DE69723077T2 - Wachstumsinhibition und Eradikation von soliden Tumoren unter Verwendung eines Prolaktin-Modulators und eines Photosensitizers - Google Patents

Wachstumsinhibition und Eradikation von soliden Tumoren unter Verwendung eines Prolaktin-Modulators und eines Photosensitizers Download PDF

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Description

  • HINTERGRUD DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Hierin offenbart ist die Verwendung eines Prolaktin-Modulators und eines Photosensitizers zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung eines Säugetieres mit einem oder mehreren Tumoren.
  • Behandlung von Tumoren
  • Es ist auf dem Gebiet wohlbekannt, das Wachstum von Tumoren durch die Verwendung cytotoxischer Zusammensetzungen oder Ionisierungsstrahlung zu inhibieren. Ein Hauptnachteil der Ionisierungsstrahlung als eine therapeutische Modalität ist, dass sie häufig in der Verletzung oder Schädigung gesunden Gewebes resultiert, welchas sich in der Umgebung von malignen Tumorzellen befindet oder mit den malignen Tumorzellen in Kontakt steht. Cytotoxische Zusammensetzungen haben den noch größeren Nachteil, dass sie häufig systemische Toxizität verursachen, d. h. die Schädigung von Geweben an Orten, welche distal zum Tumor gelegen sind.
  • Ein Verfahren zur Tötung oder Behandlung von Tumorzellen ist das Inkontaktbringen der Zellen mit einer Photosensitizers-Substanz und das anschließende Aussetzen der in Kontakt gebrachten Zellen gegeüber dem Licht einer bestimmten Wellenlänge (Kessel, D., International Photodynamics March 1995, S. 2–3; Dougherty, T. J. et al., Photochem. Photobiol. 45: 879–89, 1987; Moan, J. et al., Photochem. Phofobiol. 55: 145–57, 1992). Diese sogenannte Photodynamische Therapie (PDT) zur Behandlung von Tumoren eradiziert das Tumorgewebe selektiv, ohne die schädlichen Nebenwirkungen, wel che häufig beobachtet werden, wenn Ionisierungsstrahlung oder Chemotherapie angewendet wird. Jedoch leiden die beiden am weitesten untersuchten PDT-Arzneimittel, Hämatoporphyrin (HPD) und Photofrin II unter verschiedenen Beschränkungen wie z. B.:
    • (i) beide zeigen einen geringen Absorptionskoeffizienten in dem Bereich, wo Licht das Gewebe am effizientesten durchdringt (600–800 nm);
    • (ii) beide stellen komplexe Mixturen aus Porphyrinethern und Esteroligomeren dar;
    • (iii) die verlängerte Retention dieser Photosensitizers in der Haut führt zu einer dermalen Photosensibilisierung, welche mehrere Monate lang anhalten kann.
  • Es wurde nun unerwarteterweise entdeckt, dass die Wirksamkeit der Photodynamischen Therapie zum Aufhalten des Wachstums von Tumoren oder der Eradikation von Tumoren signifikant verstärkt werden kann durch die Normalisierung der Prolaktin- und/oder Melatonin-Profile des Säugetieres, welches eine solche Behandlung erhält, um die Profile den entsprechenden Profilen eines jungen, gesunden Säugetieres desselben Geschlechts und derselben Art anzunähern oder anzupassen.
  • Prolaktin- und neuroendokrine Rhythmen
  • Die Forschung hat gezeigt, dass zirkadiane Rhythmen wichtige Rollen in der Regulierung von Prolaktin-Aktivitäten und anders herum spielen.
  • Publikationen wie z. B. Meier, A. H., Gen. Comp. Endocrinol. 3(Suppl 1): 488–508, 1972; Meier, A. H., Trans. Am. Fish. Soc. 113: 422–431, 1984; Meier, A. H. et al., Current Ornithology II (ed Johnston R. E.) 303–343, 1984; Cincotta, A. H. et al., J. Endocrinol. 120: 385–391, 1989; Meier, A. H., Amer. Zool. 15: 905–916, 1975 und Meier, A. H., Hormonal Correlates of Behavior (eds. Eleftherton and Sprott) 469–549, 1975, offenbaren, wie zirkadiane Rhythmen die Prolaktin-Aktivitäten regulieren. Die resultierenden Tagesvariationen in der Ansprechempfindlichkeit von verschiedenen Zelltypen gegenüber Prolaktin spielen eine elementare Rolle in der Regulation zahlreicher physiologischer Prozesse, einschließlich der Speicherung von Fett, der lipoge nen Antwort auf Insulin, dem Migrationsverhalten, der Metamorphose, der Reproduktion, dem Wachstum, der Entwicklung des Taubenkropfes und der Säugetierentwicklung (Meier, A. H., Gen. Comp. Endocrinol. 3 (Suppl 1): 488–508, 1972; Meier, A. H., Amer. Zool. 15: 905–916, 1975; Meier, A. H. et al., Science 173: 1240–1242, 1971). Bei der Regulation einer der vorangehenden physiologischen Aktivitäten kann Prolaktin beobachtet werden, einen stimulatorischen oder einen inhibitorischen Effekt auf eine gegebene Aktivität auszuüben oder keinen Effekt auf diese Aktivität zu haben. Von diesen variierenden Effekten wurde kürzlich in Tieren gezeigt, dass sie eine Funktion der Zeit des täglichen endogenen Höchstwertes (d. h. Akrophase) des Rhythmus der Prolaktin-Konzentration im Plasma ist, oder eine Funktion der Zeit der täglichen Injektion von exogenem Hormon (oder einer Substanz, welche die Prolaktin-Level erhöht), oder eine Funktion der Relation zwischen endogenem Höchstwert und jedem induzierten Höchstwert. Darüber hinaus haben hohe Konzentrationen an Prolaktin, welche auf ein einzelnes Tagesintervall beschränkt sind, einen viel größeren physiologischen (z. B. metabolischen) Effekt in Tieren, als es konstant hohe Konzentrationen während eines ganzes Tages haben (Cincotta, A. H. et al., Horm. Metab. Res. 21: 64–68; 1989; Borer, K. T. in The Hamster: Reproduction and Behavior (ed. Siegel, H. I.) 363–408, 1985). Solche Ergebnisse beweisen die Existenz von Tagesempfindlichkeits-Rhythmen gegenüber Prolaktin in bestimmten Zelltypen.
  • Ein früher Beweis einer Tagesvariation in der physiologischen Ansprechempfindlichkeit gegenüber jedem Hormon war die dramatische Variation in der Ansprechempfindlichkeit fett zu werden (fattening responsiveness) gegenüber Prolaktin in dem Weißkehl-Sperling (Meier, A. H. et al., Gen. Comp. Endocrinol. 8: 110–14, 1967). Injektionen am Mittag einer 16-stündigen Tages-Photoperiode stimulierte eine 3-fache Zunahme in den Körperfettkonzentrationen, während Injektionen, welche früh in der Photoperiode gegeben wurden, die Fettspeicher um 50% reduzierten. Solche Tagesvariationen in den "Fettwerden"-Antworten gegenüber Prolaktin sind anschließend in zahlreichen Arten aller Hauptvertebratenklassen gezeigt worden (Meier, A. H., Amer. Zool. 15: 905–916, 1975; Meier, A. H., Hormonal Correlates of Behavior (eds. Eleftherton ans Sprott) 469–549, 1975), was auf den wesentlichen Charakter einer solchen zeitlichen Organisation hindeutet. Der Rhythmus der "Fattening"-Antwort persistiert unter konstanten Lichtbedingungen (Meier, A. H. et al., Proc. Soc.
  • Exp. Biol. Med. 137: 408–415, 1971), was darauf hindeutet, dass es sich anders als bei vielen anderen endogenen Tagesrhythmen um einen zirkadianen Rhythmus handelt.
  • Zusätzliche Studien haben gezeigt, dass zirkadiane Rhythmen elementare Rollen in der Regulierung zahlreicher physiologischer Aktivitäten, wie z. B. der Immunfunktion, dem Lipidmetabolismus und der Speicherung von Körperfett spielen (Cincotta, A. H. et al., Endocrinology 136(5): 2163–2171, 1995; Meier, A. H. et al., Current Ornithology II (ed Johnston R. E.) 303–343, 1984; Meier, A. H., Amer. Zool. 15: 905–916, 1975; Meier, A. H., Hormonal Correlates of Behavior (eds. Eleftherton and Sprott) 469–549, 1975; Meier, A. H. et al., J. Am. Zool. 16: 649–659, 1976); Cincotta et al., Life Sciences 45: 2247–2254, 1989; Cincotta et al., Ann. Nutr. Metab. 33: 305–14, 1989; und Cincotta et al., Norm. Metabol. Res. 21: 64–68, 1989.
  • Die Immunfunktionsstudien (Cincotta, A. H. et al., Endocrinology 136(5): 2163–2171, 1995) zeigten, dass die Ansprechempfindlichkeit der Komponenten des Immunsystems gegenüber Prolaktin tageszeitabhängig ist. Von zeitlich festgelegten Tages-Verabreichungen von Prolaktin oder Bromocriptin wurde gezeigt, dass sie fähig sind, die Immunantworten zu stimulieren oder zu inhibieren, abhängig von der Tageszeit, zu welcher sie verabreicht werden. Das heißt es wurde festgestellt, dass es ein spezifisches Zeitfenster gibt, während dessen Prolaktin einen immunstimulatorischen Effekt hat und außerhalb dessen Prolaktin keinen Effekt ausübte. Umgekehrt wurde festgestellt, dass es ein spezifisches Zeitfenster gibt, während dessen Bromocriptin, ein Prolaktin-Inhibitor, einen immunsuppressiven Effekt aufwies und außerhalb dessen es keinen Effekt auf die Immunfunktion hatte. Diese Ergebnisse lassen auf eine wesentliche Rolle für die Prolaktin-Rhythmen in der Regulation der Immunität schließen.
  • Die Experimente in Bezug auf den Metabolismus zeigten, dass eine Interaktion der zirkadianen Rhythmen von liporegulatorischen Hormonen (Stimuli) und von zirkadianen Antworten gegenüber diesen Hormonen (in Zielzellen) die Menge der Lipogenese und der Fettspeicherung bestimmen. Folglich treten hohe Konzentrationen von Prolaktin in Plasma (welche als Stimulus dienen) während des Tagesintervalls der maximalen "Fattening-Ansprechempfindlichkeit" gegenüber Prolaktin in fettleibigen Tieren auf, treten jedoch zu anderen nicht ansprechempfindlichen Zeiten des Tages in schlanken Tieren auf (Meier, A. H., Amer. Zool. 15: 905–916, 1975; Meier, A. H., Hormonal Correlates of Behavior (eds. Eleftherton ans Sprott) 469–549, 1975; Speiler, R. E. et al., Nature 271: 469–471, 1978). In ähnlicher Weise sind die Insulinkonzentrationen im Plasma (welche als Stimulus fungieren) in fettleibigen Hamstern während des Tagesintervalls der höchsten hepatischen lipogenen Ansprechempfindlichkeit gegenüber Insulin am höchsten, jedoch zu einer anderen Tageszeit in schlanken Hamstern (deSouza, C. J. et al., Chronobiol. Int. 4: 141–151, 1987; Cincotta, A. H. et al., J. Endocr. 103: 141–146, 1984). Von den Beziehungen zwischen diesen Stimuli und Ansprechempfindlichkeits-Rhythmen zu Zeitabschnitten wird angenommen, dass sie Ausdrücke der neuronalen zirkadianen Zentren sind, welche wiederum durch Neurotransmitter-Agenzien und Hormoninjektionen (einschließlich Prolaktin) zurückgesetzt werden können, um entweder fettleibige oder schlanke Tiere zu produzieren (Meier, A. H., Trans. Am. Fish. Soc. 13: 422–431, 1984; Meier, A. H. et al., Current Ornithology II (ed Johnston R. E.) 303–343, 1984; Cincotta, A. H. et al., J. Endocrinol. 120: 385–391, 1989; Errata, A. C. et al., J. Exp. Zool. 233: 29–34, 1985; Cincotta, A. H. et al., Chronobiol. Int'l 10: 244–258, 1993; Miller, L. J. et al., J. Interdisc. Cycles Res. 14: 85–94, 1983). Entsprechend wurde von der zeitlich festgelegten Verabreichung von Prolaktin oder der Verstärkung gezeigt, dass sie direkt auf Gewebe wirken (z. B. Leber während der Lipogenese), weiche zirkadianen Rhythmen der Empfindlichkeit gegenüber dem Hormon unterliegen, um unmittelbare Variationen in den nettophysiologischen Effekten zu produzieren (Cincotta, A. H. et al., Norm. Metab. Res. 21: 64–68, 1989) und außerdem indirekt wirken durch Zurücksetzen eines der zirkadianen neuroendokrinen Oszillationen eines multi-oszillatorischen zirkadianen Schrittmachersystems, um verschiedene Zeitabschnitts-Verbindungen zwischen den verschiedenen zirkadianen (neuronalen, hormonellen und Gewebe) Ausdrücken zu etablieren, welche den Lipidmetabolismus kontrollieren (Meier, A. H., Trans. Am. Fish. Soc. 113: 422–431, 1984; Meier, A. H. et al., Current Ornithology II (ed Johnston R. E.) 303–343, 1984; Cincotta, A. H. et al., J. Endocrinol. 120: 385–391, 1989; Emata, A. C. et al., J. Exp. Zool. 233: 29–34, 1985; Cincotta, A. H. et al., Chronobiol. Int'l 10: 244–258, 1993; Miller, L. J. et al., J. Interdisc. Cycles Res. 14: 85–94, 1983).
  • Es wurde zuvor gezeigt, dass Prolaktin oder Substanzen, welche die Konzentrationen des zirkulierenden Prolaktin beeinflussen, ebenfalls die zirkadianen Rhythmen beeinflussen und tatsächlich verwendet werden können, um solche Rhythmen zu modifizieren (so dass sie mehr den Rhythmen von schlanken, gesunden, jungen Individuen desselben Geschlechts ähneln) und um solche Rhythmen zurückzusetzen (so dass die modifizierten Rhythmen zu den modifizierten Bedingungen persistieren). Siehe z. B. US-Patentanmeldungen 08/158,153, 07/995,292, 07/719,745, 07/999,685, 08/171,569 und US-Patentnummer 5,344,832. Diese frühere Arbeit durch die Erfinder der vorliegenden Erfindung wurde klinisch in Menschen getestet, welche von verschiedenen physiologischen Störungen betroffen waren (Übergewicht, Diabetes, Arteriosklerose, Bluthochdruck, Immundysfunktion und weiteren), mit vielsagenden Ergebnissen.
  • Insbesondere in der US-Patentanmeldung mit der Serien Nr. 07/995,292 (nun erteilt) und in dessen Weiterführung (continuation-in-part) mit der Serien-Nr. 08/264,558, eingereicht am 23. Juni 1994, offenbaren die Erfinder der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Reduktion von Körperfettspeichern und zur Reduktion von wenigstens einer Krankheit der Krankheiten, welche ausgewählt sind aus Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und Hyperglykämie und weiteren metabolischen Krankheiten, insbesondere solche, welche mit Typ II-Diabetes assoziiert sind, in einem Subjekt, einem Vertebraten, Tier oder Mensch. Spezifischer offenbaren die vorangegangenen Anmeldungen Verfahren für: (i) das Messen der Tageszyklen der Prolaktin-Konzentration eines normalen (gesunden) Menschen oder Vertebraten (frei von Fettleibigkeit, Krankheit oder anderen Störungen); (ii) die Diagnose aberrierender Tageszyklen der Prolaktin-Konzentration eines Menschen oder Vertebraten; und (iii) die Bestimmung der geeigneten Korrekturen, welche gemacht werden müssen, um solche aberrierenden Zyklen der Prolaktin-Konzentrationen zu normalisieren. Dieses Verfahren beinhaltet die Verabreichung von wenigstens einem Prolaktin-reduzierenden Mittel und/oder einem Prolaktin-Verstärker zu einer ersten vorher festgelegten Zeit oder vorher festgelegten Zeiten innerhalb einer 24 Stunden Zeitspanne (wenn nur ein Prolaktin-reduzierendes Mittel verabreicht wird) und/oder zu einem zweiten vorher bestimmten Zeitpunkt (oder Zeitpunkten) einer 24 Stunden Zeitspanne (wenn ein Prolaktin-Verstärker verabreicht wird). Diese Therapie resultiert, wenn sie mehrere Tage, Wochen oder Monate weitergeführt wird, in der langfristigen Justierung von aberrierenden oder anormalen Zyklen der Prolaktin-Konzentration, so dass sie sich normalen Zyklen der Prolaktin-Konzentrationen anpassen (oder annähern). In den meisten Fällen dauert dieser Nutzen langfristig sogar nach Beendigung der Therapie an. Als ein Ergebnis werden die aberrierenden physiologischen Parameter, welche mit verschiedenen metabolischen Störungen assoziiert sind, wieder auf normale Level gebracht oder werden so modifiziert, dass sie sich normalen Leveln annähern.
  • Eine weitere Erläuterung für den Nutzen des Zurücksetzens des Prolaktin-Rhythmus ist in der US-Patentanmeldung mit der Serien Nr. 08/271,881, eingereicht am 7. Juli 1994, zu finden, ein Verfahren für die Regulierung der Immunfunktion durch Zurücksetzen des Prolaktin-Rhythmus wird offenbart, und in der US-Patentanmeldung mit der Serien Nr. 08/475,296, eingereicht am 7. Juni 1995, wird ein Verfahren für das Aufhalten des Wachstums oder der Eradikation neoplastischen Wachstums in Tieren, welche Tages-Prolaktin-Rhythmen aufweisen, offenbart.
  • Melatonin
  • Weitere Studien haben gezeigt, dass Melatonin-Konzentrationen dazu neigen, in Menschen, welche an Tumoren leiden, verändert zu sein (Bartsch, C. et al. Ann. N. Y. Acad. Sci. 719: 502–525, 1994) und das Sera von Tieren mit Tumoren die Melatonin-Sekretion von Epiphysenorgankulturen supprimieren können (Leone, A. M. et al., J. Pineal Res. 17: 17–19, 1994). Während andere Studien Tumore mit anormalen Melatonin-Konzentrationen und -Sekretion korreliert haben, gibt es folglich keine Lehre im Stand der Technik zu der Erwünschtheit, anormale Melatonin-Tagesrhythmen in Säugetieren zu justieren, um Tumore zu inhibieren oder zu zerstören.
  • PHOTODYNAMISCHE THERAPIE (PDT)
  • Bei der PDT handelt es sich um einen vielversprechenden neuen Ansatz zur selektiven Eradikation von Tumoren, welcher nicht in schädlichen Nebenwirkungen resultiert, welche häufig sowohl mit Chemotherapie als auch mit der Therapie mit Ionisie rungsstrahlung erfahren wird. PDT schließt die systemische Verabreichung von sich in Tumoren ansammelnden Photosensitizern ein, welche malignes Gewebe zerstören können, wenn sie mit Licht der geeigneten Wellenlänge bestrahlt werden. Die Photoaktivierung von Photosensitizern in der Anwesenheit von Sauerstoff erzeugt hoch reaktive und cytotoxische molekulare Spezies durch einen oder beide der folgenden Mechanismen:
    • (a) eine Typ I Reaktion, bei der der Anregungszustand des Farbstoffes direkt mit Biomolekülen interagiert, um freie Radikale, Hydrogenperoxid, Superoxide etc. zu erzeugen; oder
    • (b) eine Typ II Reaktion, in der der Farbstoff im angeregten Zustand direkt mit Sauerstoff reagiert, um den hoch reaktiven, kurzlebigen Cytotoxin-Singlet Sauerstoff (1O2) zu erzeugen.
  • In vitro verursachen diese oxidierenden Spezies Zelltod als eine Folge der Schädigung von verschiedenen zellulären Organellen und Funktionen, abhängig von dem Photosensitizer, welcher verwendet wird. in vivo jedoch zeigten Untersuchungen zu den akuten Effekten von PDT auf tierische Tumore unter Verwendung verschiedenen Sensitizer, dass die vaskuläre Okklusion hauptsächlich verantwortlich ist für die Tumoreradikation. Diese Behandlungsmodalität ist fortgeschritten bis zu klinischen Versuchen der Phase III, welche zwei PDT-Arzneimittel, Hämatoporphyrin (HPD) und Photofrin II (PII) verwenden. Obwohl mit diesen PDT-Mitteln für eine große Vielfalt von Tumoren ermutigende Ergebnisse erhalten wurden, ist klargeworden, dass zur Realisierung des vollen Potentials der PDT zusätzliche Sensitizer entwickelt werden müssen. Zu den berichteten Beschränkungen von sowohl HPD als auch PII gehören:
    • (a) ein niedriger Absorptionskoeffizient in dem Bereich, in dem aktiviertes Licht das Gewebe am effizientesten penetriert (600–900 nm);
    • (b) beide Produkte sind nicht eine einzige Einheit, sondern bestehen aus einer Mischung von Porphyrinether und Esteroligomeren;
    • (c) die verlängerte Retention in der Haut führt zu dermaler Photosensibilisierung, welche monatelang anhalten kann; und schließlich
    • (d) die rasche Bildung von hypoxischen Zellen, welche als Folge der Schäden der Vaskulatur während der PDT mit diesem Photosensitizern auftreten, erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass ein Teil der Tumorzellen der direkten Photozerstörung entkommen. Die Wiederversorgung mit Nährstoffen dieser noch immer lebensfähigen Tumorzellen durch Diffusion oder Angiogenese kann den Tumor rasch repopularisieren (Henderson et al., Photochem. Photobiol. 49: 299–304, 1989; Henderson et al., Cancer Res. 47: 3110–3114, 1987).
  • Der Erfolg der PDT und die Beschränkungen von HPD und PII haben die Suche nach wirksameren phototoxischen Verbindungen in erster Linie innerhalb der Porphyrinfamilie (d. h. Benzoporphyrine, Chlorine, Purpurine, Phthalocyanine, etc.) stimuliert; folglich neigt diese zweite Generation von Arzneimitteln dazu, ähnliche PDT-Eigenschaften zu haben, d. h. es gibt keine großartige Differenzierung in der Akkumulation des Photosensitizers in normalen Zellen im Vergleich mit Tumorzellen oder in der Art und Weise der Zelltötung (d. h. vaskuläre Okklusion wie für HPD und Photofrin II). Ein Ansatz der Erfinder der vorliegenden Erfindung war es, die diversen Klassen von Photosensitizern, welche intrinsisch unterschiedliche physicochemische und pharmakologische Eigenschaften besitzen zu untersuchen, und eine große Zahl von neuartigen photosensitisierenden Chromophoren für die PDT zu synthetisieren (beschrieben in Foley et al., US-Patentnummer 4,962,197).
  • In in vitro-Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass die Farbstoffe des Cyanintyps, Phthalocyanintyps, Porphyrintyps und der Benzophenoxazin-Analoga der vorliegenden Erfindung Eigenschaften besitzen, welche ihre vorteilhafte Verwendung in der Behandlung von Tumoren erlaubt (Richter, A. M. et al., J. Nat. Cancer Inst., 79: 1327–1332, 1987; Foultier, M–T., et al. J. Photochem. Photobiol. B : Biol., 10: 119-132, 1991; Morgan, A. M., et al. Future Directions and Applications in Photochemistry and Phofobiology, SPIElnstitute Series, Vol. IS 6: 87–106, 1990). Diese beinhalten: (a) einen hohen Grad an Lipophilizität; (b) eine rasche Ansammlung im Tumor; (c) die Absorption von Licht in einem spektralen Bereich, in dem Licht das Gewebe maximal penetriert; und (d) wirksame Generatoren von Phototoxin. Die Benzophenoxazin-Analoga scheinen rasch intrazellulär zu akkumulieren und die Tumorzerstörung mit minimalen Schäden an der Vaskulatur zu verursachen, anders als NPD oder Photofrin II. Es wird angenommen, dass dies den Effekt der Therapie potenziert, da die Versorgung der Tumorzellen mit Sauerstoff notwendig ist für den cytotoxischen Effekt der PDT, einschließlich Benzophenoxazin-Analoga (Cincotta et al., Cancer Res. 54: 1249–1258, 1994; Lin, C–W. et al., Cancer Res. 51: 1109–1116, 1991; Foster, T. H., et al., Radiation Res. 126: 296–303, 1991; Foster, T. H. et al., SPIE Proc. 1645: 104–114, 1992).
  • Die US 5,225,433 bezieht sich auf die Diagnose und Behandlung von anormalen und neoplastischen Geweben wie z. B. Tumoren durch die einmalige Verwendung von photosensitisierenden Arzneimitteln, welche in dem Gewebe akkumulieren.
  • Cincota et al. (Cancer Research 53, 2571–5580, 1. Juni 1993) bezieht sich auf die Phototoxizität, das Redoxverhalten und die Pharmacokinetiken von Benzophenoxazin-Analoga in vitro, wie z. B. 5-Ethyl-9-diethylaminobenzo[a]phenoxazinium in EMT-6 murinen Sarkomzellen. Cincotta et al. (Photochem. Photobiol. 46 (5), 751–8, 1987) bezieht sich auf die Phototoxizität von Benzophenoxazin-Analoga in vitro, wie z. B. 5-Amino-6-iodo-9-diethylaminobenzo[a]phenoxazinium in einer murinen Sarkom 180-Zelllinie und 4 humanen Karzinomzelllinien.
  • Coppola et al. beschreibt die Cytotoxizität von Chlorpromazin (CPZ) in Kombination mit Hämatoporphyrinderivaten (HP-D) und kaltem weißen Licht gegen Mauserythrozyten- und C3HST4-Lymphomzellen. Weder CPZ noch HP-D waren allein toxisch.
  • Die US 5,468,755 bezieht sich auf ein therapeutisches Verfahren für die Behandlung der Krankheitsbilder von Typ II Diabetes durch die einmalige Verabreichung von Bromocriptin an einen Vertebraten.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es war lange bekannt, dass Säugetiere (einschließlich Menschen), welche an Tumoren leiden, anormale Prolaktin-Profile aufweisen. Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass auch die Melatonin-Konzentrationen in Säugetieren, welche an Tumoren leiden, anormal sind. Wie in der mit-anhängigen US-Patentanmeldung mit der Serien-Nr. 08/475,296, eingereicht am 7. Juni 1995, offenbart, wurde kürzlich unerwarteterweise entdeckt, dass das Wachstum von Tumoren in Säugetieren (einschließlich Menschen) durch Modifizieren des anormalen Prolaktin-Profils in dem Säugetier, welches von Tumoren betroffen ist, behandelt werden kann, so dass das Profil sich an das Prolaktin-Profil eines schlanken, jungen gesunden Säugetieres der gleichen Art und des gleichen Geschlechts (dem normalen Profil) nähert oder anpasst. Es wurde gezeigt, dass das anormale Prolaktin-Profil des betroffenen Säugetieres modifiziert werden kann durch:
    • (i) die direkte Verabreichung von Prolaktin,
    • (ii) die Justierung des Prolaktin-Profils durch zeitlich festgelegte Verabreichung von Prolaktin-Modulatoren, d. h. Prolaktin-Verstärkern und/oder -reduzierenden Mitteln, oder durch
    • (iii) Zurücksetzen des zirkadianen Rhythmus des betroffenen Säugetieres auf eine normale Phase und Amplitude durch die zeitlich festgelegte Verabreichung von Prolaktin-Verstärkern und Prolaktin-reduzierenden Mitteln (wie z. B. Bromocriptin).
  • Es war ebenfalls bekannt, dass es sich bei der PDT um ein vielversprechendes Verfahren zur Behandlung von Tumoren ohne die schweren Nebenwirkungen der Standardchemotherapie und der Ionisierungsstrahiung handelt.
  • Es wurde nun überraschenderweise und unerwarteterweise entdeckt, dass die Wachstumsarretierung oder die Eradikation von Tumoren, welche mit Hilfe der PDT erreicht werden kann, signifikant erhöht werden kann durch die Normalisierung eines Profils oder beider Profile von Prolaktin und Melatonin in dem an dem Tumor leiden den Säugetier auf die entsprechenden normalen Profile eines Säugetiers derselben Art und desselben Geschlechts. Diese Entdeckung war völlig unerwartet, da (a) der Wirkungsmechanismus der PDT vollständig unverwandt und unabhängig von dem Mechanismus für die Justierung der Prolaktin- und Melatonin-Tagesrhythmen ist und (b) es keinen früheren Bericht über die Behandlung von Tumoren in Säugetieren durch Normalisierung des Melatonin-Tagesrhythmus gegeben hat.
  • Die Photodynamische Therapie wird verwendet, um solide neoplastische Tumore einschließlich der nicht-limitierenden Beispiele von Sarkomen, Karzinomen und Gliomen zu behandeln. Unter den spezifischen neoplastischen Tumoren, welche erfolgreich behandelt wurden (d. h. in ihrer Größe reduziert oder vollständig eliminiert wurden) unter Verwendung von PDT sind Papillenblasentumore, Lungenkrebs, obstruierende Ösophagustumore, Magen-, Kolon- und Cervixkrebse. Metastatische Brustkrebstumore können ebenfalls behandelt werden, ebenso wie Plattenzell- und Basaizell-Hautkrebse. Der Tumor, welcher behandelt werden soll, muss erreichbar sein für eine Quelle aktinischen Lichtes. Folglich kann die Behandlung an Oberflächenläsionen praktiziert werden. Tumore in inneren Organen können unter Verwendung von, z. B. fiberoptischen Vorrichtungen behandelt werden, um ein Aussetzen der Tumore gegenüber der aktinischen Bestrahlung zu ermöglichen. Bei den Tumoren, auf welche sich diese Beschreibung bezieht, handelt es sich bei allen um maligne Tumore.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines Prolaktin-Modulators und eines Photosensitizers für die Herstellung eines Medikamentes für die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verwendung des genannten Prolaktin-Modulators und des genannten Photosensitizers zur Behandlung eines Säugetieres mit einem oder mehreren Tumoren.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines Prolaktin-Modulators für die Herstellung eines Medikamentes oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verwendung des genannten Medikamentes oder der genannten pharmazeutischen Zusam mensetzung mit einem Photosensitizer zur Behandlung eines Säugetieres mit einem oder mehreren Tumoren.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines Photosensitizers für die Herstellung eines Medikamentes oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verwendung des genannten Medikamentes oder der genannten pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Prolaktin-Modulator zur Behandlung eines Säugetiers mit einem oder mehreren Tumoren.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst eine Verwendung wie oben erklärt, wobei der genannte Prolaktin-Modulator ein Prolaktin-Verstärker ist. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform umfasst eine Verwendung wie oben erklärt, worin der genannte Prolaktin-Modulator ein Prolaktinreduzierendes Mittel ist. In einer bevorzugteren Ausführungsform wird der genannte Prolaktin-Verstärker dem an dem genannten Tumor leidenden Säugetier zu einer vorher bestimmten Zeit oder zu vorher bestimmten Zeiten verabreicht, um die Prolaktin-Konzentrationen in dem genannten Säugetier während der Nachtzeit so zu erhöhen, dass die Prolaktin-Konzentration in dem genannten Säugetier während der Nachtzeit sich dem normalen Prolaktin-Profil anpasst oder annähert. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der vorher bestimmten Zeit um die Nachtzeit.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform gemäß einer Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei dem genannten Prolaktin-Verstärker um ein Mitglied, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Prolaktin, Melatonin, Metoclopramid, Domperidon und 5-Hydroxytryptophan. Ebenfalls bevorzugt ist eine Verwendung wie oben erklärt, wobei der genannte Prolaktin-Verstärker Melatonin ist und das genannte Melatonin in einer Menge innerhalb des Bereiches von 0,5 bis 20 mg/Person/Tag verabreicht wird.
  • Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung eine Verwendung wie oben erklärt zur Verfügung, wobei das genannte Prolaktin-reduzierende Mittel dem an einem genannten Tumor leidenden Säugetier zu einer vorher bestimmten Zeit oder zu vorher bestimmten Zeiten verabreicht wird, um die Prolaktin-Konzentration in dem genannten Säugetier während der Tageszeit zu verringern, so dass die Prolaktin-Konzentration während der Tageszeit in dem genannten Säugetier sich dem normalen Prolaktin-Profil in der Tageszeit anpasst oder annähert. Vorzugsweise liegt die genannte vorher bestimmte Zeit zwischenetwa 6:00 Uhr und 10:00 Uhr.
  • Ebenfalls bevorzugt ist eine Verwendung wie oben erklärt, wobei das genannte Prolaktin-reduzierende Mittel ein Dopaminagonist ist. Mehr bevorzugt handelt es sich bei dem genannten Prolaktin-reduzierenden Mittel um Bromocriptin und das genannte Bromocriptin wird in einer Menge innerhalb des Bereiches von 0,8 bis 4,8 mg/Person/Tag verabreicht.
  • Weiterhin stellt die Erfindung eine Verwendung wie oben erklärt zur Verfügung, wobei es sich bei dem genannten Säugetier mit einem Tumor um einen Menschen handelt. Die Erfindung stellt außerdem eine Verwendung wie oben erklärt zur Verfügung, wobei der genannte Photosensitizer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Porphyrinfarbstoffen, Phthalocyaninfarbstoffen, Cyaninfarbstoffen, Benzophenoxazin-Analoga und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon. Vorzugsweise handelt es sich bei dem genannten Photosensitizer um ein Benzophenothiazin. Mehr bevorzugt handelt es sich bei dem genannten Benzophenothiazin um ein Mitglied, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 5-Ethylamin-9-diethylaminobenzo[a]phenothiazinium und 5-Ethylamino-9-diethylamino-benzo-2-iodophenothiazinium oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder einem Mitglied, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 5-Ethylamino-9-diethylamino-benzo[a)phenothiaziniumchlorid und 5-Ethylamino-9-diethylaminobenzo-2-iodophenothiaziniumchlorid (Farbstoff 4–115).
  • Folglich bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung eines Prolaktin-Modulators und eines Photosensitizers für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Inhibierung des Wachstums von Tumoren in Säugetieren durch Justieren der zirkadianen Rhythmen von Prolaktin und Melatonin mit dem genannten Medikament.
  • Vorteile der vorliegenden Erfindung beinhalten:
    • – eine verstärkte Reduktion des Tumorwachstums und beschleunigte Eradikation von Tumoren.
    • – die Fähigkeit, maligne Tumore zu inhibieren oder eradizieren, ohne die hinderlichen Effekte von chemotherapeutischen Mitteln oder Ionisierungsstrahlung.
    • – die Vorteile/Nutzen des Medikamentes gemäß der vorliegenden Erfindung bei der Hemmung des Tumorwachstums und der Behandlung können langfristig fortdauern, sogar nachdem die Verabreichung von Prolaktin, Melatonin und PDT eingestellt wurden.
  • Weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden offensichtlich von der folgenden Beschreibung in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 stellt das normale oder Basislinien-Prolaktin-Profil für gesunde männliche und weibliche Menschen dar.
  • 2 zeigt den Prolaktin-Tagesrhythmus oder die Profilkurve für Brustkrebspatienten mit Tumoren.
  • 3 zeigt den normalen Melatonin-Tagesrhythmus oder Basislinien-Melatonin-Profil für gesunde männliche Menschen.
  • 4 zeigt den Melatonin-Tagesrhythmus oder Profilkurve für Männer mit Prostatakrebs.
  • 5 zeigt ein Säulendiagramm, welches die Effekte der Prolaktin-Adjustierungstherapie allein, der PDT allein und der Kombination von Prolaktin-Adjustierungs- und Photodynamischen Therapien auf die Tumorgröße in dem EMT-6 Mausmodellsystem mit implantiertem Tumor dar.
  • 6 zeigt repräsentative Porphyrin-Photosensitizer (BPD-MA, Mono-L-Aspartylchlorin e6, Zinn Etiopurpurin) und Phthalocyaninphotosensitizer (Aluminium, Zink und Siliconphthalocyanin).
  • 7 zeigt repräsentative Benzophenoxazin-Analoga-Photosensitizer (EtNBS, Farbstoff 4–115), Sulfatphthalocyanin und Cyanin-Photosensitizer (EDKC, Pyriliumfarbstoffe, Merocyanin 540).
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie in dieser Beschreibung verwendet sollen die folgenden Ausdrücke die Bedeutungen wie unten dargelegt haben.
  • Benzophenoxazin-Analoga beinhalten Benzophenoxazine, Benzophenothiazine und Benzophenoselenazine.
  • Die Ausdrücke "Farbstoff", "Photosensitizer" und "Chromophor" werden austauschbar verwendet.
  • "Prolaktin-reduzierendes Mittel" bezieht sich auf eine Substanz oder Zusammensetzung, welche die Fähigkeit besitzt, zirkulierende Prolaktin-Konzentrationen bei Verabreichung an ein Säugetier zu verringern; "Prolaktin-Verstärker" bezieht sich auf eine Substanz oder Zusammensetzung, welche die Fähigkeit besitzt, zirkulierende Prolaktin-Konzentrationen bei Verabreichung an ein Säugetier zu erhöhen und beinhaltet Prolaktin selbst.
  • Prolaktin-reduzierende Mittel und Prolaktin-Verstärker werden zusammen als "Prolaktin-Modulatoren" bezeichnet.
  • Das "Prolaktin-Profil" eines Subjektes bezeichnet eine Darstellung von zirkulierenden Prolaktin-Konzentrationen und ihrer Variation über einen gesamten oder einen Teil eines 24 Stunden Zeitraums und ist daher Ausdruck des gesamten oder eines Teils des Prolaktin-Tagesrhythmus im Plasma des Subjektes.
  • Das "Melatonin-Profil" eines Subjektes ist eine Darstellung der zirkulierenden Melatonin-Konzentrationen und ihrer Variation über den gesamten oder den Teil eines 24 Stunden Zeitraums und ist daher Ausdruck des gesamten oder eines Teils des Melatonin-Tagesrhythmus im Plasma des Subjektes.
  • "Hormonelle Rhythmen" beinhalten, sind jedoch nicht darauf limitiert, die Variation über den gesamten oder einen Teil eines 24 Stunden Zeitraums der Blutkonzentrationen von Prolaktin und Melatonin.
  • Der Ausdruck "gesund" bezieht sich auf ein junges schlankes Individuum, welches frei von Krankheit ist, einschließlich Malignizitäten, Tumoren, Immunsystemdysfunktionen und metabolischen Anormalitäten. Ein gesundes Subjekt ist eines mit normalen Prolaktin- und Melatonin-Profilen, d. h. Profilen, welche nicht von der Basislinie der Spezien des Subjektes und des Geschlechts durch mehr als eins Standardabweichung von dem Mittelwert (standard error of the mean, SEM) abweicht. Das normale oder Basislinien-Prolaktin-Profil für gesunde männliche und weibliche Menschen ist in 1 dargestellt. Das normale oder Basislinien-Melatonin-Profil für gesunde männliche Menschen ist in 3 dargestellt.
  • BESTIMMUNG UND JUSTIERUNG VON PROLAKTIN-RHYTHMEN
  • Um "Falsch Positive" zu vermeiden, gilt ein Subjektllndividuum im Allgemeinen nicht als ein Subjekt mit einem anormalen Prolaktin-Profil, außer:
    • (a) die Prolaktin-Konzentration im Blut des Subjektes während der Tageszeit ist um wenigstens 1 Standardabweichung vom Mittelwert (SEM) höher als die Basislinie zu zwei (oder mehr) Zeitpunkten während der Tageszeit, durch einen Abstand von wenigstens einer oder vorzugsweise durch wenigstens zwei Stunden getrennt; oder
    • (b) die Prolaktin-Konzentration im Blut des Subjektes während der Tageszeit ist um wenigstens 2 SEM höher die Basislinie zu einem Zeitpunkt während der Tageszeit; oder
    • (c) die Prolaktin-Konzentration im Blut des Subjektes während der Nachtzeit liegt um wenigstens 1 SEM unter der Basislinie zu zwei (oder mehr) Zeitpunkten, durch einen Abstand getrennt (wie in (a)); oder
    • (d) die Prolaktin-Konzentration im Blut des Subjektes während der Nachtzeit liegt um wenigstens 2 SEM unter der Basislinie zu einem Zeitpunkt während der Nachtzeit.
  • Die Prolaktin-Basislinien des männlichen und weiblichen Menschen sind in 1 dargestellt. Eine SEM während der Stunden des Wachseins (07:00–22:00) entspricht etwa 1–2 ng/ml für männliche und etwa 1–3 ng/ml für weibliche; eine SEM während der Nachtzeit (22:00–07:00) entspricht etwa 3 ng/ml für männliche und etwa 3–6 ng/ml für weibliche Menschen.
  • Die Eigenschaften des Prolaktin-Konzentrations-Tagesrhythmus oder -Profils, welches im Menschen angenähert oder angepasst werden soll, beinhaltet das Erreichen von niedrigen Prolaktin-Konzentrationen (2–7 ng/ml Plasma für Männer und 2–10 ng/ml für Frauen) während der meisten Zeit oder der gesamten Zeit der Zeitspanne zwischen 07:00 und 22:00 Uhr.
  • Idealerweise sollte ein Höchstwert der Prolaktin-Konzentration in Menschen außerdem zwischen den Stunden von 22:00 und 07.00 erreicht werden (vorzugsweise zwischen 1:00 und 4:00) (der Höchstwert sollte wenigstens 10 ng/ml betragen und am meisten bevorzugt zwischen 10–15 ng/ml für Männer und wenigstens 15 ng/ml und vorzugsweise zwischen 15 und 25 ng/ml für Frauen).
  • EFFEKTE VON PROLAKTIN-MODULATOREN AUF SOLIDE TUMORE
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verwendungen eines Prolaktin-Modulators und eines Photosensitizers für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Inhibierung des Wachstums von Tumoren in Säugetieren, welche eine Tumorlast und einen Prolaktin-Tagesrhythmus haben, zur Verfügung.
  • Das Medikament, welches durch die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, kann verwendet werden, um:
    • (a) das Prolaktin-Profil des Säugetieres zu justieren, um es dem normalen Prolaktin-Profil für gesunde Mitglieder derselben Art und desselben Geschlechts wie dem genannten Säugetier, anzupassen oder anzunähern;
    • (b) die Zellen des genannten Tumors werden anschließend mit einem Photosensitizer in Kontakt gebracht und Licht einer bestimmten Wellenlänge, Energiedichte und Energielevel ausgesetzt.
  • Folglich ist ein Aspekt dieser Behandlung die Verabreichung eines Medikamentes, welches ein Prolaktin-Modulator (Prolaktin-Modulatoren) umfasst, an das unter dem Tumor leidenden Säugetier zu einer vorher festgelegten Zeit (vorher festgelegten Zeiten) während eines 24 Stunden Zeitraums. Die Zeit zur Verabreichung des Prolaktin-Modulators wird so gewählt, dass das Prolaktin-Profil des Tieres, welches die Behandlung erhält, sich dem Prolaktin-Profil eines gesunden Säugetieres desselben Geschlechts und derselben Art anpasst oder annähert.
  • Es hat sich herausgestellt, dass die Verabreichung von Prolaktin-Verstärkern auf das Tumorwachstum in Säugetieren inhibitorisch wirkt, wenn sie zu zeitlich festgelegten Intervallen während eines 24 Stunden Zeitraums, welche dem Höchstwert der Prolaktin-Sekretion in gesunden Säugetieren entspricht, vorgenommen wird. Es wurde gezeigt, dass zeitlich festgelegte Prolaktin-Injektionen in an Tumor leidende Mäusen, deren zirkadiane Rhythmen mit einer definierten Photoperiode synchronisiert wurden, eine verringerte Tumorlast aufwiesen im Vergleich zu an Tumoren leidenden Mäusen, welche keine zeitlich festgelegten Prolaktin-Injektionen erhielten. Es hat sich außerdem herausgestellt, dass der Effekt der in vivo Prolaktin-Modulation auf das in vivo Tumorwachstum abhängig ist von der Tageszeit.
  • Eine tageszeitabhängige Rolle für Prolaktin in der Inhibierung von Tumoren wird festgestellt, wenn die Experimente mit Mäusen durchgeführt werden, welche die Prolaktin-Konzentrationen im Blut (durch Verabreichung eines Prolaktin-reduzierenden Mittels) während spezifischer Tagesintervalle verringern, in denen eine inhibitorische Antwort auf das Tumorwachstum gegenüber exogenem Prolaktin fehlt. Die Verabreichung von Bromocriptin, einem D2-Dopamin-Agonisten, welcher die endogene Prolaktin-Sekretion inhibiert, erhöht die Inhibierung des Tumorwachstums, wenn es zu Zeitpunkten während eines 24 Stunden Zeitraums verabreicht wird, von welchen vorherbestimmt wurde, dass sie Prolaktin-Konzentrationen reduzieren auf solche Konzentrationen, wie sie in gesunden Tieren desselben Geschlechts und derselben Art während solcher Zeiträume festgestellt werden. Die Verwendung von Bromocriptin zur Inhibierung des Tumorwachstumsist in Beispiel 4 gezeigt.
  • Die Verwendung von Melatonin zur Inhibierung des Tumorwachstums ist in Beispiel 5 gezeigt. In diesem Beispiel werden die Konzentrationen des Melatonins im Blut von Mäusen erhöht durch die Verabreichung von Melatonin zu einem vorher bestimmten Zeitpunkt, welcher als das Intervall mit erhöhter Ansprechempfindlichkeit gegenüber Melatonin bekannt ist. Es wurde festgestellt, dass die Verabreichung von Melatonin zu dem Zeitpunkt während eines 24 Stunden Zeitraums, zu dem die Melatonin-Konzentration in gesunden Mäusen Höchstwerte erreichen, einen starken inhibitorischen Effekt auf das Wachstum von Tumoren ausübt.
  • Diese Beispiele weisen die Fähigkeit von Prolaktin und Melatonin zur Modulation des Tumorwachstums und die Beziehung zwischen Tumorwachstum-Inhibition, den endogenen Prolaktin-Konzentrationen (oder Prolaktin-Verstärkern oder -reduzierenden Mitteln) und der Tageszeit der Prolaktin-Reduktion oder -Verstärkung nach.
  • Obwohl die vorangehenden Experimente in Mäusen durchgeführt wurden, hängen sie von Merkmalen der Physiologie ab, welche Säugetieren, die einen Prolaktin-Tages rhythmus aufweisen, einschließlich Menschen, gemeinsam sind. Diese Experimente zeigen, dass die Blutkonzentrationen von Prolaktin und Melatonin während vorher bestimmten Intervallen manipuliert werden können, um ein wünschenswertes Ergebnis im Hinblick auf die Inhibition des Wachstums von Tumoren herbeizuführen.
  • Die Änderung der Prolaktin-Konzentrationen eines Subjektes zu bestimmten Zeiten des Tages unter Verwendung des Medikamentes, welches gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, erlaubt die Inhibition des Wachstums von Tumoren und Metastasen in einem Subjekt. Das Medikament, welches gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, kann für alle Arten von Tumoren verwendet werden, einschließlich jedoch nicht limitiert auf Sarkome, Karzinome, Glioblastome, Melanome, Basalzell- und Plattenzell-Karzinome, Lymphome, Adenome und Leukämien.
  • Es ist bekannt, dass junge erwachsene gesunde Säugetiere einer gegebenen Art (und eines gegebenen Geschlechts), z. B. Menschen (welche an keinen hormonellen oder metabolischen Störungen oder Krebs oder anderen Infektionen oder Gebrechen leiden) höchst vorhersagbare Tages-Prolaktin-Konzentration-Rhythmen oder -Profile haben. die Basislinienkurve für gesunde menschliche männliche und weibliche Individuen in 1 stammt von solchen jungen gesunden Individuen.
  • Von den Phasenbeziehungen zwischen den Tageshöchstwerten des Stimulus (Plasma-Prolaktin) Rhythmus und der Antwort (Tumorwachstumsinhibition) gegenüber Prolaktin wurde festgestellt, dass sie wichtig ist in der inhibitorischen Aktivität auf das Tumorwachstum. Von Umweltfaktoren und pharmazeutischen Faktoren, welche einen dieser Rhythmen beeinflussen, kann erwartet werden, dass sie sich auf das Tumorwachstum auswirken.
  • Menschen mit soliden Tumoren, wie sie z. B. in Brustkrebs und Prostatakrebs gefunden werden, weisen gestörte Prolaktin-Rhythmen auf, was offensichtlich ist bei einem Vergleich der Prolaktin-Rhythmen von gesunden Frauen mit den Rhythmen von Frauen mit Brustkrebs, wobei die Rhythmen in den 1 bzw. 2 gezeigt werden. Menschen mit Tumoren können folglich in der Lage sein, zu einem signifikanten Ausmaß zu profitieren durch Justieren ihrer Prolaktin-Tagesrhythmen (wie durch ihr Prolaktin-Profil ausgedrückt), um es der normalen oder Basislinien-Prolaktin-Kurve von 1 anzupassen oder anzunähern. Ein justiertes Prolaktin-Profil nähert sich einem normalen oder gesunden Profil, wenn das gesamte anormale Profil oder ein Teil des anormalen Profils sich in die richtige Richtung um wenigstens 2 ng/ml bewegt.
  • Ein Ansatz zur Justierung von Prolaktin-Profilen in einem Subjekt sieht wie folgt aus:
    • (i) die Prolaktin-Konzentrationen des an einem Tumor leidenden Menschen sollten festgestellt werden durch die Untersuchung von Blutproben des an dem Tumor leidenden Menschen zu bestimmten voneinander getrennten Intervallen innerhalb einer 24 Stunden Zeitspanne (oder Teilen davon), und
    • (ii) das resultierende Prolaktin-Profil des an dem Tumor leidenden Menschen sollte mit dem Prolaktin-Profil für einen gesunden Menschen desselben Geschlechts verglichen werden.
  • Abhängig von dem Unterschied zwischen (i) und (ii) beinhaltet die Justierung dann die Verabreichung eines Medikamentes, welches eine oder beide der folgenden Komponenten umfasst:
    • (a) ein Prolaktin-reduzierendes Mittel zu einem ersten vorher bestimmten Zeitpunkt (oder zu mehr als einem vorher bestimmten Zeitpunkt) und in einer ersten Menge, welche effektiv ist, um die Tages-Prolaktin-Konzentrationen zu reduzieren, wenn diese Konzentrationen zu hoch sind; und
    • (b) ein Prolaktin-Verstärker zu einer zweiten vorher bestimmten Zeit (oder einer Vielzahl von zweiten vorher bestimmten Zeitpunkten) und in einer zweiten Menge, welche effektiv ist, um die Nacht-Prolaktin-Konzentrationen zu erhöhen, wenn diese Konzentrationen zu niedrig sind.
  • Im Allgemeinen sollte, wenn ein Medikament, welches eine die Prolaktin-Konzentration verändernde Substanz enthält, verabreicht werden soll, im Hinblick auf den Zeitpunkt der Verabreichung eine geeignete Berücksichtigung gemacht werden, um der Substanz (abhängig von ihren pharmakokinetischen Eigenschaften) zu erlauben, die Prolaktin- Konzentrationen so zu beeinflussen, dass die Prolaktin-Konzentrationen während der geeigneten Tageszeit modifiziert würden. Folglich wird die das Prolaktin-verändernde Substanz wie folgt verabreicht:
    • (a) wenn Prolaktin verabreicht wird, wird es, vorzugsweise durch Injektion, während des Zeitintervalls verabreicht, in welchem die Prolaktin-Konzentrationen erhöht werden müssen;
    • (b) wenn ein anderer Prolaktin-Verstärker als Prolaktin verabreicht wird, wird es während oder kurze Zeit vor dem Zeitintervall verabreicht, während dessen die Prolaktin-Konzentrationen erhöht werden müssen (wie viel früher ist abhängig von den pharmakokinetischen Eigenschaften: 0–3 Stunden vorher zeigte sich im Allgemeinen als effektiv); und
    • (c) wenn ein Prolaktin-reduzierendes Mittel verabreicht wird, wird es ebenfalls während oder kurz vor der Zeit, während welcher die Prolaktin-Konzentration reduziert werden müssen, verabreicht (wiederum wurde festgestellt, dass 0–3 Stunden vorher im Allgemeinen wirksam sind).
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung beinhaltet der "Prolaktin-Verstärker" sowohl Prolaktin als auch Substanzen, welche die zirkulierenden Prolaktin-Konzentrationen erhöhen (z. B. durch Stimulierung der Prolaktin-Sekretion). Nicht-limitierende Beispiele für einen Prolaktin-Verstärker beinhaltet Prolaktin; Melatonin; Dopamin-Antagonisten, wie z. B. Haloperidol, Pimozid, Phenothiazin, Domperidon, Sulpirid und Chlorpromazin; Serotonin-Agonisten, d. h. MAO-A-Inhibitoren, z. B. synthetische Morphin-Analoga, z. B. Methadon; Antiemetika, z. B. Metoclopramid; Estrogene; und verschiedene andere Serotonin-Agonisten, z. B. Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan (5-HTP), Fluoxetin und Dexfenfluramin. Darüber hinaus sind auch die nicht-toxischen Salze der vorangegangenen Prolaktin-verstärkenden Verbindungen, welche von pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet werden, in der praktischen Anwendung dieser Erfindung nützlich. Von Melatonin und 5-HTP wurde festgestellt, dass sie besonders nützlich sind in der praktischen Anwendung dieser Erfindung. Melatonin ist besonders nützlich, da seine Verabreichung zu dem geeigneten Zeitpunkt auch anormale Melatonin-Rhythmen normalisiert, wie unten gezeigt.
  • Nicht-limitierende Beispiele für Prolaktin-reduzierende Mittel beinhaltet Prolaktin-inhibierende Dopanin-Agonisten (D2-Agonisten) wie z. B. Dopamin und bestimmte Ergotvennrandte Prolaktin-inhibierende Verbindungen. Nicht-limitierende Beispiele für Dopamin-Agonisten sind 2-Bromo-alpha-ergocriptin; 6-Methyl-8-beta-carbobenzyloxy-aminoethyl-10-alpha-ergolin; 8-Acylaminoergoline, sind 6-Methyl-8-alpha-(N-acyl)amino-9-ergolin und 6-Methyl-8-alpha-(N-phenylacetyl)amino-9-ergolin; Ergocornin; 9,10-Dihydroergocornin; und D-2-halo-6-alkyl-8-substituierte Ergoline, z. B. D-2-Bromo-6-methyl-8-cyanomethylergolin; Carbi-Dopa und L-Dopa; und Lisurid. Darüber hinaus sind auch die nicht-toxischen Salze der Prolaktin-reduzierenden Verbindungen, welche mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet werden, in der praktizierten Anwendung dieser Erfindung nützlich. Von Bromocriptin oder 2-Bromo-alpha-Ergocriptin wurde festgestellt, dass sie besonders nützlich sind in der praktizierten Anwendung dieser Erfindung.
  • Die Modulation der Inhibition des Tumorwachstums, welche durch Prolaktin-Verstärker oder -reduzierende Mittel induziert wird, wird erwartet, Dosis abhängig innerhalb eines Bereiches von Dosierungen zu sein.
  • In der Behandlung von Säugetieren werden die Dosierungen des Prolaktin-reduzierenden Mittels und/oder -Verstärkers im Allgemeinen einmal pro Tag, im Allgemeinen über einen Zeitraum in einem Bereich von etwa einem Monat bis etwa einem Jahr gegeben, die Behandlung kann jedoch unendlich fortgesetzt werden (wenn nötig oder gewünscht) für Monate oder sogar mehrere Jahre. Das bevorzugte Prolaktin-reduzierende Mittel (beschleunigte Freisetzung von Bromocriptin) wird als tägliche Dosiskonzentrationen, welche in einem Bereich von etwa 3 Mikrogramm bis etwa 300 Mikrogramm liegen, vorzugsweise von etwa 10 Mikrogramm bis etwa 100 Mikrogramm pro kg Körpergewicht, gegeben, und ein bevorzugter Prolaktin-Verstärker, Melatonin, wird als Tagesdosis-Konzentrationen, welche in einem Bereich von etwa 10 Mikrogramm bis etwa 800 Mikrogramm, bevorzugt von etwa 10 Mikrogramm bis etwa 200 Mikrogramm pro kg Körpergewicht liegen, pro Tag gegeben, um das Prolaktin-Profil zu modifizieren oder zu ändem. Ein weiterer bevorzugter Prolaktin-Verstärker, 5-Hydroxytryptophan, wird zu tägli chen Dosis-Konzentrationen, welche in einem Bereich von etwa 500 Mikrogramm bis etwa 13 Milligramm pro kg Körpergewicht liegen, vorzugsweise von etwa 500 Mikrogramm bis etwa 2,5 Milligramm pro kg Körpergewicht, gegeben. Die genaue Dosierung innerhalb dieser Bereiche, welche jedem Subjekt verabreicht werden soll, ist abhängig von dem bestimmten Prolaktin-Modulator, dem Alter des Subjektes, dessen Krankheitsstadium, physischen Zustand und der Ansprechempfindlichkeit gegenüber der Behandlung.
  • Um das Prolaktin-Profil eines Säugetieres zu justieren, kann die Verabreichung eines Medikamentes, welches entweder eine Prolaktin-verändernde Substanz oder beide Prolaktin-verändernden Substanzen umfasst, für eine Zeit fortgesetzt werden, welche ausreichend ist, um den zirkadianen Prolaktin-Rhythmus im Plasma auf die Phase und Amplitude eines gesunden Subjektes desselben Geschlechts und derselben Art zurückzusetzen, zu welchem Zeitpunkt die Behandlung beendet werden kann. Wenn das Subjekt einen Rückfall erleidet, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden, um das Prolaktin-Profil des Subjektes so zu justieren, dass es sich dem Prolaktin-Profil eines gesunden Subjektes desselben Geschlechts und derselben Art anpasst oder annähert. Die Zeit, welche für die Zurücksetzung benötigt wird, variiert, liegt jedoch im Allgemeinen innerhalb des Bereiches von einem Monat bis einem Jahr. Für einige Patienten (z. B. Patienten in einem besonders schlechten physischen Zustand oder solche in fortgeschrittenem Alter) ist es unter Umständen nicht möglich, ihren Prolaktin-Rhythmus innerhalb der oben genannten Zeitspannen zurückzusetzen, und solche Patienten können eine längere oder sogar kontinuierliche Behandlung mit Medikamenten, welche Prolaktin-Verstärker und/oder -reduzierende Mittel enthalten, benötigen. Die oben dargelegten Informationen für die Dosierung und die Wahl des richtigen Zeitpunkts sind für Bromocriptin, Melatonin und 5-Hydroxytryptophan bestimmt und müssen für andere Mittel unter Verwendung der hierin offenbarten Timing-Methodik verändert werden.
  • In der praktischen Anwendung dieser Erfindung wird ein Medikament, umfassend eine Prolaktin-reduzierende Verbindung und/oder einen Prolaktin-Verstärker, täglich einem Subjekt verabreicht, vorzugsweise oral oder durch subkutane, intravenöse oder intramuskuläre Injektion. Das reduzierende Mittel oder der Verstärker können außerdem durch Inhalation verabreicht werden. Dermale Verabreichungssysteme, z. B. Hautpflaster, ebenso wie Suppositorien und andere gut bekannte Systeme zur Verabrei chung von pharmazeutischen Mitteln können ebenfalls verwendet werden. Die Behandlung dauert in Menschen im Allgemeinen durchschnittlich zwischen etwa einem Monat und etwa einem Jahr. Die Verabreichung eines Medikamentes umfassend ein Prolaktinreduzierendes Mittel und/oder einen Prolaktin-Verstärker auf diese Art und Weise wird folglich die Phase und Amplitude der neuralen Oszillatoren, welche die Fähigkeit des Körpers kontrollieren, das Tumorwachstum zu inhibieren, zurücksetzen, um die Inhibition des Tumorwachstums auf einer langfristigen Basis (z. B. mehrere Monate oder Jahre) zu ermöglichen. Eine Verbesserung in der Fähigkeit, das Tumorwachstum zu inhibieren, kann bemessen werden durch die Beobachtung von partieller oder vollständiger Ablation des Tumors oder des metastatischen Neuwachstums nach der Entfernung eines primären Tumors. Anstatt die Tumorlast direkt zu messen, können wohlbekannte Assays zur Bestimmung der Tumorlast (z. B. Assays mit tumorspezifischen Antigegnen, Magnet-Resonanz-Tomografie, CAT-Scanning, Röntgenstrahlung, Ultraschall, Zählen der aus dem Blut stammenden Tumorzellen in Blutproben, usw.) verwendet werden, um den Effekt der Behandlung mit Hilfe der zeitlich festgelegten Verabreichung von Prolaktin-Modulatoren zu bestimmen.
  • Ein weiterer Ansatz zur Justierung des anomalen Profils eines Krebspatienten liegt in der Befolgung dieser spezifischeren Richtlinien, um das Timing für die Verabreichung des Prolaktin-Modulators für einen Zeitraum der Behandlung von etwa 26 Wochen für humane Subjekte zu bestimmen:
    • (i) Gib Prolaktin-reduzierende Mittel von 06.00 Uhr bis 10.00 Uhr in einem Dosisbereich, welcher ausreichend ist, um die Tages-Prolaktin-Konzentrationen auf einen Bereich innerhalb 1 SEM des normalen Bereiches zu reduzieren, wie er in Tages-Prolaktin-Konzentrationen im Menschen ohne Tumoren gefunden wird.
    • (ii) Gib Prolaktin-Verstärker vor der Schlafenszeit oder zur Schlafenszeit in einen Dosierungsbereich, welcher ausreichend ist, um die Prolaktin-Konzentrationen im Serum wenigstens auf die Konzentration eines normalen, gesunden Menschen ohne Tumore zu erhöhen.
  • Der Aspekt der Erfindung, welcher auf eine Inhibition des Tumorwachstums durch Zurücksetzen des Prolaktin-Profils in einem Säugetier-Subjekt (Tier oder Mensch) gerich tet ist, welches ein aberrierendes Prolaktin-Profil aufweist, mit einem Medikament gemäß der vorliegenden Erfindung, um die Prolaktin-Profile denen für junge gesunde Mitglieder derselben Art und desselben Geschlechts (z. B. die Basislinien von 1) anzupassen oder anzunähern, beinhaltet die Verabreichung eines Medikamentes, umfassend ein Prolaktin-reduzierendes Mittel oder einen Prolaktin-Verstärker oder beides, in vorher bestimmten Dosierungen und zu vorher bestimmten Zeitpunkten, welche durch das aberrierende Prolaktin-Profil (vor der Behandlung) des Subjetes, welches behandelt werden soll, vorgegeben sind. Die Mengen an Prolaktin-reduzierenden Mitteln und/oder -Verstärkern, welche benötigt werden, um diese Modifikation herbeizuführen, liegen innerhalb derselben Bereiche wie oben dargelegt, jedoch ist die Zeit (die Zeiten) der Verabreichung dieses Prolaktin-Modulators (Prolaktin-Modulatoren) bestimmt durch Verweis darauf, wie viel und wann sich das aberrierende Profil von dem normalen Prolaktin-Profil (Basislinienkurve) unterscheidet. Verfahren zur Bestimmung der Mengen und des geeigneten Zeitpunktes der Verabreichung sind ebenfalls dargelegt in der mitanhängigen US-Patent-Anmeldung mit der Serien-Nr. 07/995,292 (nun erteilt) und dessen Weiterführung in Teilen mit der Serien-Nr. 08/264,558, eingereicht am 23. Juni 1994.
  • Ein weiterer Ansatz zur Normalisierung des Prolaktin-Rhythmus eines Krebspatienten durch Justieren eines anormalen Prolaktin-Profils ist es, bis zu 4,8 mg/Tag Bromocriptin wie folgt zu geben: 0,8 mg/Tag für jeden der ersten 7 Tage; beginnend am Tag 8 und für 7 darauf folgende Tage werden dem Patienten 1,6 mg/Tag verabreicht; beginnend am Tag 15 und weitere 7 darauf folgende Tage werden 2,4 mg/Tag verabreicht; beginnend am Tag 22 und für weitere 7 Tage darauf werden 3,2 mg/Tag verabreicht; beginnend am Tag 29 und für 7 weitere Tage darauf werden 4,0 mg/Tag verabreicht und beginnend am Tag 36 und 7 konsekutive Tage werden 4,8 mg/Tag verabreicht. Eine bevorzugte Dosierungsform der beschleunigten Freisetzung von Bromocriptin wurde in der mit-anhängigen US-Patent-Anmeldung mit der Serien-Nr. 08/171,897 offenbart.
  • BESTIMMUNG UND JUSTIERUNG DER MELATONIN-TAGESRHYTHMEN
  • Gesunde (normale) Subjekte, d. h. schlanke Mitglieder einer Art, welche nicht an Tumoren leiden oder an anderen Pathologien, weisen höchst vorhersehbare Tages-Melatonin-Profile auf, welche in Menschen einen charakteristischen scharfen Anstieg zu ei nem Höchstwert in den Stunden nach dem Beginn des Schlafes (23:00 bis 4.00) haben. "Gesunde" Individuen weisen Melatonin-Profile auf, welche innerhalb von 1 SEM der normalen Melatonin-Profile gemäß 3 liegen, vorzugsweise für wenigstens vier Melatonin-Konzentrationen, welche zu verschiedenen Zeiten gemessen werden, oder innerhalb von 2 SEM des normalen Melatonin-Profils für wenigstens zwei gemessene Melatonin-Konzentrationen.
  • Normale Tages-Melatonin-Profile können bestimmt werden durch Verfahren, welche mit dem für Prolaktin-Profile beschriebenen identisch sind, außer, dass die Blutproben auf Melatonin anstelle von Prolaktin untersucht werden. Das Tages-Melatonin-Profil eines an einem Tumor leidenden Subjektes kann also bestimmt werden durch Verfahren wie sie für Prolaktin beschrieben wurden, durch Untersuchen von Blutproben auf Melatonin anstelle von Prolaktin.
  • Sobald ein Tages-Melatonin-Konzentrationsprofil für ein Individuum entwickelt worden ist, wird das Profil mit dem "normalen" Profil (z. B. demjenigen, welches wie in dem vorherigen Abschnitt beschrieben erzeugt wurde oder mit 3) verglichen. Eine Bestimmung kann dann basierend auf den folgenden allgemeinen Kriterien vorgenommen werden: von etwa 23:00 Uhr bis etwa 04:00 Uhr, d.h., während des Höchstwertes während der Schlafenszeit des normalen Tages-Melatonin-Profils, muss das Melatonin-Profil des Individuums zunächst einen Höchstwert zu ungefähr derselben Zeit oder innerhalb von zwei bis sechs Stunden nach dem Beginn des Schlafens wie der "normale" Melaton-Höchstwert für Subjekte in derselben Kategorie (gewöhnlich etwa 02:00 bis 03:00) aufweisen und muss außerdem innerhalb einer SEM des normalen gesunden Melatonin-Profils (vorzugsweise für vier Melatonin-Bestimmungen oder alternativ innerhalb zwei SEM für wenigstens zwei Melatonin-Bestimmungen) liegen.
  • Um zu bestimmen, ob ein Subjekt ein aberrierendes Melatonin-Profil hat, sollte die Zubettgehzeit in dem Melatonin-Profil des Subjektes idealennreise übereinstimmen mit der Zubettgehzeit des Profils von normalen Subjekten. Wenn dies nicht der Fall ist, kann das Profil des Subjektes und das Profil von normalen Individuen überlagert werden und das eine oder das andere kann so verschoben werden, dass der Zeitpunkt des Schlafbeginns des Subjektes, welches getestet werden soll, mit dem Zeitpunkt des Schlafbeginns von normalen gesunden Subjekten übereinstimmt.
  • BESTIMMUNG DER BEHANDLUNG FÜR EIN BETROFFENES SUBJEKT
  • Die Information (Melatonin-Profil oder Sets der Melatonin-Konzentrationen zur Schlafenszeit), welche wie oben beschrieben erzeugt wurde, wird verwendet, um die Art und das Ausmaß der benötigten Justierung zu bestimmen. Im Allgemeinen weisen solche Individuen, welche Tumore haben, anormale Melatonin-Profile (oder Melatonin-Konzentrationen zur Schlafenszeit) im Vergleich zu gesunden Individuen auf (vergleiche z. B. 3 und 4). Durch Justierung des anormalen Melatonin-Profils von solchen Individuen durch Verabreichung eines Medikamentes umfassend Melatonin oder einen Melatonin-Verstärker zu der geeigneten Tageszeit und in der geeigneten Dosierung (Menge) ist es möglich, das Melatonin-Profil eines solchen Individuums so zu justieren, dass es einem normalen Profil angepasst ist (oder sich diesem wenigstens nähert). Die Menge und der geeignete Zeitpunkt der Verabreichung solcher Dosierungen kann basierend auf der Information, welche in den oben diskutierten Melatonin-Profilen (oder Melatonin-Konzentrationen zur Schlafenszeit) beinhaltet ist, bestimmt werden und basiert auf der Zeit, welche das verabreichte Melatonin oder der verabreichte Melatonin-Verstärker benötigt, um die Melatonin-Konzentrationen in dem Blutkreislauf des Subjektes zu erhöhen.
  • Ein justiertes Melatonin-Profil nähert sich einem normalen oder gesunden Profil, wenn das gesamte anormale Profil oder ein Teil des anormalen Profils sich in die richtige Richtung durch wenigstens 0,1 pmol/ml bewegt. Zum Beispiel nähert sich ein justiertes Profil dem gesunden Profil, wenn die anormale Melatonin-Konzentration eines humanen Subjektes bei 0,01 pmol/ml zwischen 24:00 und 01:00 liegt und (nach der Justierung) auf 0,11 pmol/ml während der gleichen Zeitspanne erhöht ist. Es ist folglich wichtig, den Bereich unter der Schlafenszeit-Melatonin-Kurve zu erhöhen (durch wenigstens etwa 30 und typischerweise wenigstens etwa 50%). Es ist ebenfalls wünschenswert, die normalen Melatonin-Konzentrationen zur Schlafenszeit nicht um mehr als zwei und vorzugsweise nicht mehr als 1 SEM (4 ng/ml bzw. 2 ng/ml Plasma) zu überschreiten.
  • Die Ermittlung der Behandlung hat zwei Aspekte:
    • (a) das Timing für (jede) Dosis der Verabreichung; und (b) die Menge (jeder) Dosis, welche verabreicht werden soll.
  • Ob ein vollständiges 24 Stunden- oder vollständiges Nachtzeit-Melatonin-Profil für das zu behandelnde Subjekt erzeugt wird oder nur die wichtigsten Melatonin-Konzentrationen während der Schlafenszeit gemessen werden, die folgenden spezifischeren Richtlinien werden im Allgemeinen befolgt, um den geeigneten Zeitpunkt für ein Medikament, umfassend Melatonin, für einen Behandlungszeitraum von etwa 10 Tagen bis 26 Wochen, zunächst zu bestimmen.
  • Ein Medikament umfassend Melatonin wird einmal am Tag, etwa zur Zubettgehzeit, verabreicht. Im Allgemeinen liegt die tägliche Dosis durch orale Verabreichung in einem Bereich von 10 μg/kg bis etwa 400 μg/kg Körpergewicht; die bevorzugte tägliche orale Dosis ist etwa 10 μg/kg bis etwa 200 μg/kg Körpergewicht. Der bevorzugte Bereich liegt zwischen etwa 40 μg/kg und 80 μg/kg Körpergewicht. Melatonin ist überall kommerziell erhältlich. Das vorangegangene ist anwendbar, um die initialen Therapiekuren festzulegen.
  • Die Wirksamkeit einer bestimmten Prozedur auf einen bestimmten Patienten und die benötigten Justierungen (in Dosierung und Timing), wenn nötig, kann bestimmt werden durch Vergleichen des neu bewerteten Melatonin-Profils des Patienten oder der neu bewerteten Melatonin-Konzentrationen zur Schlafenszeit mit dem normalen Profil (oder den "gesunden" Profilkonzentrationen zur Schlafenszeit).
  • Anpassungen in der Menge (den Mengen) an Melatonin, welche verabreicht werden, und möglicherweise in dem Zeitpunkt der Verabreichung können wie oben beschrieben basierend auf den Neubewertungen vorgenommen werden.
  • Die vorliegende zeitlich festgelegte tägliche Behandlung wird typischerweise über einen Zeitraum in einem Bereich von etwa 10 Tagen bis gewöhnlich etwa 180 Tagen fortgesetzt, was in der Modifikation und Zurücksetzung des Melatonin-Tagesrhythmus des Patienten auf den einer gesunden Person resultiert, woraufhin die zeitliche Behandlung beendet werden kann. Für einige Patienten (z. B. Patienten in einem besonders schlechten physischen Zustand oder solchen in fortgeschrittenem Alter) ist es unter Umständen nicht möglich, ihren Melatonin-Rhythmus innerhalb der oben genannten Zeitspannen zurückzusetzen, und solche Patienten können eine längere oder sogar kontinuierliche Behandlung mit einem Medikament umfasssend Melatonin benötigen.
  • Wie oben angegeben, kann in der praktischen Anwendung der vorliegenden Erfindung die Normalisierung des Melatonin-Tagesrhythmus praktiziert werden und wird die Normalisierung des Melatonin-Tagesrhythmus bevorzugterweise in Verbindung mit der Normalisierung des Prolaktin-Tagesrhythmus praktiziert.
  • VERWENDUNG DER PHOTODYNAMISCHEN THERAPIE IN DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
  • Herstellung der Photosensitizer
  • Die bevorzugten Benzophenoxazin-Analoga für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung und die Synthese der Benzophenoxazin-Analoga sind diejenigen, welche in Foley et al., US-Patent Nr. 4,962,197, beschrieben werden. Der Photosensitizer kann gereinigt werden durch Flüssigchromatographie bei mittlerem Druck (100 psi) unter Verwendung von Kieselgel (Woelm 32–63) als eine solide Phase und durch Eluieren mit einem linearen Gradienten von Methylenchlorid : Methanol (100 : 0–90 : 10). Der resultierende gereinigte Photosensitizer ist homogen durch Dünnschichtchromatografie und Starkfeld-Nuklear-Magnet-Resonanz-Spektroskopie (JEOL 400 MHz). Wässrige Lösungen der Verbindung können in isotonischer Sucrose mit einer Konzentration von 0,175 mg/ml hergestellt werden.
  • Benzoporphyrin-Derivate, Monoacidring a (BPD-MA) (6) können durch Verfahren, welche in Levy et al., US-Patent-Nr. 4,920,143 und Pangka, V. S. et al., J. Org. Chem. 51: 1094–1100 (1986), beschrieben sind, hergestellt werden. BPD-MA kann auch von Quadra Logic Technologies, Vancouver, BC, Kanada, erhalten werden. Verfahren für die Synthese von repräsentativen Porphyrin-Photosensitizern, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden sollen, können in Bommer, J. C. et al., europäische Patentanmeldung Nr. 169,831; Shiau, F–Y. et al., SPIE Institute Series IS6: 71–86, (1990); Bonnet, R., Chemical Society Reviews 24: 19–33, 1995; und Morgan, A. R. et al., Cancer Res. 48: 194–198 (1988), gefunden werden. Viele der Porphyrin-Photosensitizer der vorliegenden Erfindung sind außerdem kommerziell erhältlich. Monoaspartylchlorin e6 (6) kann von Nippon Petrochemical, Tokyo, Japan, erhalten werden. Purpurine, wie z. B. Zinn-Etiopurpurin (6) kann von PDT, Inc., Santa Barbara, CA, erhalten werden. Bakteriochlorine wie z. B. m-Tetrahydrophenylchlorin (m-THPC) können von Scotia Pharmaceuticals, Guildford, England, erhalten werden.
  • Verfahren für die Synthese von repräsentativen Phthalocyanin-Photosensitizern ( 6 und 7), welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden sollen, können in Oleinick, N. L. et al., Photochem. Photobiol. 57: 242–247 (1993); und Bonnet, R., Chemical Society Reviews 24: 19–33 (1995) gefunden werden. Diese Verbindungen sind auch kommerziell erhältlich von Ciba Geigy, Basel, Schweiz und Quadra Logic Technologies, Vancouver, BC, Kanada.
  • N,N'-Bis(2-ethyl-1,3-dioxolan)kryptocyanin (EDKC) (7) kann hergestellt werden gemäß des Verfahrens von Hamer in The Cyanine Dyes and Related Compounds (John Wiley & Sons, NY, 1964) und gemäß des Verfahrens beschrieben in Oseroff et al., US-Patent Nr. 4,651,739. EDKC ist auch kommerziell erhältlich von Molecular Probes Inc., Eugene, OR. Merocyanine wie z. B. Merocyanin 540 (7) kann hergestellt werden gemäß der Verfahren, welche in Gunther, W. N. H., et al., Phosphorous. Sulfur and Silicon 67: 417–424 (1992) beschrieben sind; und Verfahren für die Synthese von Pyriliumfarbstoffen (7) können gefunden werden in Detty, M. R., et al., Oncology Research 4: 367–373 (1993).
  • Die spezifischen oben aufgeführten Photosensitizer sind exemplarisch für die Klassen von Benzophenoxazin-Analoga, Porphyrin, Cyanin und Phthalocyanin-Farbstoffen und sind nicht gedacht, die Erfindung in irgendeiner Weise auf ihre einzige Verwendung zu limitieren.
  • DOSIERUNGSFORMEN UND VERABREICHUNG DES PHOTOSENSITIZERS
  • Bei dem Benzophenoxazin-Analogon handelt es sich bevorzugt um ein Benzophenothiazin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Mehr bevorzugt ist der Photosensitizer 5-Ethylamino-9-diethylamino-2-iodobenzophenothiaziniumchlorid (Farbstoff 4–115) (7). Der Benzophenoxazin-Analogon-Photosensitizer wird typischerweise in steriler isotonischer Sucrose oder Salzlösung mit einer Konzentration von 0,1 bis 1,0 mg/ml gelöst und vorzugsweise als 0,25 mg/ml. Die Verabreichung kann über den intravenösen oder den subkutanen Weg erfolgen.
  • Die Verabreichung eines Medikamentes umfassend einen Benzophenoxazin-Analogon-Photosensitizer erfolgt im Allgemeinen so, dass dem Patienten zwischen etwa 0,05 und etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Photosensitizers verabreicht wird, vorzugsweise zwischen etwa 0,1 und etwa 5 mg/kg Körpergewicht und am meisten bevorzugt zwischen etwa 0,5 und etwa 5 mg/kg Körpergewicht. Das aktive Agens wird vorzugsweise durch Infusion mit zwischen 0,1 und 0,5 ml pro Minute verabreicht. Für alle Photosensitizer der Erfindung ist bevorzugt, dass ein Zeitintervall zwischen der Verabreichung der Photosensitizer und der Photobestrahlung (d. h. dem Aussetzen) des Tumors gegenüber dem Licht verstreicht, um den Photosensitizern die Zeit zu geben, die Zielgewebe zu erreichen und sich von den normalen Zellen zu trennen und dadurch die unterschiedliche Konzentration des Photosensitizers in den Tumorzellen im Vergleich zu den normalen Zellen zu verstärken. Dieses Zeitintervall variiert, abhängig von dem verabreichten Photosensitizer und der Route der Verabreichung. Wenn ein Benzophenoxazin-Analogon wie z. B. Farbstoff 4–115 intravenös verabreicht wird, liegt das Zeitintervall in einem Bereich von etwa 0,5 und 5 Stunden und vorzugsweise bei etwa 1 Stunde. Wenn ein Benzophenoxazin-Analogon wie z. B. Farbstoff 4–115 subkutan verabreicht wird, liegt das Zeitintervall in einem Bereich zwischen etwa 0,5 und 5 Stunden und vorzugsweise bei etwa 3 Stunden.
  • Die Verabreichung von Medikamenten umfassend andere Photosensitizer, wie z. B. Porphyrine, Phthalocyanine, Cyanine und andere Benzophenoxazin-Analoga, wird durchgeführt unter Verwendung von Methoden, welche den durchschnittlichen Fachleuten auf dem Gebiet für solche Chromophore gut bekannt sind.
  • LICHTAKTIVIERUNG DER VERABREICHTEN PHOTOSENSITIZER
  • Die lichtinduzierte Abtötung von soliden Tumoren gemäß der Erfindung kann mit jeden soliden Tumoren ausgeführt werden, welche dem Licht von konventionellen Quellen (z. B. einer Xenon-Bogenlampe, einem glühenden weißen Licht, einer Projektor-Lichtquelle) oder von einem Laser zugänglich sind. Wenn sich ein Tumor auf der Körperoberfläche befindet, kann jede Lichtquelle einschließlich Laser-Quellen verwendet werden, welche ein Licht der geeigneten Wellenlängen zur Verfügung stellt, um die Farbstoffe zu aktivieren und welche 50 bis 200 mW pro Quadratzentimeter behandelte Fläche liefern kann. Es ist bevorzugt, einen einstellbaren Argon-Farblaser (einen 5 Watt Argonionbetriebenen einstellbaren Farblaser, z. B. ein Coherent, Modell Innova 100, Palo Alto, CA) zu verwenden, unter Verwendung von DCM (Exiton Chemical Co., Dayton, OH). Ähnliche Laser sind auch kommerziell erhältlich, z. B. von Spectra Physics, Mountain View, CA. Jedoch können auch Projektorlichtquellen verwendet werden. Für Tumore innerhalb des Körpers, welche den direkten Lichtquellen nicht zugänglich sind, wird das Licht über optische Fasern verabreicht und die Lichtquelle ist ein Laser.
  • Das Licht, welchem der Tumor ausgesetzt wird, kann Breitband-weißes-Licht sein, welches Wellenlängen im Bereich zwischen 600 und 900 nm enthält. Die Lichtquelle muss Licht einer bestimmten Wellenlänge enthalten, bei welcher ein bestimmter Photosensitizer das meiste Cytotoxin, z. B. Singlet-Sauerstoff, erzeugt. Durch Verwendung von Filtern kann das Breitbandlicht auf die spezifischen Wellenlängen, welche bestimmte Photosensitizer anregen, eingegrenzt werden. Wenn ein Laser verwendet wird, wird dieser auf die bestimmte Wellenlänge eingestellt, welche einen bestimmten Photosensitizer am wirksamsten anregt, im Allgemeinen das Absorptionsmaximum für einen bestimmten Farbstoff.
  • Die Absorptionsmaxima für jeden bestimmten Farbstoff können durch Verfahren, welche auf dem Gebiet wohlbekannt sind, bestimmt werden. Die Bestimmung von Absorptionsmaxima wird gewöhnlich unter Verwendung eines Spektrophotometers erreicht.
  • Benzophenoxazin-Analoga besitzen Absorptionsmaxima bei etwa 630 – 670 nm. BPD-MA hat ein Absorptionsmaximum bei etwa 690 nm. Mono-L-aspartylchlorin es hat ein Absorptionsmaximum bei etwa 664 nm. Zinn-Ethyletiopurpurin besitzt ein Absorptionsmaximum von etwa 666 nm. m-THPC hat ein Absorptionsmaximum von etwa 652-nm. Die Phthalocyanine haben Absorptionsmaxima bei 680 nm. EDKC besitzt ein Absorptionsmaximum bei etwa 700 nm. Pyrilium-Farbstoffe absorbieren maximal in einem Bereich von etwa 450 bis 500 nm. Merocyanin-Farbstoffe besitzten Absorptionsmaxima in einem Bereich von etwa 540 bis etwa 626 nm.
  • Bei der praktischen Anwendung der Erfindung liegt die gesamte gelieferte Lichtenergie während der Bestrahlung von Tumoren in einem Bereich zwischen etwa 5 und etwa 400 Joules/ch2, vorzugsweise bei etwa 100 Joules/cm2, wenn irgendeiner der Photosensitizer der Erfindung verwendet wird. Die Energiedichte des Lichtes liegt vorzugsweise in einem Bereich zwischen etwa 50 und etwa 200 mWatt/cm2 und beträgt am meisten bevorzugt etwa 50 mWatt/cm2. Die Lieferung von Laserlicht wird gemäß den wohlbekannten Verfahren, welche gegenwärtig für die NPD-vermittelte Lasertherapie verwendet werden, ausgeführt (Foultier et al., J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 10: 119–132 (1991)). Der Ausgabestrahl von dem Farbstofflaser kann mit einem Quarzfiber-optischen Kabel gekoppelt werden, welches mit einer Mikrolinse ausgestattet ist, um eine gleichmäßige Lichtverteilung innerhalb des Behandlungsfeldes zu sichern.
  • KOMBINIERTE PHOTODYNAMISCHE UND NEUROENDOKRINE JUSTIERUNGS-BEHANDLUNG VON TUMOREN
  • Die Bestimmung des Vorhandenseins von anormalen Prolaktin- und Melatonin-Rhythmen in einem an einem Tumor leidenden Säugetier und die Justierung von einem oder mehreren der anormalen Rhythmen zu ihrer Anpassung oder Annäherung an die eines gesunden Mitgliedes derselben Art und desselben Geschlechts, wird wie oben beschrieben unternommen, einschließlich der Verabreichung eines Medikamentes gemäß der vorliegenden Erfindung, welches Prolaktin-reduzierende Mittel oder -Verstärker und/oder Melatonin-Verstärker, einzeln oder in Kombination, umfasst, zu vorher bestimmten Zeitintervallen. Während oder nach der hormonellen Behandlung zur Justierung des Rhythmus wird die Photodynamische Therapie wie oben beschrieben verabreicht. Vorzugsweise wird die Photodynamische Therapie während der hormonellen Behandlung durch Justierung des Rhythmus verabreicht. Am meisten bevorzugt wird die Photodynamische Therapie etwa ein bis etwa zwei Wochen nach Beginn der hormonellen Rhythmus-Justierungsbehandlung verabreicht.
  • In Maus-Modellen handelt es sich bei der typischen Antwort, welche bei Verwendung von PDT allein beobachtet wird, darum dass eine Tumor-"Heilung" (tumorfrei für wenigstens 90 Tage) von Tumoren mit einem Durchmesser von 4 bis 8 mm in einer Mehrzahl der Fälle erreicht werden kann, weitestgehend abhängig von der Größe des Tumors zum Zeitpunkt der PDT. Die Behandlung von Tumoren, welche aus der Justierung von lediglich den Prolaktin-Tagesrhythmen besteht, wie in der US-Anmeldung mit der Serien-Nr. 08/271,881, eingereicht am 7. Juni 1995, beschrieben, verursachte eine signifikante Abnahme in dem Wachstum des Tumorgewebes. Eine komplette Eradikation der Tumore jedoch wurde routinemäßig nicht erreicht. Es wurde jedoch unerwarteterweise entdeckt, dass wenn die Verabreichung eines Medikamentes umfassend Prolaktin in dem geeigneten Zeitintervall mit der PDT-Behandlung kombiniert wurde, die Tumor-Heilungsrate nahe 100% war. Dieses Niveau in der Antwort war vordem durch Verwendung von entweder PDT oder der Prolaktin-Zurücksetzungs-Therapie allein nicht erreichbar. Folglich zeigt eine Kombination von PDT und der Justierung der Prolaktin-Tagesrhythmen durch ein Medikament gemäß der vorliegenden Erfindung einen synergistischen Effekt bei der Reduzierung der Wachstumsrate von Tumoren oder der Eradikation von Tumoren. Dieser synergistische Effekt ist vollständig unerwartet, da es keine Lehre in dem Stand der Technik, noch irgendeinen Grund für einen durchschnittlichen Fachmann auf dem Gebiet gab, anzunehmen, dass Prolaktin irgendwelche verstärkenden Effekte auf die Typ I und Typ II Photoreaktionen haben könnte, in welchen diese Farbstoffe partizipieren. Ebenso gibt es keine Lehre oder Andeutung in dem Stand der Technik, welche einen annehmen lassen würde, dass die zeitlich festgelegte Verabreichung von Melatonin synergistisch mit PDT wirken würde, um Tumore zu töten.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiterhin beschrieben und besser verstanden werden durch Referenz auf die Arbeitsbeispiele, welche unten dargelegt sind. Diese nichtlimitierenden Beispiele sollen lediglich als die Prinzipien der Erfindung veranschaulichend betrachtet werden.
  • BEISPIEL 1
  • Kombination der Photodynamischen Therapie plus der neuroendokrinen Zurückstellung der Therapie zur Inhibition des Tumorwachstums
  • Adulte (6 bis 7 Wochen alte) männliche Balb/c-Mäuse wurden subkutan mit EMT-6-Zellen, welche von einem murinen Mammasarkom stammen (1,7 × 106-Zellen) auf dem Hinterteil injiziert und in vier Gruppen eingeteilt (n = 10 pro Gruppe) und wie folgt behandelt: Gruppe 1 (D + L) erhielt die Photodynamische Therapie nach 14 Tagen nach der Tumor-Inokulation. Die Photodynamische Therapie bestand aus dem subkutanen Injizieren eines Benzophenothiazin-Photosensitizers (EtNBS, 7) (7,5 mg/kg Körpergewicht) und der Bestrahlung des Tumors 3 Stunden später mit 652 nm Licht mit einer Energiedichte von 150 mW/cm2 und einer Gesamtenergie von 100 J/cm2. Gruppe 2 (PRL) erhielt intraperitoneal Schafs-Prolaktin (20 mcg/Maus) nach 10 Stunden nach der Einschaltung des Lichtes, beginnend nach 7 Tagen nach der Tumor-Inokulation und fortgeführt für 14 Tage. Gruppe 3 (D + L + PRL) erhielt sowohl PDT (wie oben beschrieben) als auch Prolaktin (wie oben beschrieben). Gruppe 4 (CON) blieb unbehandelt (Kontrolle). 14 Tage nach Erhalt der PDT wurde das Tumorvolumen in allen Tieren bestimmt. Die Resultate sind in 5 gezeigt.
  • BEISPIEL 2
  • Beispiel 1 wurde mit verschiedenen PDT-Energiedichten und Energieeigenschaften (für Gruppe 2 und 3), welche den PDT-Effekt besser optimieren, wiederholt. Die Energiedichte wurde geändert auf 50 mW/cm2 und die Gesamtenergie wurde auf 180 J erhöht. Von solchen Änderungen wurde gezeigt, dass sie den PDT-Effekt dramatisch erhöhen, theoretisch durch Ermöglichen einer besseren Reoxygenierung des Tumorgewebes, welches 1) den Typ II abhängigen PDT-Effekt erhöht und 2) den reduzierten Farbstoff in die "aktive" Form reoxidiert, was den PDT-Effekt erhöht. Unter diesen Bedingungen kann eine Tumor-"Heilung" (tumorfrei für wenigstens 90 Tage) von Tumoren mit einem Durchmesser von 4 bis 8 mm in 70 bis 100% der Fälle, weitestgehend abhängig von der Größe des Tumors und dem Zeitpunkt der PDT, erreicht werden. Wenn jedoch eine intraperitoneale Verabreichung von Prolaktin (20 mcg/Maus/Tag nach 10 Stunden nach dem Anschalten des Lichtes) zu der PDT-Behandlung dazugefügt wird (beginnend mit dem Tag der Tumorzellen-Inokulation), dann beträgt die Tumor-Heilungsrate 100%.
  • Die typische Antwort, welche unter Verwendung von PDT allein beobachtet wird, sind unter Anwendung der PDT-Parameter (in der Reihenfolge): 1) eine Entzündung der photobestrahlten Stelle umfassend den Tumor innerhalb von etwa 30 Minuten, welche auf ein Maximum der Entzündung nach etwa 3 bis 5 Stunden ansteigt; 2) die Entzündung lässt in 48 bis 72 Stunden vollständig nach und lässt einen merklichen Tumor zurück, welcher 14 Tage braucht, um vollständig zurückzugehen. Eschar-Bildung tritt nach 24 bis 48 Stunden auf.
  • Andererseits, wenn intraperitoneale Prolaktin-Injektionen der PDT wie oben beschrieben zugefügt wurden, zeigen 100% der behandelten Tiere schwere Eschar-Bildung innerhalb von 24 Stunden und eine vollständige Tumor-Eradikation tritt innerhalb dieses Zeitraumes auf. Nach 4 bis 7 Tagen ist der bestrahlte Bereich vollständig verheilt. Diese Antwort kann nicht mit PDT oder Prolaktin allein erreicht werden.
  • BEISPIEL 3
  • Adulte (6 bis 7 Wochen alte) männliche Balb/c-Mäuse werden subkutan mit EMT-6-Zellen, welche von einem murinen Mammasarkom stammen (1,7 × 106-Zellen), auf dem Hinterteil injiziert und werden in vier Gruppen eingeteilt (n = 10 pro Gruppe) und wie folgt behandelt: Gruppe 1 erhält Photodynamische Therapie (PDT) nach 14 Tagen nach der Tumor-Inokulation. Die PDT besteht aus der intravenösen Injektion eines Benzophenothiazin-Photosensitizers (Farbstoff 4–115) (2,5 mg/kg Körpergewicht) und der Bestrahlung des Tumors 1 Stunde später mit einer Breitbandwellenlängen-Lichtquelle (600 bis 700 nm) mit einer Energiedichte von 50 mW/cm2 und einer Gesamtenergie von 100 J/cm2. Gruppe 2 erhält intraperitoneal Schafs-Prolaktin (20 mcg/Maus) nach 10 Stunden nach Anschalten des Lichts, beginnend am Tag 7 nach der Tumor-Inokulation und fortgeführt für 14 Tage. Gruppe 3 erhält sowohl PDT (wie oben beschrieben) als auch Prolaktin (wie oben beschrieben). Gruppe 4 bleibt unbehandelt (Kontrolle). 14 Tage nach der PDT wird das Tumorvolumen in allen Tieren bestimmt.
  • Die typische Antwort, welche unter Verwendung von PDT allein beobachtet wird, sind mit den PDT-Parametern angewendet (in der Reihenfolge): 1) eine Entzündung der photobestrahlten Stelle umfassend den Tumor innerhalb von etwa 30 Minuten, welche auf ein Maximum der Entzündung nach etwa 3 bis 5 Stunden ansteigt; 2) die Entzündung lässt in 48 bis 72 Stunden vollständig nach und lässt einen merklichen Tumor zurück, welcher 14 Tage braucht, um vollständig zurückzugehen. Eschar-Bildung tritt nach 24 bis 48 Stunden auf.
  • Andererseits, wenn intraperitoneale Prolaktin-Injektionen der PDT wie oben beschrieben zugefügt wurden, zeigen 100% der behandelten Tiere schwere Eschar-Bildung innerhalb von 24 Stunden und eine vollständige Tumor-Eradikation tritt innerhalb dieses Zeitraumes auf. Nach 4 bis 7 Tagen ist der bestrahlte Bereich vollständig verheilt. Diese Antwort kann nicht mit PDT oder Prolaktin allein erreicht werden.
  • BEISPIEL 4
  • Kombination der Photodynamischen Therapie plus der neuroendokrinen Zurücksetzungstherapie mit Bromocriptin zur Inhibition des Tumorwachstums
  • Adulte (6 bis 7 Wochen alte) männliche Balb/c-Mäuse werden subkutan mit EMT-6-Zellen (1,7 × 106-Zellen) auf dem Hinterteil injiziert und werden in vier Gruppen (n = 10 pro Gruppe) eingeteilt und wie folgt behandelt: Gruppe 1 erhält die Photodynamische Therapie (PDT) nach 14 Tagen nach der Tumor-Inokulation. Die PDT besteht aus der subkutanen Injektion eines Benzophenothiazin-Photosensitizers (EtNBS) (7,5 mg/kg Körpergewicht) und der Bestrahlung des Tumors 3 Stunden später mit 652 nm Licht mit einer Energiedichte von 50 mW/cm2 und einer Gesamtenergie von 100 J/cm2. Gruppe 2 (PRL) erhält intraperitoneal Bromocriptin (50 mcg/Maus) nach 0 Stunden nach der Einschaltung des Lichtes, beginnend am Tag 7 nach der Tumor-Inokulation und fortgeführt für 14 Tage. Gruppe 3 erhält sowohl PDT (wie oben beschrieben) als auch intraperitoneale Bromocriptin (wie oben beschrieben). Gruppe 4 bleibt unbehandelt (Kontrolle). 14 Tage nach der PDT wird das Tumorvolumen in allen Tieren bestimmt. Von den Tumoren wurde festgestellt, dass sie signifikant reduziert sind in den Mäusen, welche entweder PDT-Behandlung oder intraperitoneale Behandlung mit Bromocriptin erhalten haben und von ihnen wurde festgestellt, dass sie signifikant reduziert oder vollständig eradiziert sind in den Mäusen, welche beide Therapien erhalten haben.
  • BEISPIEL 5
  • Kombination der Photodynamischen Therapie plus der neuroendokrinen Zurücksetzungstherapie mit Melatonin zur Inhibition des Tumorwachstums
  • Adulte (6 bis 7 Wochen alte) männliche Balb/c-Mäuse werden subkutan mit EMT-6-Zellen (1,7 × 106-Zellen) auf dem Hinterteil injiziert und werden in vier Gruppen (n = 10 pro Gruppe) eingeteilt und wie folgt behandelt: Gruppe 1 erhält die Photodynamische Therapie (PDT) nach 14 Tagen nach der Tumor-Inokulation. Die PDT besteht aus der subkutanen Injektion eines Benzophenothiazin-Photosensitizers (EtNBS) (7,5 mg/kg Körpergewicht) und der Bestrahlung des Tumors 3 Stunden später mit 652 nm Licht mit einer Energiedichte von 50 mW/cm2 und einer Gesamtenergie von 100 J/cm2. Gruppe 2 erhält intraperitoneales Melatonin (8 mcg/Maus) nach 10 Stunden nach der Einschaltung des Lichtes, beginnend am Tag 7 nach der Tumor-Inokulation und fortgeführt für 14 Tage. Gruppe 3 erhält sowohl PDT (wie oben beschrieben) als auch intraperitoneales Melatonin (wie oben beschrieben). Gruppe 4 bleibt unbehandelt (Kontrolle). 14 Tage nach der PDT wird das Tumorvolumen in allen Tieren bestimmt. Von den Tumoren wurde festgestellt, dass sie signifikant reduziert sind in den Mäusen, welche entweder PDT-Behandlung oder intraperitoneale Behandlung mit Melatonin erhalten haben und von ihnen wurde festgestellt, dass sie signifikant reduziert oder vollständig eradiziert sind in den Mäusen, welche beide Therapien erhalten haben.
  • BEISPIEL 6
  • Kombination der Photodynamischen Therapie plus der neuroendokrinen Zurücksetzungstherapie mit Bromocriptin und Melatonin zur Inhibition des Tumorwachstums
  • Adulte (6 bis 7 Wochen alte) männliche Balb/c-Mäuse werden subkutan mit EMT-6-Zellen (1,7 × 106-Zellen) auf dem Hinterteil injiziert und werden in vier Gruppen (n = 10 pro Gruppe) eingeteilt und wie folgt behandelt: Gruppe 1 erhält die Photodynamische Therapie (PDT) nach 14 Tagen nach der Tumor-Inokulation. Die PDT bestand aus der subkutanen Injektion eines Benzophenothiazin-Photosensitizers (EtNBS) (7,5 mg/kg Körpergewicht) und der Bestrahlung des Tumors 3 Stunden später mit 652 nm Licht mit einer Energiedichte von 50 mW/cm2 und einer Gesamtenergie von 100 J/cm2. Gruppe 2 erhält intraperitoneales Melatonin (8 mg/kg) nach 10 Stunden nach der Einschaltung des Lichtes und intraperitoneales Bromocriptin (50 mcg/Maus) nach 0 Stunden nach Einschalten des Lichtes, beginnend mit Tag 7 nach der Tumor-Inokulation und fortgeführt für 14 Tage. Gruppe 3 erhält sowohl PDT (wie oben beschrieben) als auch intraperitoneales Bromocription und intraperitoneales Melatonin (wie oben beschrieben). Gruppe 4 bleibt unbehandelt (Kontrolle). 14 Tage nach der PDT wird das Tumorvolumen in allen Tieren bestimmt. Von den Tumoren wurde festgestellt, dass sie signifikant reduziert sind in den Mäusen, welche entweder PDT-Behandlung oder Behandlung mit Bromocriptin und Melatonin erhalten haben und von ihnen wurde festgestellt, dass sie signifikant re duziert oder vollständig eradiziert sind in den Mäusen, welche beide Therapien erhalten haben.

Claims (18)

  1. Verwendung eines Prolaktin-Modulators und eines Photosensitizers für die Herstellung eines Medikamentes für die gleichzeitige oder aufeinandertolgende Verwendung des genannten Prolaktin-Modulators und des genannten Photosensitizers zur Behandlung eines Säugetiers, das an einem oder mehreren Tumoren leidet.
  2. Verwendung eines Prolaktin-Modulators für die Herstellung eines Medikamentes oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die gleichzeitige oder aufeinandertolgende Verwendung des genannten Medikamentes oder der genannten pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Photosensitizer zur Behandlung eines Säugetiers, das an einem oder mehreren Tumoren leidet.
  3. Verwendung eines Photosensitizers für die Herstellung eines Medikamentes oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die gleichzeitige oder aufeinandertolgende Verwendung des genannten Medikamentes oder der genannten pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Prolaktin-Modulator zur Behandlung eines Säugetiers, das an einem oder mehreren Tumoren leidet.
  4. Die Verwendung gemäß den Ansprüchen 1–3, wobei der genannte Prolaktin-Modulator ein Prolaktin-Verstärker ist.
  5. Die Verwendung gemäß den Ansprüchen 1–3, wobei der genannte Prolaktin-Modulator ein Prolaktin-reduzierendes Mittel ist.
  6. Die Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei der genannte Prolaktin-Verstärker dem genannten, an einem Tumor leidenden Säugetier zu einer vorherbestimmten Zeit oder zu vorherbestimmten Zeiten verabreicht werden soll, um die Prolaktin-Gehalte des genannten Säugetiers in der Nachtzeit so zu steigern, dass die Prolaktin-Gehalte des genannten Säugetiers in der Nachtzeit sich dem normalen Prolaktinprofil in der Nachtzeit anpaßt oder annähert.
  7. Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 4 und 6, wobei die vorherbestimmte Zeit die Nachtzeit ist.
  8. Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 4, 6 und 7, wobei der genannte Prolaktin-Verstärker ein Mitglied ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prolaktin, Melatonin, Metoclopramid, Domperidon und 5-Hydroxytryptophan.
  9. Die Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei der genannte Prolaktin-Verstärker Melatonin ist und das genannte Melatonin in einer Menge innerhalb des Bereiches von 0,5–20 mg/Person/Tag verabreicht werden soll.
  10. Die Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei das genannte Prolaktinreduzierende Mittel dem genannten, an einem Tumor leidenden Säugetier zu einer vorherbestimmten Zeit oder zu vorherbestimmten Zeiten verabreicht werden soll, um die Prolaktin-Gehalte des genannten Säugetiers in der Tagzeit so zu reduzieren, dass die Prolaktin-Gehalte des genannten Säugetiers in der Tagzeit sich dem normalen Prolaktinprofil in der Tagzeit anpaßt oder annähert.
  11. Die Verwendung gemäß den Ansprüchen 5 und 10, wobei die genannte vofierbestimmte Zeit etwa zwischen 6:00 Uhr und 10:00 Uhr liegt.
  12. Die Verwendung gemäß den Ansprüchen 5, 10 und 11, wobei das genannte Prolaktin- reduzierende Mittel ein Dopamin Agonist ist.
  13. Die Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei das genannte Prolaktinreduzierende Mittel Bromocriptin ist und Bromocriptin in einer Menge im Bereich von etwa 0,8 bis 4,8 mg/Person/Tag verabreicht werden soll.
  14. Die Verwendung gemäß den Ansprüchen 1–13, wobei das genannte an einem Tumor leidende Säugetier ein Mensch ist.
  15. Die Verwendung gemäß Anspruch 1–14, wobei der genannte Photosensitizer aus einer Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Porphyrinfarbstoffen, Phtalocyaninfarbstoffen, Cyaninfarbstoffen, Benzphenoxazinanaloga, und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
  16. Die Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei der genannte Photosensitizer ein Benzophenothiazin ist.
  17. Die Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei das genannte Benzophenothiazin ein Mitglied aus der Gruppe ist bestehend aus 5-Ethylamino-9-diethylaminobenzo[a]phenothiazin und 5-Ethylamino-9-diethylamino-benzo-2-iodophenothiazin, oder einem pharmazeutisch geeignetem Salz davon.
  18. Die Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei das genannte Benzophenothiazin ein Mitglied aus der Gruppe ist bestehend aus 5-Ethylamino-9-diethylaminobenzo[a]phenothiazin-chlorid und 5-Ethylamino-9-diethylamino-benzo-2-iodophenothiazin-chlorid (Dye 4–115).
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7390668B2 (en) * 1996-10-30 2008-06-24 Provectus Pharmatech, Inc. Intracorporeal medicaments for photodynamic treatment of disease
WO2000074673A1 (en) * 1999-06-03 2000-12-14 The General Hospital Corporation Treatment and analysis of proliferative disorders
DE10229456A1 (de) * 2002-07-01 2004-02-05 Wank, Rudolf, Prof. Dr.med. Verwendung von Dopamin-Rezeptor-Agonisten zur Behandlung von Hautgeschwülsten und Warzen
CN101516255A (zh) * 2006-09-13 2009-08-26 皇家飞利浦电子股份有限公司 用于自动调整褪黑素的剂量和/或递送褪黑素的装置
WO2008148015A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-04 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Sustained release formulation of melatonin
US9724069B2 (en) * 2009-12-22 2017-08-08 Biolitec Unternehmensbeteiligungs Ii Ag Tissue resection under image guidance/control
EP2531211A4 (de) 2010-02-03 2013-10-23 Orbis Health Solutions Llc Verfahren zur sensibilisierung von zellen für eine krebstherapie
EP2576587B1 (de) 2010-05-24 2018-03-21 The Trustees of Columbia University in the City of New York Mutante ngal-proteine und verwendungen davon
EP2925337B1 (de) * 2012-11-21 2019-07-03 The Trustees of Columbia University in the City of New York Mutante ngal-proteine und verwendungen davon
PL3445362T3 (pl) 2016-04-20 2022-05-30 Veroscience Llc Kompozycja i sposób leczenia zaburzeń metabolicznych
US11510921B2 (en) 2017-10-18 2022-11-29 Veroscience Llc Bromocriptine formulations
EP4034128A4 (de) * 2019-09-23 2024-02-07 Veroscience Llc Verfahren zur induzierung von tumorregression

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH507249A (de) * 1968-05-31 1971-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin
US4649151A (en) * 1982-09-27 1987-03-10 Health Research, Inc. Drugs comprising porphyrins
US5585347A (en) * 1988-05-10 1996-12-17 Ergo Science Incorporated Methods for the determination and adjustment of prolactin daily rhythms
US5344832A (en) * 1990-01-10 1994-09-06 The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College Method for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperglycemia in vertebrates
US5468755A (en) * 1988-05-10 1995-11-21 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Therapeutic process for the treatment of the pathologies of Type II diabetes
CA2030174C (en) * 1990-01-10 1996-12-24 Anthony H. Cincotta Process for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hypoglycemia in vertebrates
US5792748A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 The General Hospital Corporation Method for inhibiting neoplastic disease in mammals
US6017914A (en) * 1997-09-03 2000-01-25 Eli Lilly And Company Benzo[b]thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods

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CA2253207A1 (en) 1997-11-06
DK0910365T3 (da) 2003-10-20
EP0910365A1 (de) 1999-04-28
ES2205215T3 (es) 2004-05-01

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