DE19654186A1 - Verbindungen zur Behandlung von Tumoren und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen zur Behandlung von Tumoren und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.

Konventionell werden Tumore derzeit entweder operativ entfernt und/oder die Behandlung erfolgt mit Hilfe von Che­ motherapie und/oder durch ionisierende Strahlen. Alle drei Behandlungsmethoden stellen jedoch massive Eingriffe dar, die dem Gewebe entweder schwere Schäden zufügen oder das Allgemeinbefinden des Patienten in hohem Maße beeinträch­ tigen. Eine weitere vorbekannte Therapiemethode, die derzeit noch keine breite Anwendung findet, ist die sogenannte pho­ todynamische Therapie.

Der Vorteil der photodynamischen Therapie (PDT) be­ steht in der Reduktion der invasiven Eingriffe am Patienten und damit Senkung des operativen Risikos. Zudem handelt es sich um eine relativ schmerzfreie Methode. Im Gegensatz zu konventionellen operativen Verfahren ist bei der photodyna­ mischen Therapie nur eine Lokal- oder Regionalanästhesie notwendig. Da größere operative Eingriffe vermieden werden, kann die Aufenthaltsdauer der Patienten im Krankenhaus redu­ ziert werden.

Bei der photodynamischen Therapie wird den Patienten ein lichtempfindlicher Arzneistoff intravenös injiziert, der sich nach gewisser Zeit im Tumorgewebe anreichert, wo er mit sichtbarem Licht aktiviert wird. Als Lichtquelle für die Behandlung dient ein konventioneller (Pumpen-) Laser, der über verschiedene, spezielle faseroptische Sonden an den Tumor herangeführt wird. Die Bestrahlung des lichtempfindli­ chen Arzneistoffes mit energiereichem Licht führt zur Bil­ dung der aktiven Form des molekularen Sauerstoffs (Radikal­ bildung). Die chemisch veränderten Sauerstoffmoleküle ver­ ursachen eine lokale vaskuläre Stauung und in Folge eine Blutung und die Zerstörung der Tumorzellen (Dougherty, T. J., Marcus, S. L.: Eur. J. Cancer 28A (10) (1992), 1734- 1742). Die photodynamische Therapie wird bereits bei ober­ flächigem Blasenkrebs, Lungenkrebs und Speiseröhrenkrebs erfolgreich eingesetzt.

Der limitierende Faktor der photodynamischen Therapie ist die Fähigkeit des aktivierenden Lichtes, in die zu be­ handelnden Tumore vorzudringen. Die Penetrationstiefe des Lichtes nimmt dabei mit der Wellenlänge zu, d. h., langwel­ liges Licht kann tiefer in das Gewebe eindringen als kurz­ welliges Licht. So ist die Penetration bei 600 nm ca. 4 mm, bei 800 nm bis zu 8 mm.

Die Absorptionsmaxima der meisten in der photodynami­ schen Therapie verwendeten Arzneistoffe liegen in einem Be­ reich von 400-630 nm. Die Gewebepenetration der aktivieren­ den Lichtstrahlen niedriger Wellenlängen ist darum nicht ausreichend tief genug (Ash, D. V., Brown, S. B.: Eur. J. Cancer Vol. 29A (12), (1993), 1781-1783).

Nachteilig an den vorbekannten, in der photodynamischen Therapie verwendeten Arzneistoffen ist außerdem, daß sie eine geringere Selektivität bezüglich der Akkumulation im Tumorgewebe aufweisen und teilweise relativ lange (vier bis sechs Wochen) im Patienten verweilen, der in diesem Zeitraum vor sichtbarem Licht geschützt werden muß. Zudem benötigen die vorbekannten Arzneistoffe eine aufwendige und teure Laserausstattung.

Aufgabe der Erfindung ist, Verbindungen zur photodyna­ mischen Therapie zur Verfügung zu stellen, die die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile nicht aufweisen.

Aufgabe der Erfindung ist ferner, die Verwendung die­ ser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln für die photodynamische Therapie zu ermöglichen.

Diese Aufgabe wird durch Arzneimittel gemäß Anspruch 1 gelöst. Weitere Ausgestaltungen der Erfindung werden in den Ansprüchen 2 bis 4 beschrieben. Die Wirksubstanz der bean­ spruchten Arzneimittel ist Indocyaningrün (ICG) bzw. ICG- Antikörperkonjugat.

Der Wirkstoff Indocyaningrün (ICG, chemische Formel C₄₃ H₄₇N₂NaO₆S₂) ist ein Diagnostikum, welches bereits erfolgreich in der Herz-, Kreislauf- und Mikrozirkulationsdiagnostik (Lewis, F. R., Pfeiffer, U. J.: EDS, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York (1990); Haneda, K., Horiuchi, T.: Toho­ ku J. Exp. Med. 148 (1986), 49; Schad, H., Brechtelsbauer, H., Kramer, K.: Pfluegers Arch. 370 (1977), 139-144), in der Leberfunktionsdiagnostik (Gottlieb, M. E. et al.: Arch. Surg. 119 (1984), 264-268; Leevy, C. M. et al.: Davidson C. (ed.), Thieme, Stuttgart-New York (1979), 42-52; Paumgart­ ner, G. et al.: NY Acad. Sci. 170 (1970), 134-170) und in der Augenhintergrund-Diagnostik (Craandÿk A., Van Beek, C. A.: Brit. J. Ophthal. 60 (1976), 377-386; Flower, R. W., Hochheimer, B. F.: The Johns Hopkins Medical Journal 138 (1976), 33-42) eingesetzt wird. Das Absorptionsmaximum des Farbstoffes ICG liegt um 805 nm und das Emmissionsmaximum um 830 nm.

Im Gegensatz zu den vorbekannten Arzneistoffen für die photodynamische Therapie akkumuliert ICG nach der intrave­ nösen Injektion in kurzer Zeit in Tumorgeweben. Außerdem besitzt ICG ein ideales Absorptionsmaximum um 805 nm und ermöglicht somit das Vordringen des Lichtes in tiefere Gewe­ beschichten (bis zu 8 mm). Das Emmissionsmaximum von ICG von 830 nm läßt zudem die Tumorlokalisation und eine therapeuti­ sche Kontrolle der Behandlung über die Bestimmung der Fluo­ reszenz zu.

Ein weiterer Vorteil von ICG bei der Verwendung als photodynamisches Therapeutikum ist seine relativ kurze Ver­ weildauer im Kreislauf (Halbwertzeit 3-5 Minuten), da der Wirkstoff von der Leber aufgenommen und über diese ausge­ schieden wird. Als Lichtquelle während der Therapie kann ein portabler Diodenlaser mit 805 nm verwendet werden, der wesentlich billiger als ein Laser mit niedriger Wellenlänge ist.

Die oben beschriebenen Eigenschaften des Wirkstoffes Indocyaningrün sind auch in der Immunophotodetektion von großem Vorteil. Markiert man beispielsweise spezifische, monoklonale Tumor-Antikörper in vitro mit Indocyaningrün und injiziert die markierten Antikörper in Patienten, so kann man in vivo über die Fluoreszenzbestimmung bei 830 nm Tumore lokalisieren, da die ICG-Antikörperkonjugate in den Tumoren spezifisch angereichert wurden. Die mit ICG-Antikörpern lokalisierten Tumore können anschließend einer photodynami­ schen Therapie bei 805 nm unterzogen werden. Sofern die spezifischen Antikörper dafür vorhanden sind, sollte mit dieser Methode die Behandlung aller bekannten Tumore möglich sein.

Nach intravenöser Injektion bindet der Wirkstoff ICG innerhalb weniger Sekunden an Globuline, vorzugsweise an α₁- Lipoprotein (Paumgartner, G.: Schweiz. Med. Wochenz. (Sup­ pl.) 105 (1975), 1-30). Die sekundenschnelle, quantitative Bindung verhindert bei intaktem Endothel und normaler Gefäß­ permeabilität die Wirkstoffaufnahme in das periphere Gewebe. Die Behandlungsmethode ist selektiv, da der Wirkstoff in umgebenden Normalgewebe streng im Blutgefäßsystem bleibt und im Tumor extravasal diffundiert. Nach wenigen Minuten befin­ det sich kein ICG mehr in den Blutgefäßen, so daß das ICG- enthaltende Tumorgewebe vom umgebenden Gewebe gut zu unter­ scheiden ist. Im Vergleich zu normalen Gefäßen erscheinen Tumorgefäße fragiler und durchlässiger. Tumore zeigen eine gesteigerte Tendenz zu vaskulärer Permeabilität, die sich durch die vermehrte Diffusion von Plasmaproteinen in das Tumorinterstitium bemerkbar macht. Dadurch tritt auch das an die Plasmaproteine gebundene und photodynamisch wirksame ICG in den interstitiellen Raum aus. In Geweben mit erhöhter Gefäßpermeabilität findet man deshalb eine sekundäre und selektive Akkumulation von ICG. Die Laserbestrahlung, die eine durch energiereiches Licht induzierte chemische Ver­ änderung in den bestrahlten Tumorgeweben verursacht, muß in diesem Fall nicht unmittelbar nach der ICG-Injektion erfol­ gen, sondern kann vorgenommen werden, wenn sich kein ICG mehr in der Blutbahn befindet.

Mit einer ersten Injektion des ICG-Präparats wird die Permeabilität der Gefäße, das Akkumulationsvermögen eines Tumors und seine Ausdehnung mittels Fluoreszenz bei 830 nm bestimmt. Durch die erste Injektion wird die ICG-Bindungs­ kapazität der Leber teilweise gesättigt, so daß eine weitere Injektion zu einer höheren ICG-Plasmakonzentration führt und dadurch das therapeutische Fenster erweitert wird.

In Abhängigkeit vom Vaskularisierungsgrad des Tumors (i. e. Gehalt an Blutgefäßen) wird das ICG-Präparat entweder als zweiter intravenöser Bolus oder als intravenöse Infusion gegeben. Eine zweite Bolusgabe wird vorwiegend bei gefäß­ ärmeren Tumoren durchgeführt, wobei die Darstellung und die erhöhte Absorption des Tumors durch Bestrahlung mit Infra­ rotlicht mittels eines Diodenlasers primär nach Verschwinden von ICG aus dem Blutkreislauf gelingt. Eine kontinuierliche ICG-Infusion wird bei besonders gut vaskularisierten Tumoren einer Bolusgabe vorgezogen. Diese Tumore können primär über das Tumorgefäßsystem im Fluoreszenz-Infrarotbild dargestellt und mit Infrarotlicht zerstört werden. In jedem Fall kann mittels ICG eine höhere Infrarotlichtabsorption bei 805 nm im Tumor erreicht werden. Dabei ist die kontinuierliche Bestimmung der ICG-Konzentration im Gewebe über Fluoreszenz­ messung wichtig, um gegebenenfalls die Lichtenergie bei 805 nm mit abnehmender ICG-Konzentration erhöhen zu können. Dies geschieht durch Fluoreszenzanregung des Wirkstoffes durch Licht mit einer Wellenlänge von ca. 700 nm, das von einer Wolfram-Halogenlampe erzeugt wird.

Die Gewebe- bzw. Gefäßkoagulation und damit der thera­ peutische Erfolg wird mit Hilfe einer dritten Injektion überprüft. Tritt keine mit ICG feststellbare Perfusion des Tumors auf, kann von einem therapeutischen Erfolg ausgegan­ gen werden. Die Dosierung von ICG sollte 5 mg/kg/Tag nicht überschreiten.

Zur Durchführung der photodynamischen Therapie mit ICG wird eine einfache und kostengünstige Geräteausstattung angestrebt, die es auch niedergelassenen Ärzten ermöglicht, kleinere operative Eingriffe nach dieser Methode vorzuneh­ men.

Die kontinuierliche Bestimmung der ICG-Konzentration ist für die Bestrahlungsdauer und -intensität mit einem Diodenlaser bei 805 nm entscheidend und kann online über die Messung der Fluoreszenz bei 830 nm durchgeführt werden. Parallel zur Laserbehandlung sollte die ICG-Akkumulation im Gewebe und damit die genaue Lokalisation der Tumorgrenzen auf einem Bildmonitor verfolgt werden können. Eine Diffe­ renzbildanalyse (vor und nach der Laserbehandlung) mit an­ schließender therapeutischer Kontrolle ist vorteilhaft.

In der Dermatologie ist zur Behandlung von flachen Tumoren (anschließende Ausweitung auf andere Disziplinen, z. B. endoskopische Chirurgie möglich) ein Gerät in Form eines Dermatoskops einsetzbar. Für unebene Tumore könnte ein Hand­ stück (ähnlich einem sehr kleinen Mikroskop/Kapillaranemome­ ter), das die Fokussierung über einen bestimmten Abstand hinweg ermöglicht, verwendet werden.

Neben vaskularen Malformationen und anderen vom Gefäß­ system ausgehenden Tumoren sollen z. B. Neurofibrome, Mamma­ karzinome oder Colonkarzinome mit ICG als Therapeutikum behandelt werden. Weitere mögliche Indikation sind Virus­ induzierte Gewebeveränderungen, wie z. B. Condylomata acumi­ nata Infektionen. Als Standardtherapie wird derzeit zur Behandlung ein CO₂-Laser eingesetzt. Allerdings wird dadurch das Gewebe vaporisiert und es entstehen Viruspartikel im Abbrand mit der Gefahr der Infektion des behandelnden Perso­ nals. Eine Koagulation mit ICG läßt dagegen keinen Abbrand bei der Laserbehandlung entstehen. Ein sekundäres Infek­ tionsrisiko ist deshalb sehr gering.

Claims (4)

1. Indocyaningrün (ICG) oder ICG-Antikörperkonjugat, gegebenenfalls in Mischung mit üblichen Arzneimittelzusätzen oder -trägern, zur therapeutischen Behandlung von Tumoren.

2. Verwendung von Indocyaningrün (ICG) oder ICG-Anti­ körperkonjugat zur Herstellung von Arzneimitteln für die therapeutische Behandlung von Tumoren.

3. Verwendung von ICG zur Herstellung von Antikörper­ konjugaten.

4. Verwendung von ICG nach Anspruch 3 zur Herstellung von monoklonalen Tumor-Antikörperkonjugaten.