösung zum Blockieren von aktiven Zentren wird unter Verwendung von 100 mM MnCl₂/CaCl₂ für WGA-Bindungsreaktionen und eines entsprechenden Blockierungsmittels für beliebige andere Zielproteine, die mit dem Teilchen zu konjugieren sind, hergestellt.
10 mg des Proteins (z. B. Zell-Zielprotein oder Antikörper) werden in 500 μl 20 mM Natriumboratpuffer vom pH-Wert 8,5 bei Raumtemperatur gelöst. Die Proteinlösung kann mit Boratpuffer auf 12 ml verdünnt und sodann mit Centriprep-10-Einengvorrichtungen eingeengt werden, um DTT, Glycerin, NaN₃ und andere unerwünschte Lagerungsadditive zu entfernen.
10 μl der Blockierungslösung werden zu der Protein/Borat-Lösung gegeben. Sodann werden 2,0 ml oxidiertes Magnetit-Dextran mit 500 μl der Protein/Borat-Lösung vermischt. 20 μl Blockierungslösung werden in 2,5 mi des Protein-Dextran-Magnetit-Gemisches pipettiert und gründlich vermischt. Sodann wird 6–18 Stunden bei Raumtemperatur in einer Vorrichtung zum mäßigen Taumeln oder Schütteln inkubiert.
Nach der Inkubation werden 100 μl 0,5 M Glycin zum Reaktionsgemisch gegeben. Eine weitere 2-stündige Inkubation wird durchgeführt. Sodann werden 250 μl 0,25 M NaBH₄ zu der Magnetit-Dextran-Protein-Lösung gegeben. Das Gemisch wird unter periodischem Schütteln zur Freisetzung von H₂-Gas 60 Minuten stehengelassen. Nach der Inkubation wird das Reaktionsgemisch über PD-10- Säulen, die mit 20 mM HEPES-Puffer vom pH-Wert 7,4 äquilibriert worden sind, gegeben. Das Eluat wird mit HEPES-Puffer im Verhältnis 1 : 5 verdünnt und sodann mit Centriprep-100-Ultrafiltern eingeengt. Eine Affinitätsreinigungsstufe ist fakultativ. Einzelheiten werden für die Verwendung mit einem WGA (Lectin)-Zielprotein als Beispiel angegeben. Das endgültige Retentat wird auf Affinitätssäulen (20 mM HEPES) aufgesetzt. Nach Waschen mit HEPES wird eine spezifische Elution mit 1 M NAcGlu in HEPES-Puffer vom pH-Wert 7,4 durchgeführt. Das spezifische Eluat wird über PD-10-Säulen, die mit HEPES äquilibriert worden sind, gegeben, um NAcGlu, Mn und Ca zu entfernen.
Das entsalzte Produkt wird sodann mit HEPES-Puffer auf ein Volumen von 24 ml verdünnt und mit Centriprep-100-Konzentriervorrichtungen eingeengt. Das endgültige Retentat wird durch 1-stündiges Zentrifugieren mit 500 g in 0,22 μm Zentrifugenmikrofiltern sterilisiert.
Kurze Beschreibung der Zeichnung
1 zeigt eine mit Blei abgeschirmte Doppelspritzenvorrichtung zum Aufbringen einer dünnen Lage eines radiotherapeutischen Gewebeklebstoffes. Die Spritzen umfassen Zylinder, von denen eine mit dem Bezugszeichen 7 bezeichnet ist, ein Rad 8, das zwischen den Endbereichen der Verteilerplatten angeordnet ist, um einen gleichmäßigen Abstand von der Gewebeoberfläche einzuhalten, ein fakultatives Rad 9 mit einem eindringenden Fuß, ein fakultatives Rad 10 mit einem dünnen äußeren Rand aus Silicongummi und 2 Verteilerplatten 11, in Seitenansicht, wobei sich die Spritzen hintereinander befinden. 1 F stellt eine Seitenansicht des Systems ohne Abstandsrad dar. 1 G stellt eine Seitenansicht des Systems dar, wobei eines der fakultativen Räder angebracht ist. 1 H ist eine Vorderansicht des zusammengebauten Doppelspritzensystems, wobei eine der verschiedenen Breiten und Gestalten der Einmal-Verteilerplatten, die am Spritzensystem angeordnet sind, dargestellt ist.
2 zeigt eine Vorrichtung zum Verteilen des therapeutischen Klebstoffes innerhalb einer Tumormasse. Die Vorrichtung umfasst einen Mantel 12, einen Kolbenschaft 13, eine Kolben/Verteiler-Abdeckung 14, Nadeln 15 (15b zeigt von oben 4 ausgefahrene Doppelzylindernadeln), eine Doppelzylinderspritze 16, einen Verbindungsschlauch 17 zum Transport von Klebstoffkomponenten zu einem Verteiler 18, der den Strom der Klebstoffkomponenten in 4 Sätze aufteilt und sodann die Sätze der Doppelzylindernadeln paarweise anordnet, wobei das Bezugszeichen 19 ein Nadelpaar zeigt, das aus der Verteilerabdeckung vorsteht und in den Kolbenschaft eintritt. Das Bezugszeichen 20 zeigt einen vollständig ausgefahrenen Satz von Doppelzylindernadeln, die sich von der Mantelspitze aus verteilen und in verschiedenen Richtungen in den Tumor eindringen. 2J zeigt den Kolben in angehobener Position, wobei die Nadeln sich in zurückgezogener Stellung im Mantel befinden. 2K zeigt den Kolben in vorgeschobener Position, um die 4 Sätze von Doppelzylindernadeln in verschiedenen Richtungen in den Tumor einzuführen. 2L zeigt das Spritzen-Verteilersystem, das die Verteilung des Zweikomponentenklebstoffes in die Doppelzylindernadeln ermöglicht, nachdem sich die Nadeln an Ort und Stelle befinden und während sie zurückgezogen werden.
Tabelle 1
Einschlägige stabile Nuklide

₆C 12(98.9%), 13(1.1%)
₈O 16(99.76%), 17(0.04%), 18(0.2%)
₂₅Mn 55(100%)
₂₆Fe 54(6%), 56(92%), 57(2%), 58(0.3%)
₂₇Co 59(100%)
₂₈Ni 58(68%), 60(26%), 61(1%), 62(4%)
₃₈Sr 84(6%), 86(1%), 87(7%), 88(82%)
₃₉Y 89(100%)
₄₀Zr 90(51%), 91(11%), 92(17%), 94(18%), 96(3%)
₄₄Ru 96(5%), 98(2%), 99(12%), 100(12%), 101(17%), 102(32%), 104(18%)
₄₅Rh 103(100%)
₄₆Pd 102(1%), 105(22%), 106(27%), 108(26%), 110(11%)
₄₇Ag 107(52%), 109(48%)

Tabelle 2

"stable": stabil

Tabelle 3

Claims

Zusammensetzung umfassend einen Gewebeklebstoff und ein Teilchen, worin das Teilchen umfasst ein Kation, das in der Lage ist, eine antibakterielle Wirkung zu haben, und/oder ein radioaktives Isotop und worin das Teilchen in der Lage ist, eine lokalisierte therapeutische Wirksamkeit zu vermitteln, wenn es im Gewebeklebstoff immobilisiert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche zusätzlich ein Material umfasst, das den Abbau des Klebstoffs hemmt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Teilchen radiotherapeutisch ist oder in ein Radiotherapeutikum überführbar ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das Teilchen in Form eines Chelats vorliegt, das ein radioaktives Atom hält.
Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4, welche zusätzlich einen Strahlungssensibilisator umfasst, der in der Lage ist, ausgelaugt zu werden und die lokale radiotherapeutische Wirkung zu erhöhen.
Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 3 bis 5, welche zusätzlich einen Wachstumsfaktor oder eine andere Substanz umfasst, welche die wundheilungshemmende Wirkung von Strahlung lindert.
Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 3 bis 7, worin das Teilchen ein Zink-substituiertes Yttriumferrit oder ein ⁵⁶Fe-angereichertes Ferrit umfasst.
Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 3 bis 7, worin das Teilchen ¹⁰³Pd oder ⁹⁰Y umfasst.
Zusammensetzung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Teilchen ein Ferrit ist.
Zusammensetzung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Teilchen angepasst ist, um durch Astrozyten aufgenommen zu werden.
Verwendung einer Zusammensetzung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Behandlung eines Tumors oder eines anderen Zustands, für den die therapeutische Wirkung zweckmäßig ist.
Verwendung eines Gewebeklebstoffs und eines Teilchens umfassend ein Kation, das in der Lage ist, eine antibakterielle Wirkung zu haben, und/oder ein radiotherapeutisches Isotop für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Tumors oder für eine antibakterielle Behandlung, worin die Behandlung die Immobilisierung des Teilchens in dem Gewebeklebstoff umfasst und das Teilchen eine therapeutische Wirkung aufweist, während es im Gewebeklebstoff immobilisiert ist.
Zusammensetzung umfassend einen Gewebeklebstoff und immobilisiert in dem Klebstoff ein teilchenförmiges Radiotherapeutikum wie in irgendeinem der Ansprüche 3 bis 10 definiert oder eine Vorstufe davon.