DE60038105T2

DE60038105T2 - Inhibition der vaskulären restenose nach einer angioplastie

Info

Publication number: DE60038105T2
Application number: DE60038105T
Authority: DE
Inventors: Tsuneyuki Tokyo Medical College NAGAE; Katsuo Tokyo Medical College AIZAWA
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1999-04-02
Filing date: 2000-04-03
Publication date: 2009-03-05
Anticipated expiration: 2020-04-04
Also published as: EP1166784A4; EP1166784B1; WO2000059505A1; ATE386514T1; DE60038105D1; ES2301480T3; EP1166784A1

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung eines lichtempfindlichen Mittels für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Unterdrückung einer Gefäß-Restenose, wobei die Zusammensetzung die therapeutische Wirkung einer Unterdrückung einer Verdickung der Gefäßintima der Blutgefäße an einer Stelle, die einer Angioplastiebehandlung unterzogen wurde, hat, und zwar im Rahmen einer Fotochemotherapie oder fotodynamischen Therapie (abgekürzt als PDT), die zum Zwecke einer Unterdrückung der Gefäß-Restenose der durch die Angioplastie aufgeweiteten Stelle des Blutgefäßes durchgeführt werden soll, wobei die Gefäß-Restenose als Folge einer Verdickung der Gefäßintima des Blutgefäßes induziert werden kann, nachdem die verengte oder verstopfte Stelle des Blutgefäßes über eine Angioplastiebehandlung mittels einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (abgekürzt aus PTCA) oder einer perkutanen transluminalen Angioplastie (abgekürzt als PTA) erweitert wurde.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die fotodynamische Therapie (hier im Folgenden als PDT bezeichnet) ist ein chemotherapeutisches Verfahren, das die anfängliche Verabreichung einer lichtempfindlichen Substanz umfasst, die durch eine Bestrahlung mit ultraviolettem Licht oder Laserlicht aktiviert werden kann, sowie das anschließende Aktivieren der verabreichten lichtempfindlichen Substanz, zum Beispiel durch die Bestrahlung der besagten lichtempfindlichen Substanz, die an der geschädigten Stelle des Körpers, wo die verabreichte lichtempfindliche Substanz akkumuliert ist, vorliegt, oder der besagten lichtempfindlichen Substanz, die im Blut, das die lichtempfindliche Substanz enthält, vorhanden ist, sodass die zytotoxische Wirkung der lichtempfindlichen Substanz bewirkt wird, wodurch die besagte Schädigung fototherapeutisch behandelt wird (Ann. Vasc. Surg., Bd. 9, S. 80–86 (1999) und Cardiovasc. Surg., Bd. 3, S. 489–494 (1995)).
Die Japanischen Patentschriften Nr. Hei-6-88902 und Nr. Hei-6-89000 beschreiben die Verwendung fluoreszierender Tetrapyrrolderivate, zum Beispiel von Mono-L-Aspartylchlorin-e6 und Mono-L-Glutamylchlorin-e6 oder deren Salze als lichtempfindliche Mittel für die Diagnose und die therapeutische Behandlung von Tumoren mittels der PDT.
Mono-L-Aspartylchlorin-e6 ist die durch die Formel (Ia) repräsentierte Verbindung.
Mono-L-Glutamylchlorin-e6 ist die durch die Formel (Ib) repräsentierte Verbindung.
Für die oben beschriebenen fluoreszierenden Tetrapyrrolverbindungen wurde berichtet, dass sie bei der PDT als lichtempfindliches Mittel bei der Arteriosklerose eingesetzt werden, da sie selektiv in den arteriosklerotischen Schäden akkumulieren können, einschließlich solcher Koronar-Arteriosklerosen, die zu einem Myokardinfarkt und zur Angina führen können, sowie solcher zerebralen Arteriosklerosen, die eine transiente zerebrale Ischämie und einen Zerebralinfarkt induzieren können. Für die besagten Tetrapyrrolverbindungen wurde berichtet, dass sie gewisse therapeutische Wirkungen auf die Arteriosklerose aufweisen ( Japanese Patent Laid-Open Publication Nr. Hei-4-330013 und US-Patent Nr. 5308861 ).
Andererseits wird bei der Behandlung der ischämischen Arterienkrankheiten, die durch die Arteriosklerose hervorgerufen werden, generell eine Behandlung mittels PTCA oder PTA zur Erweiterung der verengten oder stenotischen Stellen oder Schäden der Arteriengefäße eingesetzt. Für diesen Zweck kann ein intravaskulärer Katheter verwendet werden. Es besteht jedoch das Problem, dass nach der Angioplastieoperation an der mittels der Angioplastie aufgeweiteten Stelle des Blutgefäßes mit einer Häufigkeit von 30% bis 60% der Angioplastieoperationen eine Restenose induziert werden kann. Zu der Gefäß-Restonse kommt es aufgrund einer Neointima-Verdickung, die durch die Proliferation und Migration der glatten Muskelzellen in die Tunica media der Blutgefäße an der besagten Stelle verursacht wird. Für den Mechanismus der Auslösung der Neointima-Verdickung wird derzeit das Folgende postuliert. Es kommt während des Prozesses der Erweiterung des verengten oder stenotischen Gefäßes mit den arteriosklerotischen Schäden, die mittels eines Ballonkatheters entsprechend der PTCA oder PTA erfolgt, zu einer Reizung und Verletzung der Gefäßendothelzellen und ihrer umgebenden Gewebe an der besagten Stelle durch den aufgeblasenen Ballon des Ballonkatheters, und dadurch werden die subendothelialen Gewebe der Blutgefäßwand an der besagten Stelle exponiert, was zur Aktivierung von Blutplättchen führt. Als Folge der biologischen Reaktionen bei der Reparatur der durch den Ballon verletzten Stelle mit den besagten Schäden können die auf diese Weise aktivierten Blutplättchen an der durch den Ballon verletzten Stelle haften und agglutinieren und Wachstumsfaktoren für die glatte Muskulatur, wie PDGF (platelet-derived growth factor) und TGF-β (transforming growth factor) freisetzen. Außerdem können Makrophagen die besagte, durch den Ballon verletzte Stelle infiltrieren und verschiedene Wachstumsfaktoren freisetzen. Diese biologischen Prozesse können die Differenzierung, Proliferation und Migration der glatten Muskelzellen in die Tunica media an der besagten Stelle der Blutgefäße auslösen und mit der Stimulierung der glatten Zellen der Intima zur Bildung der Gefäß-Neointima verbunden sein, sodass die glatten Zellen der Intima selbst die Wachstumsfaktoren freisetzen. Auf diese Weise kann eine Verdickung der Intima, die über einen langen Zeitraum anhält, an der besagten Stelle im Blutgefäß hervorgerufen werden. Als Ergebnis davon kann es zu einer Gefäß-Restenose kommen (eine japanische Zeitschrift: Kekkan to Naihi, Bd. 6, S. 56–64 (1996)).
Bisher wurde in bestimmten Tierversuchen gefunden, dass einige Arzneimittel, wie antiallergene Arzneimittel, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Thrombozyten-aggregationshemmer und PDE-III-Inhibitoren, die Gefäßintima-Verdickung, die nach der PTCA- oder PTA-Behandlung induziert wird, unterdrücken ( Japanese Patent Laid-Open Publications Nr. Hei-9-188619 , Nr. Hei-8-176013 und Nr. Hei-7-25768 ).
Der Mechanismus der pharmakologischen Wirkung der getesteten oben erwähnten Arzneimittel umfasst die Unterdrückung und Hemmung der oben beschriebenen Prozesse des Mechanismus der Auslösung der Gefäßintima-Verdickung. Jedoch kann es bei Tieren und bei Menschen auf unterschiedliche Weise zur pharmakologischen Wirkung der obigen getesteten Arzneimittel kommen, was zu großen Unterschieden bezüglich der medizinischen Wirksamkeit der obigen Arzneimittel führt. Derzeit werden beim therapeutischen Prozess zur Verhinderung der Gefäß-Restenose, der in der klinischen Praxis eingesetzt wird, auch verschiedene ergänzende Therapien über eine Verabreichung von Arzneimitteln und gelegentlich die gleichzeitige Einführung eines Stents durchgeführt, um sicherzustellen, dass ein günstiges Ergebnis erzielt wird. Trotzdem ist das so erzielbare Resultat noch nicht zufriedenstellend. Demnach bleibt ein Bedarf an der Bereitstellung eines wirksameren therapeutischen Verfahrens bestehen, das in der Lage ist, die Gefäß-Restenose an einer Stelle des Blutgefäßes, das mittels einer PTCA oder PTA behandelt wurde, zu unterdrücken (Dtsch. Med. Wschr., Bd. 123, S. 840–846 (1998)).
Auf der anderen Seite wird Photofrin derzeit als lichtempfindliches Mittel für die PDT bei der klinischen Behandlung von Krebs eingesetzt. Wenn Photofrin eingesetzt wird, ist es erforderlich, dass zwischen der Verabreichung von Photofrin und dem Beginn der Bestrahlung mit Licht ein Zeitraum von 48 bis 72 Stunden eingehalten wird. Die Lichtempfindlichkeitsreaktionen, zu denen es bei den Patienten durch das verabreichte Photofrin kommt, können bis zu 4 Wochen anhalten, und deshalb ist es erforderlich, dass der Zeitraum, der für die Abschirmung der Patienten vom Licht erforderlich ist, nach der Verabreichung von Photofrin bei 4 Wochen liegen sollte. Das kann dazu führen, dass die Patienten über einen beträchtlichen Zeitraum im Krankenhaus bleiben müssen und die Lebensqualität sinkt (THE JOURNAL OF JAPAN SOCIETY FOR LASER SURGERY AND MEDICINE, Bd. 18, S. 295–300 (1997)). Dagegen kann, wenn Mono-L-Aspartylchlorin-e6 oder sein Tetranatriumsalz für die PDT zur Krebsbehandlung eingesetzt wird, der Zeitraum, der zwischen der Verabreichung des Arzneimittels und dem Beginn der Laserbestrahlung liegt, vorteilhafterweise auf einen kurzen Zeitraum von 4 bis 6 Stunden eingestellt werden, und außerdem kann der Zeitraum, der erforderlich ist, das Verschwinden der Lichtempfindlichkeitsreaktionen, die durch die verabreichte Chlorin-e6-Verbindung verursacht werden, zu bewirken, kürzer sein und in der Gegend von 2 Wochen liegen, was die Hälfte der Zeit bedeutet, die für Photofrin benötigt wird.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung hatten zuvor über ein derartiges therapeutisches Verfahren zur Unterdrückung der Gefäß-Restenose über eine Anwendung einer PDT berichtet, wobei das Verfahren eine intravaskuläre Bestrahlung des Blutgefäßes an einer Stelle, die einer Angioplastiebehandlung unterzogen worden war (zum Beispiel mittels einer PTCA oder PTA), umfasste, wobei eine zylindrische optische Faser, die in das Gefäß eingeführt und dort belassen wurde, für die intravaskuläre Laserbestrahlung eingesetzt wurde (siehe The 62nd Scientific Meeting of Japanese Circulation Society, Abstract, S. 465(1988)). Das oben erwähnte therapeutische Verfahren, wie es früher von den Erfindern der vorliegenden Erfindung berichtet wurde, hat jedoch keine solche therapeutische Wirkung erzielt, dass eine vollständige und anhaltende Unterdrückung einer Gefäß-Restenose des Blutgefäßes, die an einer intravaskulären Stelle, die mittels einer PTCA oder PTA behandelt wurde, nach einer Erweiterung über eine PTCA- oder PTA-Behandlung induziert werden kann, mit Erfolg erreicht werden kann.
Deshalb bleibt ein Bedarf an der Bereitstellung einer neuen Verwendung eines lichtempfindlichen Mittels zur Herstellung einer die Gefäß-Restenose unterdrückenden pharmazeutischen Zusammensetzung bestehen, die für ein fotodynamisches therapeutisches Verfahren zur Unterdrückung der Gefäß-Restenose geeignet ist, die nach einer Angioplastie, wie mittels einer PTCA oder PTA, induzierbar ist, wobei das Verfahren in der Lage ist, auf einfache und wirksame Weise selektiv lediglich diejenige Stelle des Blutgefäßes zu behandeln, die der Angioplastiebehandlung unterzogen wurde, und zwar mittels eines PDT-Prozesses, der eine intravaskuläre Bestrahlung mittels eines Lasers umfasst, und wobei das Verfahren in der Klinik leicht angewandt werden kann.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Somit haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Untersuchungen durchgeführt, um eine derartige neue Verwendung eines suppressiven oder präventiven Mittels für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung einer Gefäß-Restenose, das in der Lage ist, die oben erwähnten Anforderungen zu erfüllen, bereitzustellen. Als Ergebnis davon haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung nun gefunden, dass, wenn das oben erwähnte Mono-L-Aspartylcholin-e6 oder sein Tetranatriumsalz einem Patienten intravenös verabreicht wird, bei dem ein Blutgefäß einer Angioplastiebehandlung mittels PTCA oder PTA unterzogen wurde, und wenn die verabreichte Dosis der besagten Chlorin-e6-Verbindung bei erwachsenen Patienten auf eine Dosierung von 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise eine Dosierung von 0,1 bis 5 mg/kg, eingestellt wird, das so verabreichte Mono-L-Aspartylchlorin-e6 oder sein Tetranatriumsalz in der Lage ist, vorzugsweise in den glatten Muskelzellen der Tunica media und der Intima des Blutgefäßes an der Stelle zu akkumulieren, die der PTCA- oder PTA-Behandlung unterzogen wurde, und zwar innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten bis 6 Stunden nach der Verabreichung der besagten Chlorin-e6-Verbindung. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben jetzt auch gefunden, dass die Menge (oder Konzentration) des Mono-L-Aspartylchlorins-e6, die somit in den Schichten der glatten Gefäßmuskelzellen an der besagten PTCA- oder PTA-behandelten Stelle akkumuliert, ausreicht, um nach der Verabreichung der intravaskulären Bestrahlung mit einem Laser bei 664 nm auf stabile Weise solche therapeutischen Effekte zu bewirken und auszuüben, dass die Intimaverdickung des Blutgefäßes an der intravaskulären Stelle, die mittels PTCA oder PTA behandelt wurde, gehemmt wird, wobei die an der besagten Stelle induzierbare Gefäß-Restenose unterdrückt wird.
Somit wird bei einem ersten Aspekt der Erfindung die Verwendung eines lichtempfindlichen Mittels zur Herstellung einer Zusammensetzung, die eine Gefäß-Restenose unterdrückt, bereitgestellt, das in Kombination mit einer Bestrahlungsvorrichtung aus einem Laser verwendet werden soll, die einen Ballonkatheter umfasst, der fest an einer inneren Wand eines Blutgefäßes an einer mittels einer Angioplastie aufgeweiteten Stelle eines Blutgefäßes positioniert werden soll, an dem eine perkutane transluminale Koronarangioplastie oder eine perkutane transluminale Angioplastie mittels eines Prozesses einer fotodynamischen Therapie durchgeführt wurde, der die intravaskuläre Bestrahlung mittels eines Lasers umfasst, und wobei die Zusammensetzung eine Verdickung der Gefäßintima im Inneren der Wand des Blutgefäßes an der Stelle des Blutgefäßes, die mittels der Angioplastie aufgeweitet wurde, unterdrückt, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Zusammensetzung Mono-L-Aspartylchlorin-e6 mit der Formel (I)
wobei n ein ganzzahliges Vielfaches von 1 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von diesem als aktiven Inhaltsstoff umfasst.
Von den Verbindungen mit der obigen generellen Formel (I) ist die Verbindung, bei der n = 1 eine, bei der L-Asparaginsäure an ihrer Aminogruppe mit einer Gruppe -CH₂COOH gekoppelt ist, die als eine Seitenkette des Tetrapyrrolrings vorliegt, und zwar über die Amidoverknüpfung, und wobei die Verbindung Mono-L-Aspartylchlorin-e6 ist. Vorzugsweise liegt diese Verbindung in Form des Tetranatriumsalzes der vier Carboxygruppen vor.
Die Verbindung mit der generellen Formel (I), die als aktiver Inhaltsstoff der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet wird, kann sich mit einer Base unter Bildung eines Salzes vereinigen. Zu den Salzen, die durch eine Umsetzung der Chlorin-e6-Verbindung mit der Formel (I) mit einer Base gebildet werden können, gehören solche mit Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium, Triethylammonium, Trimethylammonium, Morpholin und Piperidin.
Erkrankungen, für die die erfindungsgemäße Zusammensetzung nützlich ist, können solche Gefäß-Restenosen sein, die an beliebigen aufgeweiteten Stellen der verengten oder stenotischen Teile der Blutgefäße in verschiedenen Tumoren oder im gestörten Augenhintergrund bei der altersabhängigen Makuladegeneration sowie in den stenotischen Teilen der Blutgefäße bei einer Atherosklerose in den peripheren Blutgefäßen der Gliedmaßen, der Koronararterie und der Zerebralarterie vorkommen. Zu derartigen Gefäß-Restenosen können zum Beispiel die Gefäß-Restenose, zu der es nach chirurgischen Eingriffen zur Implantation von Stents, Venentransplantaten oder künstlichen Blutgefäßen kommen kann, sowie die Gefäß-Restenose, die aus einer Intimaverdickung eines Gefäßes als Folge einer Angioplastie herrühren kann, gehören.
Die Verbindung mit der Formel (I), die als aktiver Inhaltsstoff in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eingesetzt werden kann, kann oral oder parenteral über eine intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Sie kann auch perkutan verabreicht werden. Zum Beispiel kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung die Verbindung des aktiven Inhaltsstoffes in Form dessen Natriumsalzes enthalten, und sie kann als eine lyophilisierte und sterile Präparation, die pyrogenfrei ist, formuliert sein.
Wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung für eine orale Verabreichung gedacht ist, kann die Verbindung des aktiven Inhaltsstoffes mit einem festen oder flüssigen Träger gemischt sein, und sie kann in Form von Tabletten, Lutschtabletten, runden Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder Sirups formuliert sein.
Der Anteil der Chlorin-e6-Verbindung, der als aktiver Inhaltsstoff in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten ist, kann von der Dosierungsform abhängen, kann aber zweckmäßigerweise im Bereich von ungefähr 2 bis 60 Gew.-% einer Dosiseinheit liegen.
Zu bevorzugten Formen der aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hergestellten injizierbaren Präparation gehören eine sterile Lösung oder eine Dispersion, die die Chlorin-e6-Verbindung als aktiven Inhaltsstoff enthält, sowie eine sterile, lyophilisierte Präparation. Vorzugsweise kann der Träger zum Beispiel Wasser, Ethanol, Glycerol, Propylenglykol oder ein Pflanzenöl sein. In vielen Fällen kann vorzugsweise ein isotonisches Mittel, wie Zucker oder Natriumchlorid, inkorporiert sein.
Im Falle einer aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hergestellten injizierbaren Präparation kann ferner ein Mittel zur Verzögerung der Resorption des aktiven Inhaltsstoffes, der Chlorin-e6-Verbindung, zugesetzt sein, zum Beispiel Aluminiummonostearat oder Gelatine.
Die Dosierung der verabreichten Chlorin-e6-Verbindung, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung als aktiver Inhaltsstoff verwendet wird, kann vom Zweck der therapeutischen Behandlung abhängen, aber die aktive Chlorin-e6-Verbindung kann Erwachsenen gewöhnlich in einer Dosierung von 0,01–50 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, vorzugsweise in einer Dosierung von 0,1–5 mg/kg Körpergewicht.
Das PDT-Verfahren kann so durchgeführt werden, dass die intravaskuläre Bestrahlung der mittels der Angioplastie aufgeweiteten Stelle des ursprünglich stenotischen Blutgefäßes mit Licht nach einer Zeitspanne von mehreren Minuten bis zu mehreren 10 Stunden durchgeführt wird, vorzugsweise 0,5–6 Stunden nach der Verabreichung von Mono-L-Aspartylchlorin-e6 oder seines Tetranatriumsalzes. Die Lichtquelle für die Bestrahlung bei der PDT ist nicht spezifisch eingeschränkt, aber vorzugsweise handelt es sich um eine Laserquelle.
Für die Bestrahlung mit dem Laser wird eine starke und kontinuierliche Laserquelle mit einem Filter oder einem aktivierten Pigment oder eine andere Laserquelle zusammen mit einem System zur Zuführung der Laserstrahlung eingesetzt. Als Bestrahlungslaser wird ein Laser mit der Wellenlänge 360–760 nm, vorzugsweise 560–760 nm, noch bevorzugter 664 nm eingesetzt. Die Laserenergie kann auf geeignete Weise gewählt werden und liegt üblicherweise im Bereich von 10–1000 mW/cm², vorzugsweise 20–500 mW/cm². Die Fluenz (J/cm²) des Lasers kann als das rechnerische Produkt aus der Bestrahlungsstärke (W/cm²) mal der Bestrahlungszeit (s) des Bestrahlungslasers, d. h. als J = W × s ausgedrückt werden. Indem Fall, dass die Tumorbehandlung mittels PDT erfolgt, wird generell eine Fluenz von 50–200 J/cm² für den Laser gewählt. Im Gegensatz dazu reicht eine geringere Fluenz von 1–100 J/cm² für die Laserbestrahlung aus, die die Gefäß-Restenose mittels der erfindungsgemäßen Zusammensetzung unterdrücken soll.
Wie oben festgestellt wurde, ist die therapeutisch wirksame und ausreichende Menge des Mono-L-Aspartylchlorins-e6 oder seines Tetranatriumsalzes, je nach dem, was verabreicht wird, in der Lage, vorzugsweise direkt in der Wand des Blutgefäßes an der mittels der PTCA oder PTA behandelten Stelle zu akkumulieren, und zwar bereits zu einem Zeitpunkt, an dem ein relevanter Zeitabschnitt nach der Verabreichung der besagten Chlorin-e6-Verbindung verstrichen ist, die in einer geeigneten Dosierung dem Patienten verabreicht wurde, bei dem das Blutgefäß mittels PTCA oder PTA behandelt wurde.
Das Mono-L-Aspartylchlorin-e6 oder sein Tetranatriumsalz, das so in der Wand des Blutgefäßes an einer Stelle, die mittels PTCA oder PTA behandelt wurde, akkumuliert ist, kann mit dem Bestrahlungslaser lichtaktiviert werden, wenn die Chlorin-e6-Verbindung eine ausreichende Fluenz des Lasers durch die intravaskuläre Bestrahlung mit dem Laserlicht erhalten hat, das durch eine optische Faser geleitet wurde, die in einer derartigen Laserbestrahlungsvorrichtung bereitgestellt wird, die in Form eines intravaskulären Katheters konstruiert wurde und die in das Blutgefäß, das mittels PTCA oder PTA behandelt wurde, eingeführt und dort belassen wurde, und auch, wenn die verabreichte Chlorin-e6-Verbindung nach wie vor in den Zellen der Wand des Blutgefäßes vorhanden ist, das mittels PTCA oder PTA behandelt wurde.
Die so mittels des Lasers lichtaktivierte Chlorin-e6-Verbindung, die an der mittels PTCA oder PTA behandelten Stelle des besagten Blutgefäßes verblieben ist, ist dann in der Lage, den zuvor erwähnten zytotoxischen Effekt auf die glatten Muskelzellen der Tunica media und der Intima der Blutgefäßwände an der besagten Stelle auszuüben, und sie ist somit in der Lage, die intravaskuläre Verdickung der Intima zu unterdrücken und somit die Gefäß-Restenose zu unterdrücken.
Es kann jedoch zu dem Problem kommen, dass die Chlorin-e6-Verbindung, die in den Zellschichten der Wand des Blutgefäßes akkumuliert ist, nicht in der Lage ist, ihre beabsichtigen Wirkungen auszuüben, solange die in den besagten Zellschichten vorhandene Chlorin-e6-Verbindung die Laserbestrahlung noch nicht mit der hohen Fluenz erhalten hat, die für die Erzielung der Lichtaktivierung der besagten Chlorin-e6-Verbindung erforderlich und ausreichend ist. Außerdem ist nun gefunden worden, dass, solange die zuvor erwähnte zylindrische optische Faser, die in dem bisherigen Verfahren, wie es früher beschrieben wurde, eingesetzt wird, zur Laserbestrahlung eingesetzt wird, die erforderliche Zentrierung der zuvor erwähnten zylindrischen optischen Faser innerhalb des Blutgefäßes, die erzielt wird, indem die Längsachse der zylindrischen optischen Faser parallel zur zentralen Achse des Blutgefäßlumens ausgerichtet wird, schwer zu erreichen ist. Es wurde auch beobachtet, dass, wenn die besagte Zentrierung der zylindrischen optischen Faser im Blutgefäß nicht erreicht worden ist, die Übertragung der Laserenergie durch den Blutstrom (und das im Blut vorhandene Arzneimittel) gestört werden kann, sodass der Zutritt des Laserlichts zur Innenwand des Blutgefäßes gestört wird, und dass demnach die unterdrückende Wirkung der fotoaktiven Chlorin-e6-Verbindung auf die Gefäß-Restenose, die bei Verwendung der oben erwähnten zylindrischen optischen Faser erreicht werden kann, stark variieren kann und möglicherweise nicht ausreichend ist, und zwar in Abhängigkeit von der jeweiligen Stelle des Blutgefäßes, das behandelt werden soll.
Demgemäß kommt es zu weiteren Problemen, die gelöst werden müssen und aufgrund derer es für die Erfinder der vorliegenden Erfindung notwendig ist, Bedingungen für die PDT auszuarbeiten, die sicherstellen können, dass die Laserbestrahlung mit konstanter und gleichmäßiger Fluenz einheitlich im Blutgefäß während des Ablaufs der PDT erfolgt. Aufgrund dieser Probleme müssen die Erfinder der vorliegenden Erfindung ein solches neues Verfahren entwickeln, das sicherstellen kann, dass die die Gefäß-Restenose unterdrückende Wirkung von Mono-L-Aspartylchlorin-e6 auf optimale Weise erzielt und ausgeübt wird.
Um die obigen Probleme zu lösen, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung jetzt weitere Untersuchungen durchgeführt. Als Ergebnis dieser extensiven Untersuchungen wurde nun gefunden und bestätigt, dass, wenn eine wirksame Menge an Mono-L-Aspartylchlorin-e6 als lichtaktives Mittel für die PDT verabreicht wird, und wenn anschließend ein PDT-Verfahren durchgeführt wird, bei dem eine Laserbestrahlungsvorrichtung eingesetzt wird, die einen bekannten Typ eines Ballonkatheters einsetzt, der im Inneren einen zentralen, in Längsrichtung ausgerichteten Hohlraum aufweist, wobei die Vorrichtung im Ballonkatheter mit einer optischen Faser mit geringem Durchmesser für eine Laserbestrahlung ausgerüstet ist, die so angeordnet ist, dass sie sich in dem besagten zentralen Hohlraum des Ballonkatheters befindet und sich durch diesen erstreckt, wobei die besagte Laserbestrahlungsvorrichtung in das Blutgefäß eingeführt wird und in einer Position gehalten wird, dass der Ballon des Ballonkatheters der besagten Vorrichtung, die in das Blutgefäß eingeführt wird, so angeordnet wird, dass er gegenüber der mittels PTCA oder PTA behandelten Stelle des Blutgefäßes zu liegen kommt, wobei der Ballon des Katheters dann über die Zufuhr eines flüssigen Aufblasmediums aufgeblasen wird, sodass der aufgeblasene Ballon des Ballonkatheters die Energie entwickeln kann, die für die feste Anbringung des Ballonkatheters an der Innenwand des Blutgefäßes erforderlich ist, wodurch es der Längsachse der optischen Faser im Ballonkatheter der besagten Vorrichtung ermöglicht wird, in Richtung der Längsachse des Gefäßlumens des besagten Blutgefäßes an dessen mittels Angioplastie behandelter Stelle gehalten zu werden, wodurch auf diese Weise solche Bedingungen geschaffen werden, dass der erweiterte Ballon des Ballonkatheters die unerwünschte Blockade des Blutflusses entfernen kann, die eine gleichmäßige intravaskuläre Bestrahlung mit dem Laserlicht, das aus der optischen Faser austritt, die im Ballonkatheter vorhanden ist, stört, und wobei als Nächstes die intravaskuläre Bestrahlung mit dem Laser für die PDT unter den besagten resultierenden Bedingungen durchgeführt wird, es nur unter diesen Bedingungen ermöglich wird, dass die verabreichte Chlorin-e6-Verbindung in ausreichendem Maß lichtaktiviert werden kann, sodass sie stabil und gleichmäßig ihre unterdrückenden Wirkungen auf die Intimaverdickung des Blutgefäßes an der besagten, mittels PTCA oder PTA behandelten Stelle ausüben kann.
Es wird somit ein Verfahren einer fotodynamischen Therapie zur Unterdrückung einer derartigen Verdickung der Gefäßintima in der Wand des Blutgefäßes und auch einer derartigen Gefäß-Restenose des Blutgefäßes beschrieben, zu der es kommen kann, nachdem die Angioplastiebehandlung des Blutgefäßes erfolgt ist, wobei das Verfahren umfasst das Verabreichen von Mono-L-Aspartylchlorin-e6 mit der Formel (I)
wobei n ist 1, oder eines Salzes von ihm, an einen Patienten, dessen Blutgefäß mittels einer Angioplastie behandelt wurde,
das Verabreichen der Verbindung mit der Formel (I) in einer Dosierung, die so gewählt ist, dass eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung mit der Formel (I) in den Zellschichten der Blutgefäßwand an der Stelle des Blutgefäßes akkumulieren kann, die mittels der Angioplastie behandelt wurde,
das perkutane und transluminale Einführen einer derartigen Laserbestrahlungsvorrichtung ins Innere des besagten Blutgefäßes an die Stelle, die mittels der Angioplastie behandelt wurde, wobei die Laserbestrahlungsvorrichtung einen Ballonkatheter umfasst, der im Inneren einen zentral und in Längsrichtung verlaufenden Hohlraum enthält und einen aufblasbaren Ballon, der aus einem laserdurchlässigen Material hergestellt ist, am vorderen Ende des besagten Katheters aufweist, wobei die Vorrichtung eine optische Faser für die Laserbestrahlung umfasst, wobei die Faser so angeordnet ist, dass sie sich in dem besagten zentralen Hohlraum im Ballonkatheter befindet und sich in Längsrichtung und sich durch diesen erstreckt, wobei die Vorrichtung am Katheter mit einem Einlassrohr zur Einführung einer Aufblasflüssigkeit versehen ist, die ins Innere des besagten aufblasbaren Ballons geleitet werden soll, und das Justieren der Position des Ballonkatheters im Blutgefäß, sodass der besagte Ballon des Ballonkatheters gegenüber der Angioplastie-behandelten Stelle des Blutgefäßes zu liegen kommt,
das Aufblasen des besagten Ballons des Ballonkatheters durch die Zuführung der Aufblasflüssigkeit ins Innere des Ballons des Katheters über das besagte Einlassrohr zur Einführung der Aufblasflüssigkeit ins Innere des Ballons des Katheters der besagten Vorrichtung, wodurch der aufgeblasene Ballon im Ballonkatheter erzeugt wird,
das Ermöglichen, dass die zentrale Achse der optischen Faser für die Laserbestrahlung, die in dem zentralen und in Längsrichtung verlaufenden Hohlraum des besagten Ballonkatheters angeordnet ist, in einer mit der Zentralachse des vaskulären Lumens des Blutgefäßes an der Angioplastie-behandelten Stelle des Blutgefäßes zusammenfallenden Position gehalten werden kann, mithilfe einer Stützkraft, die mittels des besagten aufgeblasenen Ballons auf den Ballonkatheter und die Innenwand des Blutgefäßes an der besagten Angioplastie-behandelten Stelle ausgeübt wird,
und das Bestrahlen der Verbindung mit der Formel (I), die im Inneren der Blutgefäßwand an der Angioplastie-behandelten Stelle des Blutgefäßes akkumuliert ist, mit Laserlicht geeigneter Wellenlänge, indem das Laserlicht von einem Lasergenerator über die besagte optische Faser in den Ballonkatheter übertragen wird, auf eine Weise, dass das übertragene Laserlicht vom lichtemittierenden Teil am vorderen Ende der besagten optischen Faser nach außen emittiert wird und durch das flüssige Medium, das im aufgeblasenen Ballon vorhanden ist, und durch das Wandmaterial des besagten aufgeblasenen Ballons des Ballonkatheters tritt, sodass das emittierte Laserlicht die Verbindung mit der Formel (I) bestrahlt, die in der Innenwand des Blutgefäßes vorhanden ist, wobei die so bestrahlte besagte Verbindung lichtaktiviert wird und sie die unterdrückende Wirkung gegen die Verdickung der Gefäßintima in der Angioplastie-behandelten Stelle des Blutgefäßes erzeugt und ausübt.
Für den Zusammenbau oder die Konstruktion der Laserbestrahlungsvorrichtung, die den Ballonkatheter umfasst und in dem in dieser Erfindung beschriebenen Verfahren eingesetzt wird, und bei der die optische Faser, die für die Laserbestrahlung und Übertragung des Laserlichts eingesetzt wird, im Inneren des Hohlraums des bekannten Ballonkathetertyps bereitgestellt und angeordnet ist, kann eine beliebige der kommerziell erhältlichen oder bekannten optischen Fasern eingesetzt werden, die üblicherweise für die Laserbestrahlung bei der PDT-Behandlung von Tumoren in der Schleimhautmembran des Ösophagus oder der Luftröhre eingesetzt werden. Die eingesetzte optische Faser kann auf geeignete Weise in den zentralen, in Längsrichtung ausgerichteten Hohlraum, der in einem kommerziell erhältlichen oder bekannten Ballonkatheter vorliegt, eingeführt und angeordnet werden. Der Ballonkatheter wird üblicherweise in herkömmlichen Verfahren zur Durchführung einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA) oder perkutanen transluminalen Angioplastie (PTA) eingesetzt.
Bei dem in dieser Erfindung beschriebenen Verfahren können kommerziell erhältliche oder bekannte Vorrichtungen, die für eine PDT eingesetzt werden können, auf geeignete Weise in Kombination verwendet werden, um aus ihnen die Laserbestrahlungsvorrichtung zusammenzubauen oder zu konstruieren, die im vorliegenden Verfahren eingesetzt werden soll. Es kann jede beliebige Laserbestrahlungsvorrichtung im erfindungsgemäßen Verfahren konstruiert und eingesetzt werden, solange die so konstruierte Laserbestrahlungsvorrichtung in der Lage ist, Leistungsmerkmale zu erzielen, die die folgenden drei Kriterien erfüllen: 1) die Ballonmembran des Ballonkatheters, der in der besagten Vorrichtung angeordnet ist, besteht aus einem laserdurchlässigen Material, 2) die Zentralachse der inneren optischen Faser für die Übertragung des Bestrahlungslichtes kann in Richtung der Zentralachse des Gefäßlumens des Blutgefäßes gehalten werden, indem der Ballon aufgeblasen wird, sodass das bestrahlende Laserlicht, das aus der besagten optischen Faser emittiert wird, gleichmäßig auf die Innenwand des Blutgefäßes auftrifft, und 3) der Blutfluss im Blutgefäß kann durch den aufgeblasenen Ballon gestoppt werden.
Wenn ein großes Blutgefäß, wie die Aorta der unteren Gliedmaßen, als Ziel einer PDT behandelt werden soll, kann auch ein Ballonkatheter eingesetzt werden, der die optische Faser für die Laserbestrahlung und den Ballon enthält und der kommerziell für die Verwendung bei der PDT-Behandlung des Lungenkrebses und des Speiseröhrenkrebses eingesetzt wird.
Bei dem in dieser Erfindung beschriebenen Verfahren ist es möglich, die Laserbestrahlung über eine Laserbestrahlungsvorrichtung zu erzielen, bei der eine lineare optische Faser für die Laserbestrahlung in den zentralen Hohlraum eines kommerziell erhältlichen Ballonkatheters für den Einsatz in verschiedenen Interventionsverfahren eingebracht wurde. Zum Beispiel wird in „Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg.", Bd. 16(4), S. 284–291 ein Verfahren zur Erzielung der Laserbestrahlung mittels einer derartigen Laserbestrahlungsvorrichtung beschrieben, die durch das Entfernen eines Führungsdrahtes aus dem zentralen Hohlraum des Ballonkatheters, der herkömmlicherweise für die PTA eingesetzt wird, und das anschließende Einführen einer linearen optischen Faser in den Hohlraum des Ballonkatheters anstelle des besagten Führungsdrahtes zusammengebaut wurde.
Ähnlich ist es, wenn die Koronararterie als Ziel einer PTCA behandelt wird, möglich, dass ein derartiger Ballonkatheter verwendet wird, der mit einem Führungsdraht ausgerüstet ist und die gleiche Struktur hat wie ein kommerziell erhältlicher Ballonkatheter, der herkömmlicherweise in der PTCA eingesetzt werden kann, und bei dem der Ballon aus einem laserdurchlässigen Material besteht, und es ist auch möglich, dass die PTCA-Verfahren dann mittels des besagten Ballonkatheters durchgeführt werden, und dass nach den PTCA-Prozeduren eine lineare optische Faser mit dünnem Durchmesser für die Laserbestrahlung durch den Einlass für den Führungsdraht und den Schlitz des besagten Ballonkatheters in den zentralen Hohlraum des Ballonkatheters eingeführt werden, Sodass eine Laserbestrahlungsvorrichtung erzeugt wird, die zur Durchführung des in dieser Erfindung beschriebenen Verfahrens eingesetzt werden kann.
Außerdem ist es möglich, dass eine Röntgenmarkierung, der aus einem geeigneten Röntgenstrahlen-abschirmenden Material hergestellt ist, an einem Ende der optischen Faser für die Laserbestrahlung angebracht wird, sodass die Position der optischen Faser mittels Röntgenradiografie nachgewiesen werden kann. Außerdem kann eine derartige Laserbestrahlungsvorrichtung eingesetzt werden, die so modifiziert wurde, dass der Blutfluss in der Koronararterie in einem geeigneten Umfang aufrechterhalten werden kann, sofern die besagte Vorrichtung den beabsichtigten Zweck des in dieser Erfindung beschriebenen Verfahrens erfüllen kann. Derzeit kann, wenn ein Ballonkatheter in der Angioplastie eingesetzt wird, die gleichzeitige Verwendung einer Stent-Vorrichtung einen gewissen Erfolg bescheren. Das in dieser Erfindung beschriebene PDT-Verfahren kann ebenfalls zusammen mit einer Stent-Vorrichtung, die in das Blutgefäß implantiert wurde, durchgeführt werden.
Die 1 der beigefügten Zeichnungen zeigt eine schematische Ansicht eines Längsschnittes durch eine derartige Laserbestrahlungsvorrichtung, die einen Ballonkatheter umfasst und in dem in dieser Erfindung beschriebenen Verfahren eingesetzt werden kann, und die in das Innere des Blutgefäßes eingeführt werden kann. Die Laserbestrahlungsvorrichtung aus der 1 umfasst den Ballonkatheter (1) und eine optische Faser (3) für die Übertragung des Laserlichts und die Bestrahlung, wobei das vordere Ende der optischen Faser (3) mit einem Laseremitter (3') versehen ist, der mit der optischen Faser (3) verbunden ist. Die optische Faser (3) mit ihrem Laseremitter (3') ist in das Innere des zentralen, in Längsrichtung liegenden Hohlraums des besagten Ballonkatheters (1) eingeführt, der eine scheidenartige Struktur aufweist und aus einem synthetischen Harz besteht, und der üblicherweise zur Behandlung mittels einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA) oder einer perkutanen transluminalen Angioplastie (PTA) eingesetzt wird, und der mit einem zylindrischen und leeren Mantel (1') und dem zentralen, in Längsrichtung liegenden Hohlraum (6) (nicht gezeigt) ausgestattet ist. Weiterhin wurde die optische Faser (3) so an der Innenwand (1'') des Hohlraums des Ballonkatheters (1) befestigt, dass die so zusammengebaute Laserbestrahlungsvorrichtung aus einer Einheit besteht.
Bei der Struktur der Vorrichtung aus der 1 ist der mit der optischen Faser (3) verbundene Laseremitter (3') so angeordnet, dass der Emitter (3') in einer Position gegenüber dem ballonbildenden Teil (2) des Ballonkatheters (1) angebracht ist. In der Gegend des hinteren Endes des Ballonkatheters (1) ist eine Einlassröhre (4) für die Einführung der Aufblasflüssigkeit (zum Beispiel steriler physiologischer Saline) bereitgestellt, die in den leeren Mantel (1') des Ballonkatheters injiziert und ihm zugeführt werden soll, um den aufblasbaren Ballon des Katheters aufzublasen. Wenn die Aufblasflüssigkeit in den Mantel (1') injiziert worden ist und dem ballonbildenden Teil (2) zugeführt worden ist, kann der ballonbildende Teil (2) durch den Flüssigkeitsdruck der Aufblasflüssigkeit ausgedehnt und aufgeblasen werden, sodass der aufgeblasene Ballon des Ballonkatheters erzeugt wird.
Die 2 der beigefügten Zeichnungen zeigt eine schematische Ansicht des Längsschnittes durch die Laserbestrahlungsvorrichtung der 1 und den Querschnitt des Blutgefäßes, wenn bei der besagten Vorrichtung der Ballon ausgedehnt oder aufgeblasen ist (2'), was durch das Aufblasen des ballonbildenden Teils (2) mit der Aufblasflüssigkeit bewirkt wurde, die nach der vorherigen Einführung der Laserbestrahlungsvorrichtung aus der 1 in das Blutgefäß (5) injiziert oder zugeführt wurde.
Wie in der 2 gezeigt ist, enthält der Ballonkatheter (1), der mit der optischen Faser (3) ausgerüstet ist und in der Laserbestrahlungsvorrichtung zur Verfügung steht, den vollständig aufgeblasenen Ballon (2'), bei dem die obere Oberfläche in engen Kontakt mit der Innenwand (5') des Blutgefäßes (5) gebracht wurde, indem sie durch den resultierenden hydraulischen Druck der Aufblasflüssigkeit, die zur Füllung des aufgeblasenen Ballons (2') zugeführt wurde, nach außen gepresst wurde. Der vollständig aufgeblasene Ballon (2') hat die Kraft zur Stützung der optischen Faser (3) des Ballonkatheters generiert und ausgeübt, da er den hydraulischen Druck der Aufblasflüssigkeit, die ihm zugeführt wurde, aufgenommen hat. Somit kann die gesamte Laserbestrahlungsvorrichtung fest im Inneren des Blutgefäßes auf eine Weise angeordnet werden, dass die Zentralachse der optischen Faser (3) in der gleichen Richtung und in der gleichen Position wie die Zentralachse des Gefäßlumens des Blutgefäßes gehalten und aufrechterhalten werden kann.
Die 3 der beigefügten Zeichnungen zeigt eine schematische Ansicht des Längsschnittes durch einen einführbaren scheidenförmigen Ballonkatheter aus synthetischem Harz, der üblicherweise für eine PTCA oder PTA eingesetzt wird und mit einem zylindrischen und leeren Mantel (1') sowie einem zentralen, in Längsrichtung liegenden Hohlraum im Inneren versehen ist. Der Ballonkatheter, wie er in der 3 gezeigt ist, hat eine solche Struktur, dass er durch das Entfernen der optischen Faser und ihres Laseremitters aus der Laserbestrahlungsvorrichtung, wie sie in der 1 gezeigt ist, gebildet werden kann.
Der in der 3 gezeigte Ballonkatheter (1) hat eine leeren Mantel (1'), einen ballonbildenden Teil (2), eine Einlassröhre (4) für die Einführung der Aufblasflüssigkeit und einen zentralen, in Längsrichtung liegenden Hohlraum (6). Der in der 3 gezeigte Ballonkatheter kann zuerst perkutan und transluminal in das Blutgefäß mittels der üblichen Scheide für die intravaskulare Einführung des Ballonkatheters in das Blutgefäß eingeführt werden. Durch das anschließende Einführen eines Führungsdrahtes in den Hohlraum des Ballonkatheters und das Einsetzen des besagten Führungsdrahtes als eine Führung gemäß der bekannten Technik der PTCA oder PTA kann der besagte Ballonkatheter, sobald er wie oben eingeführt wurde, dann bewegt werden, bis er diejenige Stelle des Blutgefäßes erreicht, die mittels des in dieser Erfindung beschriebenen Verfahrens behandelt werden soll. Anschließend wird der eingeführte besagte Ballonkatheter fest in einer Position an der zu behandelnden Stelle angeordnet. Danach wird der Führungsdraht aus dem Hohlraum des besagten Ballonkatheters gezogen. Es wird dann eine optische Faser mit dünnem Durchmesser eingeführt und durch den geleerten Hohlraum (6) des so angeordneten Ballonkatheters geschoben, wodurch der innere Hohlraum des Ballonkatheters ausgefüllt wird, sodass eine Laserbestrahlungsvorrichtung, die in dem in dieser Erfindung beschriebenen Verfahren eingesetzt werden kann, zusammengebaut und konstruiert werden kann, indem die erforderlichen Bauteile der besagten Laserbestrahlungsvorrichtung im Inneren des Blutgefäßes vereinigt werden.
Als Nächstes werden die Verfahren zur Verwendung der Laserbestrahlungsvorrichtung aus der 1 und zur Durchführung des in dieser Erfindung beschriebenen Verfahrens beschrieben.
Es wird die Verbindung mit der Formel (I), Mono-L-Aspartylchlorin-e6, oder ihr Salz in einer geeigneten Dosierung einem Patienten verabreicht, dessen Blutgefäß einer therapeutischen Behandlung mittels PTCA oder PTA unterzogen wurde. Es wird dann ein Zeitpunkt abgeschätzt, an dem eine wirksame Menge der verabreichten Verbindung in der mittels PTCA oder PTA behandelten Stelle des Blutgefäßes akkumuliert ist. Es wird dann eine optimale Zeit kurz vor oder nach dem besagten, oben abgeschätzten Zeitpunkt ausgewählt, und die Laserbestrahlungsvorrichtung aus der 1 wird dann zu dem optimalen Zeitpunkt perkutan und transluminal mittels der PTCA- oder PTA-Technik in das Innere des besagten Blutgefäßes eingeführt.
Es werden dann die Positionen des ballonbildenden Teils des Ballonkatheters und des Laseremitters der optischen Faser in der Laserbestrahlungsvorrichtung, die eingeführt wurde, so justiert, dass der ballonbildende Teil und der Laseremitter in einer Position gegenüber der Angioplastie-behandelten Stelle des Blutgefäßes angeordnet sind, für das eine Behandlung mittels des in dieser Erfindung beschriebenen Verfahrens vorgesehen ist. Die besagte Stelle ist nämlich diejenige Stelle im Blutgefäß, die zuvor mittels PTCA oder PTA behandelt wurde. Dann wird das Gehäuse der Laserbestrahlungsvorrichtung fest im Blutgefäß gehalten. Als Nächstes wird die Aufblasflüssigkeit (zum Beispiel sterile physiologische Saline oder physiologische Saline, die ein Röntgenkontrastmedium enthält) zugeführt und durch die zuvor erwähnte Einlassröhre der Vorrichtung unter einem geeigneten Flüssigkeitsdruck in den ballonbildenden Teil des Ballonkatheters eingeführt. Dadurch wird der ballonbildende Teil des Ballonkatheters aufgeblasen und der aufgeblasene Ballon erzeugt. Die Außenwand des vollständig aufgeblasenen Ballons, der mit der besagten Flüssigkeit gefüllt ist, kann somit in engen Kontakt mit der Innenwand des Blutgefäßes gebracht werden und füllt den Innenraum des Gefäßlumens des Blutgefäßes so aus, dass der Blutfluss im Gefäßlumen unterbrochen wird.
Dann wird das Laserlicht in die optische Faser der besagten Vorrichtung geleitet, und man lässt es durch sie hindurchtreten und aus dem Emitter der optischen Faser austreten, und durch das flüssige Aufblasmedium im aufgeblasenen Ballon und auch durch die Wandmembran des aufgeblasenen Ballons treten, sodass die Innenwand des Blutgefäßes an der PTCA- oder PTA-behandelten Stelle mit dem einstrahlenden Laserlicht bestrahlt werden kann.
Die verabreichte Chlorin-e6-Verbindung, die an der besagten PTCA- oder PTA-behandelten Stelle in den Zellen der Innenwand des Blutgefäßes akkumuliert ist, kann dann durch das emittierte Laserlicht lichtaktiviert werden, wodurch eine Apoptose der glatten Gefäßmuskelzellen bewirkt wird und die unterdrückende Wirkung auf die Verdickung der Intima, zu der es an der PTCA- oder PTA-behandelten Steile des Blutgefäßes kommen kann, ausgeübt wird.
Nach der Durchführung der Laserbestrahlung für einen vorgegebenen Zeitraum wird die Aufblasflüssigkeit aus dem aufgeblasenen Ballon und aus der verwendeten Vorrichtung abgelassen. Anschließend wird die gesamte Laserbestrahlungsvorrichtung aus dem Blutgefäß gezogen. Dann werden Routinenachbehandlungen durchgeführt, um die therapeutische Behandlung zu beenden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die 1 der beigefügten Zeichnungen zeigt eine schematische Ansicht des Längsschnittes durch die Laserbestrahlungsvorrichtung, die einen Ballonkatheter umfasst und in dem in dieser Erfindung beschriebenen Verfahren eingesetzt werden kann.
Die 2 zeigt eine schematische Ansicht des Längsschnittes durch die Laserbestrahlungsvorrichtung, die einen Ballonkatheter umfasst, dessen Ballon nach der Einführung der Vorrichtung aus der 1 in das Blutgefäß aufgeblasen worden ist.
Die 3 zeigt eine schematische Ansicht eines Längsschnittes durch einen Ballonkatheter, der in ein Gefäß eingeführt werden kann und für den Zusammenbau und die Konstruktion einer Laserbestrahlungsvorrichtung, die für das in dieser Erfindung beschriebene Verfahren zur Verfügung steht, innerhalb des Blutgefäßes verwendet werden kann.
Die 4 zeigt eine schematische Ansicht eines Querschnittes durch das Blutgefäß an einer Stelle, die die Intimaverdickung aufweist, die in der unteren Baucharterie eines Kaninchens, das im folgenden Beispiel 2 getestet wurde, erzeugt wurde.
BESTE ART UND WEISE ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Das in dieser Erfindung beschriebene Verfahren wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
Mono-L-Aspartylchlorin-e6-tetranatriumsalz (NPe6) wurde einem Kaninchen, das ungefähr 4 kg wog, intravenös in einer Dosis von 2,5 m/kg verabreicht. Ein kommerziell erhältlicher 2F-Ballonkatheter wurde dann sofort durch die Oberschenkelschlagader in die Bauchaorta des Kaninchens eingeführt. Danach wurde wiederholt der Ballonkatheter mit dem aufgeblasenen Ballon aus dem Blutgefäß gezogen, dann wurde der Ballonkatheter wieder in das Blutgefäß eingeführt und der Ballonkatheter mit dem aufgeblasenen Ballon wieder aus dem Gefäß herausgezogen, wodurch ein Kaninchenmodell mit einer Arterienverletzung geschaffen wurde. Dieses Verfahren zur Erzeugung eines Kaninchenmodells mit einer Arterienverletzung in der Innenwand des Blutgefäßes entsprach dem Verfahren von Hsiang et al. (siehe Ann. Vasc. Surg., Bd. 9, S. 80–86, 1995).
Am Ende eines 3-stündigen Zeitraumes nach der Verabreichung von NPe6 wurde eine optische Faser für die Laserbestrahlung (aus einem Acrylpolymerfilament mit einem Außendurchmesser von 0,5 mm und mit einem Emitterteil mit einer Länge von 15 mm versehen) in den Hohlraum des 2F-Ballonkatheters eingeführt, der an die mittels des Ballons verletzten Stelle der Bauchaorta eingeführt und dort gehalten worden war. Der Ballon des Katheters wurde dann aufgeblasen. Laserlicht mit einer Wellenlänge von 664 nm wurde in die optische Faser und durch diese hindurchgeleitet, um die Baucharterie an der vom Ballon verletzten Stelle zu bestrahlen und dadurch die PDT-Behandlung der besagten Stelle mit einer Laserfluenz von 50 oder 100 J/cm² durchzuführen. Das eingesetzte Laserlicht (der Wellenlänge 664 nm) wurde von einer Laserquelle vom Halbleitertyp, die für die PDT bekannt ist, emittiert.
Vier Tage, zwei Wochen und vier Wochen nach der obigen PDT-Behandlung wurden die Stellen, die mittels der PDT behandelt worden waren, pathologisch untersucht. Die pathologischen Befunde für das Ende des viertägigen Zeitraumes nach der PDT-Behandlung mittels des oben beschriebenen Verfahrens der intravaskulären Laserbestrahlung zeigten, dass die Zellen der Tunica media des Blutgefäßes an der PDT-behandelten Stelle in einem breiten Bereich zerstört worden waren, der von der Innenseite der Wand bis zur Außenseite der Wand des Blutgefäßes reichte. Die pathologischen Befunde nach dem zweiwöchigen und dem vierwöchigen Zeitraum nach der PDT-Behandlung zeigten, dass die Intimaverdickung, die durch die Neointima des Gefäßes an der PDT-behandelten Stelle erzeugt wird, gehemmt war, und dass sich keine Verletzungen in den Bereichen des Blutgefäßes entwickelt hatten, die wichtig für die Gesamtkonstruktion des Blutgefäßes sind.
Beispiel 2
Mono-L-Aspartylchlorin-e6-tetranatriumsalz wurde drei Kaninchen, die ungefähr 4 kg wogen, intravenös in einer Dosis von 2,5 m/kg verabreicht. Danach wurde wiederholt der 2F-Ballonkatheter durch die Oberschenkelschlagader in die Bauchaorta der Kaninchen eingeführt, der Ballon des eingeführten Katheters aufgeblasen und der Ballonkatheter mit dem aufgeblasenen Ballon aus der Bauchaorta gezogen, wodurch das Kaninchenmodell mit der Arterienverletzung gemäß dem zuvor erwähnten Verfahren von Hsiang et al. erzeugt wurde.
Die 4 der beigefügten Zeichnungen zeigt einen schematischen Querschnitt durch das Blutgefäß an der Stelle, die die Intimaverdickung aufweist, die wie oben in der unteren Baucharterie des Kaninchens erzeugt worden war und die in dieser Untersuchung als Kaninchenmodell für eine Arterienverletzung getestet wurde. Wie in der 4 gezeigt ist, umfasst das Blutgefäß (5), das in der Position der Stelle des Blutgefäßes, die die Intimaverdickung aufweist, gezeigt ist, die Gefäß-Adventitia (7), die Tunica media (8) und die dicker werdende Intima, nämlich die Neointima (9) sowie das Gefäßlumen (10). Die Neointima (9) war als Folge der mittels der Ballonintervention bewirkten Verletzung an der Innenseite der Tunica media (8) neu gebildet worden.
Am Ende der drei Stunden nach der Verabreichung des Mono-L-Aspartylchlorin-e6-tetranatriumsalzes wurde eine Vorrichtung, die eine optische Faser für die Laserbestrahlung umfasste, in das Blutgefäß des Kaninchens mit der Intimaverdickung eingeführt, bis die vom Ballon verletzte Stelle des Blutgefäßes erreicht wurde. Um einen Vergleich der erzielbaren Hemmwirkungen der PDT-Behandlungen auf die Gefäß-Restenose zu ermöglichen, wurden die obigen Testverfahren unter Einsatz von zwei verschiedenen Typen von Laserbestrahlungsvorrichtungen durchgeführt, die die optische Faser für die Laserbestrahlung umfassten, wobei der erste Typ der beiden unterschiedlichen Vorrichtungen eine Laserbestrahlungsvorrichtung war, die eine optische Faser umfasste, die mit einem Ballonkatheter als eine Einheit verbunden war, wie es in der 1 der beigefügten Zeichnungen gezeigt ist. Der andere Typ der Laserbestrahlungsvorrichtung umfasste einfach den herkömmlichen Typ der zylindrischen optischen Faser. In den Tests wurde jeweils einer dieser beiden verschiedenen Typen der Laserbestrahlungsvorrichtungen mit einer optischen Faser in die Bauchaorta, die getestet werden solle, eingeführt. Unter Röntgenkontrolle wurde ein Marker aus einer Röntgenabschirmung, der an der optischen Faser für die Laserbestrahlung bereitgestellt worden war, als Orientierungshilfe beobachtet. Diese Orientierungshilfe wurde eingesetzt, damit die Position der eingeführten Vorrichtung mit der optischen Faser so justiert werden konnte, dass sie in einer Position lokalisiert war, die optimal für eine selektive Laserbestrahlung genau an der mittels des Ballons verletzten Stelle der Bauchaorta, die getestet werden sollte, war. Dann wurde die Bestrahlung mittels des Lasers durch die besagte optische Faser bei einer Laserfluenz von 50 oder 100 J/cm² mithilfe eines Halbleitergenerators zur Generierung der Laserstrahlung mit einer Wellenlänge von 664 nm durchgeführt. Beim Einsatz des ersten Typs der Laserbestrahlungsvorrichtung, die die optische Faser in integraler Verbindung mit dem Ballonkatheter umfasst und in der 1 gezeigt ist, für die intravaskuläre Laserbestrahlung eingesetzt wurde, wurde jedoch vor dem Schritt der Laserbestrahlung ein weiterer Schritt durchgeführt, der aus der Injektion steriler physiologischer Saline in das Einlassröhrchen des eingeführten Ballonkatheters über eine Druckpumpe und die Zuführung in den Innenraum des Ballons des Ballonkatheters zur Aufblasung des Ballons bestand. Der Ballon des in der besagten Vorrichtung, die passend im Blutgefäß angeordnet war, enthaltenen Ballonkatheters wurde vollständig aufgeblasen. Der vollständig aufgeblasene Ballon konnte dann Bedingungen erzeugen, durch die der Blutfluss an der besagten, durch den Ballon verletzten Stelle des Blutgefäßes unterbrochen wurde. Nachdem dieser Zustand der Unterbrechung des intravaskulären Blutflusses durch den besagten vollständig aufgeblasenen Ballon erreicht worden war, wurde mit der Laserbestrahlung begonnen. Diese Verfahren der Durchführung der PDT-Behandlung unter Verwendung der Laserbestrahlungsvorrichtung aus der 1 unterscheiden sich deutlich von den Verfahren, wie sie in dem Falle durchgeführt wurden, wenn der zweite Typ der Laserbestrahlungsvorrichtung, die einfach den herkömmlichen Typ der zylindrischen optischen Faser umfasst, für die intravaskuläre Laserbestrahlung eingesetzt wurde. Am Ende der beiden Wochen nach den obigen PDT-Operationen wurde die PDT-behandelte Stelle des Blutgefäßes pathologisch untersucht. Die Fotografien, die den Querschnitt der histopathologisch gefärbten Testproben zeigten, wie sie von den obigen PDT-behandelten Stellen des Blutgefäßes erhalten worden waren, wurden zur Messung der Flächen der Tunica media und der Flächen der Neointima der Testproben der Blutgefäße, die getestet wurden, mittels eines Bildanalysegerätes herangezogen. Es wurde das Verhältnis der Fläche der Tunica media zur Fläche der Neointima der Blutgefäßproben berechnet. Unter Verwendung des so berechneten Verhältnisses als Index wurde das Ausmaß der Hemmung (%) der Intimaverdickung ermittelt. In Kontrolltests (unbehandelt) erhielt das dritte Testkaninchen weder eine Verabreichung von NPe6 noch eine Laserbestrahlung.
Das Ausmaß der Hemmung (%) wurde mittels der folgenden Gleichung berechnet:
wobei A das Verhältnis der Fläche der Neointima zur Fläche der Tunica media in der Kontrollgruppe (unbehandelte Gruppe) der Testkaninchen bedeutet und B das Verhältnis der Fläche der Neointima zur Fläche der Tunica media in der behandelten Gruppe der Testkaninchen bedeutet.

Die so erhaltenen Testergebnisse sind in der Tabelle 1 unten tabellarisch aufgeführt. Tabelle 1

Hemmwirkungen der PDT-Behandlung (fotodynamischen Therapie) gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren auf die Intimaverdickung, die an der mittels eines Ballonkatheters behandelten und verletzten Stelle eines Blutgefäßes induziert wird
Merkmale der Behandlung	Verhältnis der Fläche der Neointima zur Fläche der Tunica media im Blutgefäß	Ausmaß der Hemmung (%)
Verabreichtes Medikament und Art der Laserbestrahlung		Ausmaß der Hemmung (%)
Unbehandelte Gruppe (ohne Verabreichung des Arzneimittels und ohne PDT-Behandlung)	1,22 ± 0,32
Behandelte Gruppe (Vergleichsbeispiel) mit einer Verabreichung von 2,5 mg/kg NPe6 und mit einer Laserbestrahlung mittels des herkömmlichen Typs der Vorrichtung mit zylindrischer optischer Faser für eine Laserbestrahlung mit einer Fluenz von 100 J/cm²	0,87 ± 0,37	28,7
Behandelte Gruppe (gemäß der Erfindung) mit einer Verabreichung von 2,5 mg/kg NPe6 und mit einer Laserbestrahlung mittels der Vorrichtung aus der Einheit aus optischer Faser und Ballonkatheter für eine Laserbestrahlung mit einer Fluenz von 50 J/cm²	0,68 ± 0,21	44,3

Wie aus den Ergebnissen in der Tabelle 1 klar hervorgeht, wird bestätigt, dass das PDT-Verfahren, das unter Einsatz der Laserbestrahlungsvorrichtung durchgeführt wurde, die die optische Faser und den Ballonkatheter in einer integralen Kombination, wie sie in der 1 gezeigt ist, umfasst, d. h. die Laserbestrahlungsvorrichtung der 1, die die optische Faser in einer Einheit mit dem Ballonkatheter umfasst und in der Lage ist, den intravaskulären Blutfluss zu unterbrechen, die hemmenden Wirkungen auf die Gefäß-Restenose an der Angioplastie-behandelten Stelle des Blutgefäßes in einem stärkerem Maße erzielen kann als das PDT-Verfahren, das unter Einsatz einer Laserbestrahlungsvorrichtung, die einfach den herkömmlichen Typ der zylindrischen optischen Faser umfasste, durchgeführt wurde.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Wie oben beschrieben stellt diese Erfindung eine Verwendung der Verbindung mit der Formel (I) oder ihres Salzes als aktiver Inhaltsstoff für die Herstellung einer Zusammensetzung, die die Gefäß-Restenose unterdrückt, in Kombination mit einer Laserbestrahlungsvorrichtung bereit, die einen Ballonkatheter und eine optische Faser für die Laserbestrahlung als eine Einheit umfasst. Diese Zusammensetzung ist für den Einsatz in einer fotodynamischen Therapie zur Unterdrückung der Gefäß-Restenose nützlich, zu der es im Blutgefäß an einer Stelle, die mittels einer PTA oder PTCA behandelt wurde, kommen kann. Außerdem können im Vergleich zu den therapeutischen Wirkungen, die mittels der herkömmlichen Verfahren erzielt werden können, mittels des in dieser Erfindung beschriebenen Verfahrens einheitlichere und bessere therapeutische Wirkungen einer PDT erhalten werden.

Claims

Verwendung von Mono-L-aspartylchlorin e6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon als Hemmstoff oder präventives Mittel zur Herstellung einer Zusammensetzung, die in Kombination mit einer Laserbestrahlungsvorrichtung, die einen Ballonkatheter für seine feste Anordnung an einer Innenwand eines Blutgefäßes an einer durch Angioplastie aufgeweiteten Stelle aufweist, bei der photodynamischen Therapie zur Behandlung einer vaskulären Restenose zu verwenden ist, die an der durch Angioplastie aufgeweiteten Stelle des genannten Blutgefäßes induzierbar ist, das durch perkutane transluminale Coronarangioplastie oder durch eine perkutane transluminale Angioplastie aufgeweitet ist, – wobei der genannte Ballonkatheter ein darin zentral und in Längsrichtung verlaufendes Loch und einen aufblasbaren Ballon, der aus einem laserdurchlässigen Material hergestellt ist, am Vorderende des genannten Katheters aufweist und an dem Katheter mit einem Einlaßrohr zur Einführung einer Aufblasflüssigkeit versehen ist, die in den Innenraum des genannten aufblasbaren Ballons geleitet werden soll, – wobei die genannte Laserbestrahlungsvorrichtung eine optische Faser für die Laserbestrahlung umfaßt, die so angeordnet ist, dass sie sich in einem zentralen und in Längsrichtung verlaufenden Loch in dem Ballonkatheter und durch dieses hindurch erstreckt, – wobei die zentrale Achse der optischen Faser für die Laserbestrahlung, die in dem zentralen und in Längsrichtung verlaufenden Loch des genannten Ballonkatheters angeordnet ist, in einer mit der Zentralachse des vaskulären Lumens des Blutgefäßes an der durch Angioplastie behandelten Stelle des Blutgefäßes zusammenfallenden und gleichen Position gehalten werden kann, und – wobei bei der photodynamischen Therapiebehandlung eine intravaskuläre Bestrahlung mit einem Laserlicht von 560 nm bis 760 nm bei einer Laserfluenz von 1 bis 50 J/cm² erfolgt, und wobei man den genannten Ballon in einem vollständig aufgeblasenen Zustand hält, um die optische Faser für die Laserbestrahlung mit der Zentralachse des genannten vaskulären Lumens zusammenfallend und in der gleichen Position zu halten.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Behandlung der induzierbaren vaskulären Restenose eine intravaskuläre Laserbestrahlung der durch Angioplastie aufgeweiteten Stelle des Blutgefäßes umfaßt, in dessen Wand sich die genannte verabreichte Chlorin eb-Verbindung akkumuliert hat, wobei die genannte intravaskuläre Laserbestrahlung durch ein Wandmaterial des genannten aufgeblasenen Ballons des genannten Ballonkatheters erfolgt, während dieser intravaskulär bis zu einer solchen Position in das Blutgefäß eingeschoben ist, dass sich der genannte aufgeblasene Ballon gegenüber und fest auf der genannten vaskulären Innenwand des genannten Blutgefäßes an dessen aufgeweiteter Stelle befindet, wodurch eine induzierbare Verdickung der vaskulären Intima an der aufgeweiteten Stelle inhibiert wird.