ES2205215T3 - Inhibicion del crecimiento y erradicacion de tumores solidos usando un modulador de prolactina y un fotosensibilizador. - Google Patents
Inhibicion del crecimiento y erradicacion de tumores solidos usando un modulador de prolactina y un fotosensibilizador.Info
- Publication number
- ES2205215T3 ES2205215T3 ES97922668T ES97922668T ES2205215T3 ES 2205215 T3 ES2205215 T3 ES 2205215T3 ES 97922668 T ES97922668 T ES 97922668T ES 97922668 T ES97922668 T ES 97922668T ES 2205215 T3 ES2205215 T3 ES 2205215T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- prolactin
- melatonin
- tumors
- mammal
- photosensitizer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
SE PRESENTA UN PROCEDIMIENTO PARA INHIBIR EL CRECIMIENTO O PARA ERRADICAR TUMORES EN MAMIFEROS QUE TENGAN RITMOS DIARIOS DE LA PROLACTINA, LA HORMONA DEL CRECIMIENTO Y LA MELATONINA AJUSTANDO UNO O MAS DE LOS PERFILES DE LA PROLACTINA, LA HORMONA DEL CRECIMIENTO Y LA MELATONINA DEL MAMIFERO PARA ADAPTARSE O APROXIMARSE AL PERFIL NORMAL CORRESPONDIENTE DE MIEMBROS SALUDABLES DE LA MISMA ESPECIE Y SEXO QUE EL MAMIFERO, PONIENDO EN CONTACTO LAS CELULAS DEL TUMOR CON UN FOTOSENSIBILIZADOR FOTOACTIVO Y EXPONIENDO LAS CELULAS TUMORALES CONTACTADAS CON EL FOTOSENSIBILIZADOR A UNA LUZ DE UNA LONGITUD DE ONDA, DENSIDAD DE POTENCIA Y NIVEL DE ENERGIA PREDETERMINADOS.
Description
Inhibición del crecimiento y erradicación de
tumores sólidos usando un modulador de prolactina y un
fotosensibilizador.
En este documento se describe el uso de un
modulador de prolactina y un fotosensibilizador para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de un mamífero con uno o más
tumores.
La inhibición del crecimiento de tumores usando
composiciones citotóxicas o radiación ionizante es bien conocida en
la técnica. Un inconveniente importante de la radiación ionizante
como modalidad terapéutica es que a menudo produce daños o lesiones
en el tejido sano próximo o en contacto con las células tumorales
malignas. Las composiciones citotóxicas tienen el inconveniente aún
mayor de producir con frecuencia toxicidad sistémica, es decir, de
dañar tejidos en sitios que están lejos del tumor.
Un método conocido para destruir o tratar células
tumorales es ponerlas en contacto con una substancia
fotosensibilizadora y exponer posteriormente las células que se han
puesto en contacto con dicha substancia a una luz de una longitud de
onda predeterminada (Kessel. D., International Photodynamics,
marzo de 1995, páginas 2-3; Dougherty, T.J. et al.,
Photochem. Photobiol. 45:879-89, 1987; Moan,
J. et al., Photochem. Photobiol. 55:145-57,
1992). Esta terapia denominada terapia fotodinámica (PDT) para el
tratamiento de tumores erradica selectivamente el tejido tumoral sin
los efectos secundarios perjudiciales que se observan a menudo
cuando se emplea radiación ionizante o quimioterapia. Sin embargo,
los dos fármacos de PDT estudiados más ampliamente, hematoporfirina
(HPD) y Photofrin II, tienen varias limitaciones tales como:
- (i)
- ambos muestra un bajo coeficiente de absorción en la región en la que la luz penetra en los tejidos más eficazmente (600-800 nm);
- (ii)
- ambos son mezclas en complejos de éteres de porfirina y oligómeros de éster;
- (iii)
- la retención prologada de estos fotosensibilizadores en la piel conduce a una fotosensibilización dérmica que puede persistir durante meses.
Ahora se ha descubierto inesperadamente que la
eficacia de la terapia fotodinámica para detener el crecimiento o
para erradicar tumores puede mejorarse significativamente
normalizando los perfiles de prolactina y/o melatonina del mamífero
que recibe tal tratamiento para acercarse o ajustarse a los perfiles
respectivos de un mamífero joven y sano del mismo sexo y
especie.
La investigación ha demostrado que los ritmos
circadianos juegan papeles importantes en la regulación de las
actividades de la prolactina y viceversa.
Publicaciones tales como Meier, A.H., Gen. Comp.
Endocrinol. 3 (suppl 1):488-508, 1972; Meier, A.H.,
Trans. Am. Fish. Soc. 113:422-431, 1984; Meier A.H.
et al., Current Ornithology II (ed Johnston R.E.)
303-343, 1984; Cincotta, A.H. et al, J. Endocrinol.
120: 385-391, 1989; Meier, A.H., Amer. Zool.
15:905-916, 1975; Meier, A.H., Hormonal Correlates
of Behavior (eds. Eleftherton y Sprott) 469-549,
1975 describen cómo los ritmos circadianos regulan las actividades
de la prolactina. Las variaciones diarias resultantes en la
respuesta de diferentes tipos de células a la prolactina tienen un
papel principal en la regulación de numerosos procesos fisiológicos,
incluyendo el almacenamiento de grasa, respuestas lipogénicas a la
insulina, comportamiento migratorio, metamorfosis, reproducción,
crecimiento, desarrollo del buche en palomas y desarrollo mamario
(Meier A.H., Gen. Comp. Endocrinol. 3(Suppl 1):
488-508, 1972; Meier, A.H., Amer. Zool.
15:905-916, 1975; Meier, A.H. et al, Science
173:1240-1242, 1971). En la regulación de una de las
actividades anteriores, se puede observar que la prolactina produce
un efecto estimulador o inhibidor sobre una actividad dada, o que no
tiene ningún efecto sobre ella. Recientemente, se ha demostrado en
animales que estos efectos variables son una función del momento del
pico endógeno diario (es decir, la acrofase) del ritmo de la
concentración de prolactina en plasma o una función del momento de
la inyección diaria de hormona exógena (o de una substancia que
aumente los niveles de prolactina) o de la relación entre el pico
endógeno y cualquier pico inducido. Además, los altos niveles de
prolactina limitados a un intervalo diario discreto tienen un efecto
fisiológico (por ejemplo, metabólico) mucho mayor en animales que
los niveles altos constantes a lo largo de todo el día (Cincotta,
A.H. et al., Horm. Metab. Res. 21:64-68, 1989;
Borer, K. T. en The Hamster: Reproduction and Behavior (ed. Siegel,
H.I.) 363-408, 1985). Tales descubrimientos
demuestran la existencia de ritmos diarios de respuesta a la
prolactina por parte de ciertos tipos de células.
Una demostración previa de una variación diaria
en la respuesta fisiológica a cualquier hormona fue la espectacular
variación en la respuesta de engorde a la prolactina en el gorrión
de garganta blanca (Meier, A.H. et al., Gen. Comp. Endocrinol.
8:110-114, 1967). Las inyecciones realizadas al
mediodía de un fotoperiodo de 16 horas diario estimularon aumentos
de tres veces en los niveles de grasa corporal, mientras que las
inyecciones administradas en las primeras horas del fotoperiodo
redujeron las reservas de grasa en un 50%. Tales variaciones diarias
en las respuestas de engorde a la prolactina se han demostrado
posteriormente en numerosas especies de todas las clases principales
de vertebrados (Meier, A.H., Amer. Zool. 15:905-916,
1975; Meier A.H., Hormonal Correlates of Behavior (eds. Eleftherton
and Sprott) 469-549, 195) indicando la naturaleza
fundamental de tal organización temporal. El ritmo de la respuesta
de engorde persiste en condiciones de luz constantes (Meier A.H. et
al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 137:408-415, 1971)
indicando que, como muchas otras variaciones endógenas diarias, es
un ritmo circadiano.
Otros estudios han demostrado que los ritmos
circadianos tienen papeles importantes en la regulación de numerosas
actividades fisiológicas, tales como la función inmune, el
metabolismo de lípidos y las reservas de grasa corporal (Cincotta,
A.H. et al., Endocrinology 136(5): 2163-2171,
1995; Meier, A.H. et al., Current Ornithology II (ed Johnston R.E.)
303-343, 1984; Meier, A.H., Amer. Zool.
15:905-916, 1975; Meier, A.H., Hormonal Correlates
of Behavior (eds. Eleftherton and Sprott) 469-549,
1975; Meier, A.H. et al., J. Am. Zool. 16:649-659,
1976); Cincotta et al., Life Sciences 45:2247-2254,
1989; Cincotta et al., Ann. Nutr. Metab. 33: 305-14,
1989; y Cincotta et al., Horm. Metabol. Res.
21:64-68, 1989.
Los estudios de la función inmune (Cincotta, A.H.
et al., Endocrinology 136(5):2163-2171, 1995)
demostraron que la capacidad de respuesta de los componentes del
sistema inmune a la prolactina depende del momento del día. Se
demostró que las administraciones diarias temporizadas de prolactina
o bromocriptina eran capaces de estimular o inhibir las respuestas
inmunes, dependiendo del momento del día en el que se administraran.
Es decir, se descubrió que había una ventana específica de tiempo
durante la cual la prolactina tenía un efecto inmunoestimulador,
fuera de la cual la prolactina no ejercía ningún efecto.
Inversamente, se descubrió que había una ventana específica de
tiempo durante la cual la bromocriptina, un inhibidor de la
prolactina, tenía un efecto inmunosupresor, fuera de la cual no
tenía ningún efecto sobre la función inmune. Estos descubrimientos
indican un papel esencial de los ritmos de prolactina en la
regulación de la inmunidad.
Los experimentos relacionados con el metabolismo
demostraron que una interacción de ritmos circadianos de hormonas
liporreguladoras (estímulos) y de respuestas circadianas a estas
hormonas (en las células diana) determina la cantidad de lipogénesis
y de almacenamiento de grasa. De esta forma, en animales gordos
aparecen altas concentraciones en plasma de prolactina (que sirve
como estímulo) durante el intervalo diario de máxima respuesta de
engorde a la prolactina, pero en los animales delgados aparecen en
otros momentos del día sin respuesta. (Meier, A.H., Amer. Zool.
15:905-916, 1975; Meier, A.H., Hormonal Correlates
of Behavior (eds. Eleftherton and Sprott) 649-549,
1975; Speiler, R.E. et al, Nature 271:469-471,
1978). De forma similar, en hámsteres obesos los niveles de insulina
en plasma (que actúa como estímulo) son máximos durante el intervalo
del día de mayor respuesta lipogénica hepática a la insulina, pero
en hámsteres delgados estos niveles son máximos en otro momento del
día (deSouza, C.J. et al., Chronobiol. Int. 4:
141-151, 1987; Cincotta, A.H. et al., J. Endocr.
103: 141-146, 1984). Se cree que las relaciones de
fase de estos estímulos y ritmos de respuesta son expresiones de los
centros circadianos neurales que, que a su vez, pueden reajustarse
por inyecciones de agentes neurotransmisores y hormonas (incluyendo
la prolactina) para producir animales gordos o delgados (Meier,
A.H., Trans. Am. Fish. Soc. 113: 422-431, 1984;
Meier, A.H. et al., Current Ornithology II (ed Johnston R.E.)
303-343, 1984; Cincotta, A.H. et al., J. Endocrinol.
120:385-391, 1989; Emata, A.C. et al., J. Exp. Zool.
233:29-34, 1985; Cincotta, A.H. et al., Chronobiol.
Int'1 10:244-258, 1993; Miller, L.J. et al., J.
Interdisc. Cycles Res 14:85-94, 1983). Por
consiguiente, se ha demostrado que la administración de prolactina
en momentos específicos actúa directamente sobre los tejidos (por
ejemplo, el hígado en la lipogénesis) que experimentan ritmos
circadianos de respuesta a la hormona para producir variaciones
inmediatas en los efectos fisiológicos netos (Cincotta, A.H. et al.,
Horm. Metab. Res 21:64-68, 1989) y también actúa
indirectamente restableciendo una de las oscilaciones
neuroendocrinas circadianas de un sistema de marcapasos circadiano
multi-oscilante para establecer distintas relaciones
de fase entre las múltiples expresiones circadianas (neural,
hormonal y tisular) que controlan el metabolismo de los lípidos
(Meier, A.H., Trans. Am. Fish. Soc. 113:422-431,
1984; Meier, A.H. et al, Current Ornithology II (ed Johnston R.E.)
303-343, 1984; Cincotta, A.H. et al., J. Endocrinol.
120:385-391, 1989; Emata, A.C. et al., J. Exp. Zool.
233-29-34, 1985; Cincotta, A.H. et
al., Chronobiol. Int'l 10:244-257, 1993; Miller,
L.J. et al., J. Interdisc. Cycles Res. 14:85-94,
1983).
Previamente se ha demostrado que la prolactina, o
las substancias que afectan a los niveles de prolactina circulantes,
también afectan a los ritmos circadianos y, de hecho, pueden usarse
para modificar tales ritmos (de forma que se parezcan más fielmente
a los ritmos de individuos delgados, sanos y jóvenes del mismo sexo)
y para restablecer tales ritmos (de tal forma que los ritmos
modificados persisten en la situación modificada). Véanse, por
ejemplo, las Solicitudes de Patente de Estados Unidos Nº 08/158.153,
07/995.292, 07/719.745, 07/999.685, 08/171.569 y la Patente de
Estados Unidos Nº 5.344.832. Este trabajo anterior de los presentes
inventores se ha probado clínicamente en seres humanos que padecen
diversos trastornos fisiológicos (obesidad, diabetes,
arterosclerosis, hipertensión, disfunción inmune, y otros) con
resultados significativos.
En particular, en la Solicitud de Patente de
Estados Unidos con el Número de Serie 071995.292 (actualmente
concedida) y en su continuación en la parte con el Número de Serie
08/264.558, presentada el 23 de junio de 1994, los presentes
inventores describen un método para la reducción en un sujeto,
animal vertebrado o ser humano, de las reservas de grasas
corporales, y la reducción de al menos una de las enfermedades
metabólicas de resistencia a la insulina, hiperinsulinemia e
hiperglucemia, y otras, especialmente las asociadas con la diabetes
de tipo II. Más específicamente, las solicitudes descritas
anteriormente describen métodos para: (i) evaluar los ciclos diarios
en los niveles de prolactina de un ser humano o animal vertebrado
normal (sano) (sin obesidad, enfermedad u otro trastorno); (ii)
diagnosticar los ciclos diarios anormales en los niveles de
prolactina de un ser humano o animal vertebrado; y (iii) determinar
los ajustes apropiados necesarios para normalizar tales ciclos
anormales en los niveles de prolactina. Este método implica la
administración de al menos uno de un reductor de prolactina y/o un
potenciador de prolactina en un primer momento (o momentos)
determinados en un periodo de 24 horas (si se administra sólo un
reductor de prolactina) y/o en un segundo momento (o momentos)
predeterminado de un periodo de 24 horas (si se administra un
potenciador de prolactina). Esta terapia, cuando se continúa durante
varios días, semanas o meses, produce el ajuste a largo plazo de
ciclos aberrantes o anormales de los niveles de prolactina de tal
forma que se parezcan (o se acerquen) a los ciclos normales de
niveles de prolactina. En la mayoría de los casos, este efecto
beneficioso persiste a largo plazo incluso después de interrumpir la
terapia. Como resultado, los parámetros fisiológicos anormales
asociados con diversos trastornos metabólicos vuelven a los niveles
normales o se modifican para aproximarse a los niveles normales.
Puede encontrarse una ilustración adicional de la
utilidad de restablecer los ritmos de prolactina en la Solicitud de
Patente de Estados Unidos con el Número de Serie 08/271.881,
presentada el 7 de julio de 1994, en la que se describe un método
para regular la función inmune restableciendo los ritmos de
prolactina, y en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con el
Número de Serie 08/475.296 presentada el 7 de junio de 1995, en la
que se describe un método para detener el crecimiento o erradicar
crecimientos neoplásicos en mamíferos que tienen ritmos diarios de
prolactina.
Otros estudios han demostrado que en seres
humanos que padecen tumores tienden a estar alterados los niveles de
melatonina (Bartsch, C. et al Ann. N.Y. Acad. Sci.
719:502-525, 1994) y que el suero de animales con
tumores puede reprimir la secreción de melatonina por cultivos de
órganos pineales (Leone, A.M. et al., J. Pineal Res.
17:17-19, 1994). De esta forma, aunque otros
estudios han correlacionado tumores con niveles y secreciones
anormales de melatonina, en la técnica anterior no hay ninguna
indicación sobre la deseabilidad de ajustar los ritmos diarios
anormales de melatonina en mamíferos para inhibir o destruir
tumores.
La PDT es una nueva estrategia prometedora para
la erradicación selectiva de tumores que no produce los efectos
secundarios perjudiciales que se experimentan a menudo con la
quimioterapia y con la terapia de radiación ionizante. La PDT
implica la administración sistémica de fotosensibilizadores que
localizan tumores que pueden destruir el tejido maligno cuando se
irradian con luz de la longitud de onda apropiada. La fotoactivación
de los fotosensibilizadores en presencia de oxígeno genera especies
moleculares muy reactivas y citotóxicas por uno o por los dos
siguientes mecanismos:
- (a) una reacción de tipo I en la que el estado excitado del colorante interacciona directamente con biomoléculas para generar radicales libres, peróxido de hidrógeno, superóxido, etc.; o
- (b) una reacción de tipo II en la que el estado excitado del colorante interacciona directamente con oxígeno para generar el oxígeno singlete citotóxico altamente reactivo, de vida corta (^{1}O_{2}).
In vitro, estas especies oxidantes
ocasionan la muerte celular como resultado de las lesiones en
diversos orgánulos y funciones celulares dependiendo del
fotosensibilizador usado. Sin embargo, in vivo, los estudios
de los efectos agudos de la PDT en tumores animales usando una
diversidad de sensibilizadores han demostrado que la oclusión
vascular es responsable en gran medida de la erradicación del tumor.
Esta modalidad de tratamiento ha progresado hasta ensayos clínicos
de fase III usando dos fármacos PDT, hematoporfirina (HPD) y
Photofrin II. Aunque se han obtenido resultados alentadores con
estos agentes de PDT para una amplia diversidad de tumores, se ha
hecho evidente que para desplegar todo el potencial de la PDT era
necesario desarrollar más sensibilizadores. Las limitaciones de HPD
y PII de las que se ha informado incluyen:
- (a) un bajo coeficiente de absorción en la región en la que la luz de activación penetra en el tejido de forma más eficaz (600-900 nm);
- (b) los dos productos no son una única entidad, sino que constan de mezclas de éter de porfirina y oligómeros de éster;
- (c) la retención prolongada en la piel conduce a una fotosensibilización dérmica que puede persistir durante meses; y finalmente
- (d) la rápida formación de células hipóxicas que tiene lugar como consecuencia del daño en el sistema vascular durante la PDT con estos fotosensibilizadores aumenta la probabilidad de que una parte de las células tumorales escapen a la fotodestrucción directa. El nuevo suministro nutricional a estas células tumorales todavía viables por medio de difusión o angiogénesis puede repoblar rápidamente el tumor (Henderson et al., Photochem. Photobiol. 49:299-304, 1989; Henderson et al., Cancer Res. 47:3110-3114, 1987).
El éxito de la PDT y las limitaciones de HPD y
PII han estimulado la búsqueda de compuestos fototóxicos más
eficaces, principalmente dentro de la familia de las porfirinas (es
decir, benzoporfirinas, clorinas, purpurinas, ftalocianinas, etc.);
de esta forma, estos fármacos de segunda generación tienden a tener
propiedades de PDT similares, es decir, no hay un gran
diferenciación en la acumulación de los fotosensibilizadores en
células normales frente a las tumorales, o en la forma de destruir a
las células, (es decir, por oclusión vascular como para la HPD y el
Photofrin II). Una estrategia de los presentes inventores ha sido
estudiar varias clases de fotosensibilizadores que tienen
propiedades fisicoquímicas y farmacológicas intrínsecamente
distintas y sintetizar un gran número de cromóforos
fotosensibilizadores nuevos para la PDT (como se describe en Foley
et al., Patente de Estados Unidos Nº 4.962.197).
Las investigaciones in vitro han
establecido que los colorantes de tipo cianina, de tipo
ftalocianina, de tipo porfirina y análogos de benzofenoxazina de la
presente invención tienen características que permiten su uso
beneficioso en el tratamiento de tumores (Richter, A.M. et al.,
J. Nat. Cancer. Inst., 79:1327-1332, 1987;
Foultier, M.T., et al. J. Photochem. Photobiol. B:
Biol., 10: 119-132, 1991; Morgan, A.M., et al.
Future Directions and Applications in Photochemistry and
Photobiology, SPIE Institute Series, Vol. IS
6:87-106, 1990). Éstos incluyen: (a) un alto grado
de lipofilia; (b) una rápida localización del tumor; (c) absorción
de luz en una región del espectro en la que la luz penetra en el
tejido al máximo; y (d) eficaces generadores de fototoxina. Los
análogos de benzofenoxazina parecen acumularse rápidamente
intracelularmente y causar la destrucción del tumor con un daño
mínimo en el sistema vascular, a diferencia de la HPD o el Photofrin
II. Se cree que esto potencia el efecto de la terapia, ya que el
oxígeno administrado a las células tumorales se necesita para los
efectos citotóxicos de la PDT incluyendo los análogos de
benzofenoxazina (Cincotta et al., Cancer Res.
54:1249-1258, 1994; Lin, C-W. et
al., Cancer Res. 51:1109-1116, 1991; Foster,
T.H., et al., Radiation Res, 126:296-303,
1991; Foster, T.H. et al., SPIE Proc.
1645:104-114, 1992).
El documento US 5.225.433 se refiere a la
diagnosis y tratamiento de tejidos anormales y neoplásicos tales
como tumores mediante el uso de fármacos fotosensibilizadores, que
se acumulan en el tejido.
Cincotta et al. (Cancer Research
53, 2571-5580, 1 de junio de 1993) se refiere
a la fototoxicidad, comportamiento redox y farmacocinética de
análogos de benzofenoxazina in vitro tales como
5-etil-7-dietilaminobenzo[a]fenoxazinio
en células de sarcoma murino EMT-6. Cincotta et
al. (Photochem. Photobiol. 46 (5), 751-8,
1987) se refiere a la fototoxicidad de análogos de benzofenoxazina
in vitro tales como
5-amino-6-yodo-9-dietilaminobenzo[a]fenoxazinio
en las líneas celulares de sarcoma murino 180 y de carcinoma humano
4.
Coppola et al. describe la citotoxicidad
de la cloropromazina (CPZ) en combinación con derivados de
hematoporfirina (HP-D) y con luz blanca fría en
eritrocitos de ratones y células de linfoma C4HST4. Ni el CPZ ni el
HP-D fueron tóxicos por separado.
El documento US 5.468.755 se refiere a un proceso
terapéutico para el tratamiento de las patologías de la diabetes de
tipo II mediante la administración única de bromocriptina a un
vertebrado.
Desde hace mucho tiempo se sabe que los mamíferos
(incluyendo los seres humanos) que padecen tumores tienen perfiles
de prolactina anormales. Desde hace bastante tiempo se sabe que los
niveles de melatonina también son anormales en mamíferos que padecen
tumores. Como se describe en la solicitud de Patente de Estados
Unidos en trámite junto con la presente, con el Número de Serie
08/475.296, presentada el 7 de junio de 1995, recientemente se ha
descubierto que, inesperadamente, el crecimiento de tumores en
mamíferos (incluyendo seres humanos) puede tratarse modificando el
perfil anormal de prolactina del mamífero que padece los tumores de
tal forma que el perfil se acerque o se ajuste al perfil de
prolactina de un mamífero delgado, joven y sano de la misma especie
y del mismo sexo (el perfil normal). Se demostró que el perfil
anormal de prolactina del mamífero afectado puede modificarse:
- (i) por administración directa de prolactina,
- (ii) ajustando el perfil de prolactina mediante la administración en momentos controlados de moduladores de prolactina, es decir, potenciadores y/o reductores de prolactina, o
- (iii) restableciendo el ritmo circadiano del mamífero afectado a una fase y amplitud normales por medio de la administración en momentos controlados de potenciadores de prolactina y reductores de prolactina (tales como bromocriptina).
También se ha descubierto que la PDT es un método
prometedor para tratar tumores sin los efectos secundarios graves de
la quimioterapia y radiación ionizante convencional.
Sorprendente e inesperadamente, ahora se ha
descubierto que la interrupción del crecimiento o la erradicación de
tumores que puede conseguirse con PDT puede aumentarse
significativamente normalizando el perfil de prolactina, el perfil
de melatonina o ambos perfiles en los mamíferos que tienen tumores a
los perfiles normales respectivos de un mamífero de la misma especie
y sexo. El descubrimiento fue completamente inesperado porque (a) el
mecanismo de acción de la PDT no está relacionado en absoluto y es
independiente del mecanismo para el ajuste de los ritmos diarios de
prolactina y melatonina, y (b) no ha habido ningún informe anterior
sobre el tratamiento de tumores en mamíferos por medio de la
normalización de los ritmos diarios de melatonina.
La terapia fotodinámica se usa para tratar
tumores neoplásicos sólidos incluyendo, a modo de ejemplo no
limitante, sarcomas, carcinomas y gliomas. Entre los tumores
neoplásicos específicos que se han tratado satisfactoriamente (es
decir, se han reducido en tamaño o se han eliminado completamente)
usando la PDT se encuentran los tumores papilares de vejiga, cáncer
de pulmón, tumores que obstruyen el esófago, cánceres gástricos, de
colon y cervicales. También pueden tratarse tumores de cáncer
metastásico de mama, así como los cánceres de piel de células
escamosas y de células basales. El tumor a tratar debe ser accesible
a una fuente de luz actínica. De esta forma, el tratamiento puede
practicarse en lesiones superficiales. Los tumores en órganos
internos pueden tratarse usando, por ejemplo, dispositivos de fibra
óptica para permitir la exposición de los tumores a la radiación
actínica. Todos los tumores a los que se hace referencia en esta
memoria descriptiva son tumores malignos.
Una realización de la presente invención es el
uso de un modulador de prolactina y un fotosensibilizador para la
preparación de un medicamento para el uso simultáneo o secuencial de
dicho modulador de prolactina y dicho fotosensibilizador para tratar
a un mamífero con uno o más tumores.
Otra realización de la presente invención es el
uso de un modulador de prolactina para la preparación de un
medicamento o una composición farmacéutica para el uso simultáneo o
secuencial de dicho medicamento o composición farmacéutica con un
fotosensibilizador para tratar a un mamífero con uno o más
tumores.
Una realización adicional de la presente
invención es el uso de un fotosensibilizador para la preparación de
un medicamento o una composición farmacéutica para el uso simultáneo
o secuencial de dicho medicamento o composición farmacéutica con un
modulador de prolactina para tratar a un mamífero con uno o más
tumores.
Una realización preferida de la presente
invención comprende un uso como se ha explicado anteriormente, donde
dicho modulador de prolactina es un potenciador de prolactina. Otra
realización preferida comprende un uso como se ha explicado
anteriormente, donde dicho modulador de prolactina es un reductor de
prolactina. En una realización más preferida, dicho potenciador de
prolactina se administra a dicho mamífero con tumores en un momento
o momentos predeterminados para aumentar los niveles nocturnos de
prolactina de dicho mamífero de tal forma que dicho nivel nocturno
de prolactina del mamífero se ajuste o se acerque al perfil nocturno
normal de prolactina. En la realización más preferida, dicho momento
predeterminado es la noche.
En otra realización preferida de acuerdo con un
uso de la presente invención, dicho potenciador de prolactina es un
miembro seleccionado entre el grupo compuesto por prolactina,
melatonina, metoclopramida, domperidona y
5-hidroxitriptófano. También se prefiere un uso como
se ha explicado anteriormente, donde dicho potenciador de prolactina
es melatonina y dicha melatonina se administra en una cantidad
dentro del intervalo de 0,5-20 mg/persona/día.
Además, la presente invención proporciona un uso
como se ha explicado anteriormente, donde dicho reductor de
prolactina se administra a dicho mamífero con tumores en un momento
o momentos predeterminados para reducir los niveles diarios de
prolactina de dicho mamífero de tal forma que el nivel diario de
prolactina en dicho mamífero se ajuste o se aproxime al perfil
normal de prolactina durante el día. Preferiblemente, dicho momento
predeterminado está entre aproximadamente las 6:00 h y las 10:00
h.
También se prefiere un uso como se ha explicado
anteriormente, donde dicho reductor de prolactina es un agonista de
dopamina. Más preferiblemente, dicho reductor de prolactina es
bromocriptina y dicha bromocriptina se administra en una cantidad
dentro del intervalo de 0,8 a 4,8 mg/persona/día.
Además, la invención proporciona un uso como se
ha explicado anteriormente, donde dicho animal con tumores es un ser
humano. La invención también proporciona un uso como se ha explicado
anteriormente, donde dicho fotosensibilizador se selecciona entre el
grupo compuesto por colorantes de porfirina, colorantes de
ftalocianina, colorantes de cianina, análogos de benzofenoxazina, y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Preferiblemente,
dicho fotosensibilizador es una benzofenotiazina. Más
preferiblemente, dicha benzofenotiazina es un miembro seleccionado
entre el grupo compuesto por
5-etilamino-9-dietilamino-benzo[a]fenotiazinio
y
5-etilamino-9-dietilamino-benzo-2-yodofenotiazinio,
o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un miembro
seleccionado entre el grupo compuesto por cloruro de
5-etilamino-9-dietilamino-benzo[a]fenotiazinio
y cloruro de
5-etilamino-9-dietilamino-benzo-2-yodofenotiazinio
(colorante 4-115).
De esta forma, la presente invención se refiere
al uso de un modulador de prolactina y un fotosensibilizador para la
preparación de un medicamento para tratar o inhibir el crecimiento
de tumores en mamíferos ajustando los ritmos circadianos de la
prolactina y la melatonina con dicho medicamento.
Las ventajas de la presente invención
incluyen:
- -
- una mayor reducción del crecimiento del tumor y la aceleración de la erradicación de tumores,
- -
- la capacidad de inhibir o erradicar tumores malignos sin los efectos debilitantes de los agentes quimioterapéuticos o de la radiación ionizante,
- -
- los efectos beneficiosos de la inhibición del crecimiento del tumor y del tratamiento con el medicamento de acuerdo con la presente invención pueden persistir a largo plazo, incluso después de haber interrumpido la administración de prolactina, melatonina y la PDT.
Otras características y ventajas de la presente
invención serán evidentes tras la siguiente descripción considerada
junto con los dibujos adjuntos.
La figura 1 representa el perfil normal o basal
de prolactina para hombres y mujeres sanos.
La figura 2 es la curva del perfil o ritmo diario
de prolactina para pacientes con cáncer de mama con tumores.
La figura 3 es el ritmo diario normal de
melatonina o el perfil basal de melatonina para hombres sanos.
La figura 4 es la curva del perfil o ritmo diario
de melatonina de hombres con cáncer de próstata.
La figura 5 es un gráfico de barras que ilustra
los efectos de la terapia de ajuste de prolactina sola, la PDT sola,
y la combinación de la terapia de ajuste de prolactina y la terapia
fotodinámica sobre el tamaño del tumor en el sistema modelo de ratón
con tumores EMT-6 implantados.
La figura 6 muestra fotosensibilizadores de
porfirina representativos (BPD-MA,
Mono-L-Aspartil Clorina e6,
etiopurpurina de estaño) y fotosensibilizadores de ftalocianina
(ftalocianina de aluminio, cinc y silicio).
La figura 7 muestra fotosensibilizadores análogos
de benzofenoxazina representativos (EtNBS, Colorante
4-115), ftalocianina sulfatada y
fotosensibilizadores de cianina (EDKC, colorantes de pirilio,
merocianina 540).
Como se usan en esta memoria descriptiva, los
siguientes términos pretenden tener los significados que se indican
a continuación.
Los análogos de benzofenoxazina incluyen
benzofenoxazinas, benzofenotiazinas y benzofenoselenazinas.
Los términos "colorante",
"fotosensibilizador" y "cromóforo" se usan de forma
indistinta.
"Reductor de prolactina" se refiere a una
substancia o composición que tiene la capacidad de reducir los
niveles de prolactina circulantes después de su administración a un
mamífero; "potenciador de prolactina" se refiere a una
substancia o composición que tiene la capacidad de aumentar los
niveles de prolactina circulantes después de su administración a un
mamífero, e incluye a la propia prolactina.
Los reductores de prolactina y los potenciadores
de prolactina se denominan de forma colectiva "moduladores de
prolactina".
El "perfil de prolactina" de un sujeto es
una representación de los niveles de prolactina circulantes y su
variación en todo o parte de un periodo de 24 horas y, por lo tanto,
es una expresión de todo o parte del ritmo diario de prolactina en
el plasma del sujeto.
El "perfil de melatonina" de un sujeto es
una representación de los niveles de melatonina circulantes y su
variación en todo o parte de un periodo de 24 horas y, por lo tanto,
es una expresión de todo o parte del ritmo diario de melatonina en
el plasma del sujeto.
Los "ritmos hormonales" incluyen, pero sin
limitación, la variación en todo o parte de un periodo de 24 horas
de los niveles sanguíneos de prolactina y melatonina.
El término "sano" se refiere a sujetos
jóvenes, delgados, sin enfermedades incluyendo malignidades,
tumores, disfunciones del sistema inmune y anormalidades
metabólicas. Un sujeto sano es uno que tiene perfiles normales de
prolactina y melatonina, es decir, perfiles que no se desvían del
perfil basal de la especie y sexo del sujeto en más de un error
típico de la media (SEM). El perfil normal o basal de prolactina
para mujeres y hombres sanos se representa en la figura 1. El perfil
normal o basal de melatonina para mujeres y hombres sanos se
representa en la figura 3.
Para evitar "falsos positivos", generalmente
no se considera que un sujeto tenga un perfil anormal de prolactina
a menos que:
- (a) el nivel de prolactina en la sangre del sujeto durante el día sea al menos 1 error típico de la media (SEM) mayor que el basal en dos (o más) puntos de tiempo durante el día espaciados al menos una y preferiblemente al menos dos horas; o
- (b) el nivel de prolactina en la sangre del sujeto durante el día sea al menos 2 SEM mayor que el basal en un punto de tiempo durante el día; o
- (c) el nivel de prolactina en la sangre del sujeto durante la noche sea al menos 1 SEM menor que el basal en dos (o más) puntos de tiempo espaciados (como en (a)); o
- (d) el nivel de prolactina en la sangre del sujeto durante la noche sea al menos 2 SEM menor que el basal en un punto de tiempo durante la noche.
Los valores basales de prolactina en hombres y
mujeres se representan en la fig. 1. Un SEM durante las horas de
vigilia (07:00-22:00) es aproximadamente
1-2 ng/ml para hombres y aproximadamente
1-3 ng/ml para mujeres; un SEM durante la noche
(22:00-07:00) es aproximadamente 3 ng/ml para
hombres y aproximadamente 3-6 ng/ml para
mujeres.
Las características del perfil o ritmo diario del
nivel de prolactina al que hay que ajustarse o aproximarse en seres
humanos incluyen conseguir bajos niveles de prolactina
(2-7 ng/ml de plasma para hombres y
2-10 ng/ml para mujeres) durante la mayor parte o
todo el periodo de tiempo entre las 07:00 y las 22:00 h.
Idealmente, también debe conseguirse un pico en
el nivel de prolactina en seres humanos entre las 22:00 y las 07:00
horas (preferiblemente entre la 1:00 y las 4:00) (el pico debe ser
de al menos 10 ng/ml y más preferiblemente entre 10 y 15 ng/ml para
hombres y de al menos 15 ng/ml y preferiblemente entre 15 y 25 ng/ml
para mujeres).
La presente invención proporciona usos de un
modulador de prolactina y un fotosensibilizador para la preparación
de un medicamento para tratar e inhibir el crecimiento de tumores en
mamíferos que tienen una carga tumoral y un ritmo diario de
prolactina.
El medicamento preparado por el uso de acuerdo
con la presente invención puede usarse para:
- (a) ajustar el perfil de prolactina del mamífero para ajustarse o aproximarse al perfil normal de prolactina de miembros sanos de la misma especie y sexo que dicho mamífero.
- (b) después, las células de dicho tumor se ponen en contacto con un fotosensibilizador y se exponen a una luz de una longitud de onda, potencia por unidad volumétrica y nivel de energía determinados.
De esta forma, un aspecto de este tratamiento es
la administración de un medicamento que comprende uno o más
moduladores de prolactina al mamífero con el tumor en uno o más
momentos predeterminados de tiempo durante un periodo de 24 horas.
El momento para la administración del modulador de prolactina se
selecciona para ajustar el perfil de prolactina del mamífero que
recibe el tratamiento para ajustarse o aproximarse al perfil de
prolactina de un mamífero sano de la misma especie y sexo.
Se ha descubierto que la administración de
potenciadores de prolactina es inhibidora del crecimiento de tumores
en mamíferos cuando se administra a intervalos controlados durante
un periodo de 24 horas que corresponden con el pico de secreción de
prolactina en mamíferos sanos. Se demostró que las inyecciones
controladas en el tiempo de prolactina en ratones con tumores cuyos
ritmos circadianos se habían sincronizado con un fotoperiodo
definido reducían la carga tumoral en comparación con ratones con
tumores que no habían recibido las inyecciones controladas en el
tiempo de prolactina. También se ha descubierto que el efecto de la
modulación de prolactina in vivo o el crecimiento de tumores
in vivo es dependiente del momento del día.
Se encuentra una dependencia del momento del día
en la inhibición de tumores con prolactina cuando se realizan
experimentos en ratones que reducen los niveles en sangre de
prolactina (por medio de la administración de un reductor de
prolactina) durante intervalos específicos en el día sin respuesta
inhibidora del crecimiento tumoral a la prolactina exógena. La
administración de bromocriptina, un agonista de la dopamina D2 que
inhibe la secreción endógena de prolactina, aumenta la inhibición
del crecimiento tumoral cuando se administra en momentos
predeterminados en un periodo de 24 horas para reducir los niveles
de prolactina a los encontrados en animales sanos del mismo sexo y
la misma especie durante tal periodo de tiempo. El uso de la
bromocriptina para inhibir el crecimiento de tumores se muestra en
el ejemplo 4.
El uso de la melatonina para inhibir el
crecimiento de tumores se muestra en el ejemplo 5. En este ejemplo,
se aumentan los niveles sanguíneos de melatonina de ratones mediante
la administración de melatonina, en un momento predeterminado que se
sabe que es el intervalo de mayor respuesta a la melatonina. Se ha
descubierto que la administración de melatonina en un momento
durante un periodo de 24 horas en el que los niveles de melatonina
son máximos en ratones sanos ejerce un potente efecto inhibidor
sobre el crecimiento de tumores.
Estos ejemplos establecen la capacidad de la
prolactina y la melatonina para modular el crecimiento de tumores, y
la relación entre la inhibición del crecimiento de tumores, los
niveles endógenos de prolactina (o de potenciadores o reductores de
prolactina) y el momento del día de la reducción o potenciación de
la prolactina.
Aunque los experimentos anteriores se han
realizado en ratones, dependen de características de la fisiología
que son comunes en mamíferos con un ritmo diario de prolactina,
incluyendo los seres humanos. Estos experimentos demuestran que los
niveles en sangre de prolactina y melatonina pueden manipularse
durante intervalos predeterminados para conseguir un resultado
deseable con respecto a la inhibición del crecimiento de
tumores.
La alteración de los niveles de prolactina
permitirá la inhibición del tumor y del crecimiento metastásico en
un sujeto en momentos particulares del día usando el medicamento
preparado de acuerdo con la invención. El medicamento preparado de
acuerdo con la presente invención puede usarse en todos los tipos de
tumores, incluyendo pero sin limitación sarcomas, carcinomas,
glioblastomas, melanomas, carcinomas de células basales y escamosas,
linfomas, adenomas y leucemias.
Se sabe que los mamíferos jóvenes adultos sanos
de una especie dada (y sexo), por ejemplo seres humanos (que no
padecen trastornos hormonales o metabólicos o cáncer u otras
infecciones o dolencias) tienen ritmos o perfiles diarios del nivel
de prolactina muy predecibles. La curva basal para mujeres y hombres
sanos de la figura 1 se obtiene a partir de tales individuos jóvenes
y sanos.
Se ha descubierto que la relación de fase entre
los picos diarios del ritmo del estímulo (prolactina en plasma) y la
respuesta (inhibición del crecimiento del tumor) a la prolactina es
importante en la actividad inhibidora del crecimiento de tumores. Es
de esperar que factores ambientales y farmacéuticos que influyen
sobre cualquiera de estos ritmos tengan un efecto sobre el
crecimiento tumoral.
Los seres humanos con tumores sólidos, tales como
los que se encuentran en el cáncer de mama y el cáncer de próstata,
tienen ritmos de prolactina perturbados, lo que es evidente en una
comparación de los ritmos de prolactina de mujeres sanas con los
ritmos de mujeres con cáncer de mama, mostrándose dichos ritmos en
las figuras 1 y 2, respectivamente. De esta forma, los seres humanos
con tumores pueden obtener beneficios en una medida significativa
por medio del ajuste de sus ritmos diarios de prolactina (que se
expresan por su perfil de prolactina) para ajustarse o aproximarse
a la curva de prolactina normal o basal de la figura 1. Un perfil de
prolactina ajustado se aproxima a un perfil sano o normal si toda o
una parte del perfil anormal se mueve en la dirección correcta en al
menos 2 ng/ml.
Una estrategia para ajustar los perfiles de
prolactina en un sujeto es la siguiente:
- (i) deben averiguarse los niveles de prolactina del ser humano con el tumor analizando muestras de sangre del ser humano con el tumor en ciertos intervalos espaciados dentro de un periodo de 24 horas (o partes del mismo), y
- (ii) debe comparase el perfil de prolactina resultante del ser humano con el tumor con el perfil de prolactina de un ser humano sano del mismo sexo.
Dependiendo de la diferencia entre (i) y (ii), el
ajuste implica la administración de un medicamento que comprende uno
o los dos siguientes agentes:
- (a) un reductor de prolactina en un primer momento determinado (o en más de un primer momento predeterminado) y en una primera cantidad eficaz para reducir los niveles de prolactina durante el día si estos niveles son demasiado altos; y
- (b) un potenciador de prolactina en un segundo momento predeterminado (o en una diversidad de segundos momentos predeterminados) y en una segunda cantidad eficaz para aumentar los niveles de prolactina durante la noche si estos niveles son demasiado bajos.
En general, si se va a administrar un medicamento
que comprende una substancia que altera el nivel de prolactina, debe
permitirse un margen apropiado con respecto al momento de
administración para permitir que la substancia (dependiendo de sus
propiedades farmacocinéticas) afecte a los niveles de prolactina de
tal forma de los niveles de prolactina se modifiquen durante el
momento apropiado del día. De esta forma, la substancia que altera
los niveles de prolactina se administrará como se indica a
continuación:
- (a) si se administra prolactina, se administrará preferiblemente por inyección, durante el intervalo de tiempo en que se tienen que aumentar los niveles de prolactina;
- (b) si se administra un potenciador de prolactina distinto de prolactina, se administrará durante o poco antes del intervalo de tiempo en el que se tienen que aumentar los niveles de prolactina (cuánto antes depende de las propiedades farmacocinéticas: se ha descubierto que 0-3 horas antes es generalmente eficaz); y
- (c) si se administra un reductor de prolactina, también se administrará durante o poco antes del momento en el que se tienen que reducir los niveles de prolactina (de nuevo, se ha descubierto que 0-3 horas antes es generalmente eficaz).
De acuerdo con la presente invención,
"potenciador de prolactina" incluye prolactina así como
substancias que aumentan los niveles de prolactina circulantes (por
ejemplo, estimulando la secreción de prolactina). Los ejemplos no
limitantes de un potenciador de prolactina incluyen prolactina;
melatonina; antagonistas de dopamina tales como haloperidol,
pimozida, fenotiazina, domperidona, sulpirida, y cloropromazina;
agonistas de serotonina, es decir, inhibidores de
MAO-A, por ejemplo, análogos sintéticos de morfina,
por ejemplo, metadona; antieméticos, por ejemplo, metoclopramida;
estrógenos; y otros diversos agonistas de serotonina, por ejemplo
triptófano, 5-hidroxitriptófano
(5-HTP), fluoxetina, y dexfenfluramina. Además,
también son útiles en la práctica de esta invención las sales no
tóxicas de los compuestos potenciadores de prolactina anteriores
formados a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables. La
melatonina y el 5-HTP se han considerado
particularmente útiles en la práctica de esta invención. La
melatonina es particularmente útil, porque su administración en el
momento adecuado también normalizará los ritmos anormales de
melatonina, como se muestra a continuación.
Los ejemplos no limitantes de reductores de
prolactina incluyen agonistas de dopamina que inhiben la prolactina
(agonistas D2) tales como dopamina y ciertos compuestos inhibidores
de prolactina relacionados con la ergotamina. Son ejemplos no
limitantes de agonistas de dopamina
2-bromo-alfa-ergocriptina;
6-metil-8-beta-carbobenciloxi-aminoetil-10-alfa-ergolina;
8-acilaminoergolinas, que son
6-metil-8-alfa-(N-acil)amino-9-ergolina
y
6-metil-8-alfa-(N-fenilacetil)amino-9-ergolina;
ergocornina; 9,10-dihidroergocornina; y ergolinas
D-2-halo-6-alquil-8-substituidas,
por ejemplo,
D-2-bromo-6-metil-8-cianometilergolina;
carbi-dopa y L-dopa; y lisurida.
Además, también son útiles en la práctica de esta invención las
sales no tóxicas de los compuestos reductores de prolactina formados
con ácidos farmacéuticamente aceptables. La bromocriptina, o
2-bromo-alfa-ergocriptina,
se ha considerado particularmente útil en la práctica de esta
invención.
Es de esperar que la modulación del crecimiento
tumoral inducida por los potenciadores o reductores de prolactina
sea dependiente de la dosis en un intervalo de dosificaciones.
En el tratamiento de mamíferos, generalmente, las
dosificaciones del reductor y/o potenciador de prolactina,
respectivamente, se administran generalmente una vez al día,
generalmente durante un periodo que varía de aproximadamente un mes
a aproximadamente un año, pero el tratamiento puede continuar
indefinidamente (si es necesario o se desea) durante meses o incluso
durante varios años. El reductor de prolactina preferido
(bromocriptina de liberación acelerada) se administra a niveles de
dosificación diarios que varían de aproximadamente 3 microgramos a
aproximadamente 300 microgramos, preferiblemente de aproximadamente
10 microgramos a aproximadamente 100 microgramos por kg de peso
corporal, y un potenciador de prolactina preferido, melatonina, se
administra a niveles de dosificación diarios que varían de
aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente 800 microgramos,
preferiblemente de aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente
200 microgramos, por kg de peso corporal y por día para modificar, o
alterar, el perfil de prolactina. Otro potenciador de prolactina
preferido, el 5-hidroxitriptófano, se administra a
niveles de dosificación diarios que varían de aproximadamente 500
microgramos a aproximadamente 13 miligramos por kg de peso corporal,
preferiblemente de aproximadamente 500 microgramos a aproximadamente
2,5 miligramos por kg de peso corporal. La dosificación exacta a
administrar a cada sujeto dentro de estos intervalos dependerá del
modulador de prolactina particular, la edad del sujeto, la fase de
la enfermedad, el estado físico y la respuesta al tratamiento.
Para ajustar el perfil de prolactina de un
mamífero, la administración de un medicamento que comprende una o
las dos substancias que alteran la prolactina puede continuarse
durante un periodo de tiempo suficiente para restablecer el ritmo
circadiano de prolactina en el plasma a la fase y amplitud de un
sujeto sano del mismo sexo y especie, después de lo cual el
tratamiento puede interrumpirse. Si el sujeto sufre una recaída, el
tratamiento puede reanudarse para ajustar el perfil de prolactina
del sujeto para que se ajuste o se aproxime al perfil de prolactina
de un sujeto sano del mismo sexo y especie. El tiempo que se
necesita para el restablecimiento varía, pero generalmente está
dentro del intervalo de un mes a un año. Para algunos pacientes (por
ejemplo, pacientes con un estado físico particularmente pobre, o de
edad avanzada) puede no ser posible restablecer su ritmo de
prolactina dentro de los periodos de tiempo anteriores, y tales
pacientes pueden necesitar un tratamiento más largo, o incluso
continuo, con medicamentos que comprenden potenciadores y/o
reductores de prolactina. La información sobre la dosificación y los
momentos de administración proporcionada anteriormente está diseñada
para la bromocriptina, melatonina y
5-hidroxitriptófano, y tendrá que alterarse para
otros agentes usando la metodología de dosificación y momento de
administración descrita en este documento.
En la práctica de esta invención, se administra
diariamente a un sujeto un medicamento que comprende un compuesto
reductor de prolactina y/o un potenciador de prolactina,
preferiblemente por vía oral, o por inyección subcutánea,
intravenosa o intramuscular. El reductor o potenciador también puede
administrarse por inhalación. También pueden emplearse sistemas de
liberación dérmica, por ejemplo, parches cutáneos, así como
supositorios y otros sistemas bien conocidos para la administración
de agentes farmacéuticos. El tratamiento generalmente dura entre
aproximadamente un mes y aproximadamente un año de media en los
seres humanos. La administración de un medicamento que comprende un
reductor de prolactina y/o un potenciador de prolactina de esta
forma restablecerá la fase y la amplitud de los osciladores neurales
que controlan la capacidad del cuerpo para inhibir el crecimiento
tumoral para facilitar la inhibición del crecimiento tumoral a largo
plazo (por ejemplo, varios meses o años). La mejora en la capacidad
para inhibir el crecimiento tumoral puede evaluarse por la
observación de la eliminación parcial o total del tumor o del
crecimiento metastásico después de la eliminación de un tumor
primario. En lugar de medir la carga tumoral directamente, pueden
usarse análisis bien conocidos de la carga tumoral (por ejemplo,
ensayos de antígenos específicos de tumores, formación de imágenes
por resonancia magnética, exploración CAT, rayos X, ultrasonidos,
recuento de células tumorales transportadas por la sangre en
muestras de sangre, etc.) para evaluar el efecto del tratamiento con
la administración controlada en el tiempo de moduladores de
prolactina.
Otra estrategia para ajustar un perfil anormal de
un paciente con cáncer es seguir estas pautas más específicas para
determinar inicialmente el momento de administración del modulador
de prolactina, durante un periodo de tratamiento de aproximadamente
26 semanas para seres humanos:
(i) administrar reductores de prolactina desde
las 06:00 a las 10:00 horas en un intervalo de dosificación
suficiente para reducir los niveles diurnos de prolactina a un valor
que se desvía en menos de 1 SEM del intervalo normal de niveles
diurnos de prolactina en seres humanos que no tienen tumores;
(ii) administrar potenciadores de prolactina
antes o en el momento de acostarse en un intervalo de dosificación
suficiente para aumentar los niveles de prolactina en suero al menos
al nivel de un ser humano normal, sano, que no tiene tumores.
El aspecto de la invención que se dirige a la
inhibición del crecimiento tumoral por medio del restablecimiento
del perfil de prolactina de un sujeto mamífero (animal o ser humano)
que tiene un perfil anormal de prolactina con un medicamento de
acuerdo con la presente invención para ajustarse o aproximarse a los
perfiles de prolactina de miembros jóvenes y sanos de la misma
especie y sexo (por ejemplo, los valores basales de la figura 1)
implica la administración de un medicamento que comprende un
reductor de prolactina, un potenciador de prolactina, o ambos, en
dosificaciones y momentos predeterminados dictados por el perfil
anormal de prolactina (previo al tratamiento) del sujeto a tratar.
Las cantidades de reductores de prolactina y/o potenciadores de
prolactina que se requieren para efectuar esta modificación están
dentro de los mismos intervalos establecidos anteriormente, pero los
momentos de administración de este o estos moduladores de prolactina
se determina por referencia a cuánto y cuándo difiere el perfil
anormal del perfil normal de prolactina (curva basal). Los métodos
para determinar las cantidades y momentos de administración también
se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos, en
trámite junto con la presente, con el Número de Serie 07/995.292
(actualmente concedida) y su C-I-P
con el Número de Serie 08/264.558 presentada el 23 de junio de
1994.
Otra estrategia para normalizar el ritmo de
prolactina de un paciente con cáncer ajustando un perfil anormal de
prolactina es administrar hasta 4,8 mg/día de bromocriptina como se
indica a continuación; 0,8 mg/día cada uno de los 7 primeros días;
comenzando el día 8 y durante 7 días a partir de entonces, se
administran 1,6 mg/día al paciente; comenzando el día 15 y durante 7
días a partir de entonces se administran 2,4 mg/día al paciente;
comenzando el día 22 y durante 7 días a partir de entonces se
administran 3,2 mg/día; comenzando el día 29 y durante 7 días a
partir de entonces se administran 4,0 mg/día y comenzando el día 36
y durante 7 días a partir de entonces se administran 4,8 mg/día
durante 7 días consecutivos. En la Solicitud de Patente de Estados
Unidos, en trámite junto con la presente, con el Número de Serie
08/171.897 se ha descrito una forma de dosificación de bromocriptina
de liberación acelerada preferida.
Los sujetos sanos (normales), es decir los
miembros delgados de una especie que no tienen tumores o cualquier
otra patología, tienen perfiles diarios de melatonina muy
predecibles, que en los seres humanos tienen una elevación aguda
característica hasta un pico en las horas siguientes al inicio del
sueño (23:00 a 4:00). Los individuos "sanos" tiene perfiles de
melatonina que se desvían en menos de 1 SEM del perfil normal de
melatonina de la fig 3., preferiblemente al menos en 4 niveles de
melatonina medidos en diferentes momentos, o que se desvían en menos
de 2 SEM del perfil normal de melatonina en al menos dos medidas de
los niveles de melatonina.
Los perfiles normales diarios de melatonina
pueden determinarse por métodos idénticos a los descritos para los
perfiles de prolactina, con la excepción de que en las muestras de
sangre se analiza la melatonina en lugar de la prolactina. El perfil
diario de melatonina de un sujeto con tumores también puede
determinarse por los métodos descritos para la prolactina,
analizando la melatonina en lugar de la prolactina en las muestras
de sangre.
Una vez que se ha creado un perfil diurno del
nivel de melatonina para un individuo, el perfil se compara con el
perfil "normal" (por ejemplo, uno generado como se ha descrito
en la sección previa o en la fig. 3). Entonces, puede realizarse una
determinación basándose en los siguientes criterios generales: de
aproximadamente las 23:00 h hasta aproximadamente las 04:00, es
decir, durante el pico nocturno del perfil normal diario de
melatonina, el perfil de melatonina del individuo debe tener primero
un pico a aproximadamente en el mismo momento o de dos a seis horas
después del inicio del sueño igual que el pico "normal" de
melatonina en los sujetos de la misma categoría (normalmente
aproximadamente 02:00-03:00) y también debe estar a
menos de un SEM del perfil normal de melatonina de sujetos sanos
(preferiblemente en cuatro lecturas de melatonina o, como
alternativa a menos de 2 SEM en al menos dos lecturas de
melatonina).
Para determinar si un sujeto tiene un perfil
anormal de melatonina, el momento de acostarse en el perfil de
melatonina del sujeto debe coincidir idealmente con el momento de
acostarse en el perfil de los sujetos normales. Si esto no ocurre,
el perfil del sujeto y el perfil de los individuos normales pueden
superponerse, y puede desplazarse uno u otro de forma que el momento
de inicio del sueño del sujeto a ensayar coincida con el momento de
inicio del sueño de los sujetos sanos normales.
La información (perfil de melatonina o conjunto
de niveles de melatonina durante el sueño) generada como se ha
descrito anteriormente se usa para determinar el tipo y grado de
ajuste requerido. En general, los individuos que tienen tumores
muestran perfiles de melatonina (o niveles de melatonina durante el
sueño) anormales en comparación con los individuos sanos
(compárense, por ejemplo, las figuras 3 y 4). Ajustando el perfil
anormal de melatonina de tales individuos por medio de la
administración de un medicamento que comprende melatonina o un
potenciador de melatonina en el momento apropiado del día y en la
dosificación (cantidad) apropiada, es posible ajustar el perfil de
melatonina de tales individuos (o al menos aproximarlo) a un perfil
normal. La cantidad y momento de administración de tales dosis puede
determinarse basándose en la información contenida en los perfiles
de melatonina (o en los niveles de melatonina durante el sueño)
descritos anteriormente, y basándose en el tiempo que tarda la
melatonina o el potenciador de melatonina administrado en elevar los
niveles de melatonina en el flujo sanguíneo del sujeto.
Un perfil de melatonina ajustado se aproxima a un
perfil normal o sano si todo o parte del perfil anormal se mueve en
la dirección correcta en al menos 0,1 pmol/ml. Por ejemplo, si el
nivel anormal de melatonina de un ser humano es de 0,01 pmol/ml
entre las 24:00 y las 01:00 y (después del ajuste) se aumenta a 0,11
pmol/ml durante el mismo periodo de tiempo, el perfil ajustado se
aproxima al perfil sano. De esta forma, es importante aumentar el
área bajo la curva de melatonina durante el sueño (al menos
aproximadamente en un 30% y típicamente al menos aproximadamente en
un 50%). También es deseable no exceder los niveles normales de
melatonina durante el sueño en más de 2 y preferiblemente en más de
1 SEM (4 ng/ml y 2 ng/ml de plasma, respectivamente).
La determinación del tratamiento tiene dos
aspectos: (a) temporización de (cada) dosis de administración; y (b)
cantidad de (cada) dosis a administrar.
Tanto si se genera un perfil de melatonina
completo de 24 horas o de toda la noche para el sujeto a tratar,
como si sólo se miden niveles clave de melatonina durante el sueño,
generalmente se seguirán las pautas más específicas que se indican a
continuación para determinar inicialmente el momento de
administración del medicamento que comprende melatonina, para un
periodo de tratamiento de aproximadamente 10 días a 26 semanas. El
medicamento que comprende melatonina generalmente se administra una
vez al día, a aproximadamente la hora de acostarse. Generalmente, el
intervalo de dosificación diario por administración oral es de
aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 400 \mug/kg de peso
corporal; la dosificación oral diaria preferida es de
aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 200 \mug/kg de peso
corporal. El intervalo preferido está comprendido entre
aproximadamente 40 \mug/kg y 80 \mug/kg de peso corporal. La
melatonina está ampliamente disponible en el mercado. Lo anterior es
aplicable para establecer regímenes de terapia iniciales.
La eficacia de un régimen particular en un
paciente particular y los ajustes (en dosificación y temporización)
requeridos, si es el caso, pueden calcularse comparando la
reevaluación del perfil de melatonina del paciente o la
re-evaluación de los niveles de melatonina durante
el sueño con el perfil normal (o los niveles del perfil "sano"
durante el sueño).
Puede realizarse ajustes en la cantidad o
cantidades de melatonina administrada, y posiblemente en el momento
de administración, como se ha descrito anteriormente basándose en
las reevaluaciones.
El presente tratamiento temporizado diario
típicamente se continúa durante un periodo de tiempo que varía de
aproximadamente 10 días a normalmente aproximadamente 180 días,
ocasionando una modificación y restablecimiento del ritmo diario de
melatonina del paciente al de una persona sana, después de lo cual
puede interrumpirse el tratamiento. Para algunos pacientes (por
ejemplo, los pacientes con un estado físico particularmente malo, o
de una edad avanzada) puede no ser posible restablecer su ritmo de
melatonina dentro de los periodos de tiempo anteriores, y tales
pacientes pueden necesitar un tratamiento más largo, o incluso
continuo, con un medicamento que contenga melatonina.
Como se ha indicado anteriormente, en la práctica
de la presente invención, la normalización del ritmo diario de
melatonina puede, y preferiblemente se pone en práctica junto con la
normalización del ritmo diario de prolactina.
Los análogos de benzofenoxazina preferidos para
uso en la presente invención y la síntesis de los análogos de
benzofenoxazina son los descritos en Foley et al., Patente de
Estados Unidos Nº 4.962.197. El fotosensibilizador puede purificarse
por cromatografía líquida de presión media (100 psi) usando gel de
sílice (Woelm 32-63) como fase sólida y eluyendo con
un gradiente lineal de cloruro de metileno:metanol
(100:0-90:10). El fotosensibilizador purificado
resultante es homogéneo por cromatografía de capa fina y
espectroscopía de resonancia magnética nuclear de alto campo (JEOL
400 MHz). Pueden prepararse soluciones acuosas del compuesto en
sacarosa isotónica a una concentración de 0,175 mg/ml.
El derivado de la benzoporfirina, anillo
monoácido a (BDP-MA) (fig. 6) puede prepararse por
métodos descritos en Levy et al., Patente de Estados Unidos Nº
4.920.143 y Pahgka V.S. et al., J. Org. Chem.
51:1094-1100, (1986). El BPD-MA
también puede obtenerse en Quadra Logic Technologies, Vancouver, BC,
Canadá. Pueden encontrarse métodos para la síntesis de
fotosensibilizadores de porfirina representativos para uso en la
presente invención en Bommer, J.C. et al., Solicitud de Patente
Europea Nº 169.831; Shiau, F-Y. Et al., SPIE
Institute Series IS6:71-86, 1990; Bonnet, R.
Chemical Society Reviews 24:19-33, 1995; y
Morgan, A.R. et al., Cancer Res. 48:194-198,
1988). Muchos de los fotosensibilizadores de porfirina de la
presente invención también están disponibles en el mercado. La
monoaspartil clorina e6 (fig. 6) puede obtenerse en Nippon
Petrochemical, Tokyo, Japón. Las purpurinas, tales como
etiopurpurina de estaño (fig. 6), pueden obtenerse en PDT, Inc.,
Santa Barbara, CA. Las bacterioclorinas, tales como
m-tetrahidrofenilclorina (m-THPC),
pueden obtenerse en Scotia Pharmaceuticals, Guildford,
Inglaterra.
Pueden encontrarse métodos para la síntesis de
fotosensibilizadores de ftalocianina representativos (fig. 6 y 7)
para uso en la presente invención en Oleinick, N.L., et al.,
Photochem. Photobiol. 57:242-247, 1993; y
Bonnet, R. Chemical Society Reviews 24:19-33,
1995. Estos compuestos también están disponibles en el mercado en
Ciba Geigy, Basel, Suiza, y Quadra Logic Technologies, Vancouver,
BC, Canadá.
La
N,N'-bis-(2-etil-1,3-dioxolano)criptocianina
(EDKC) (fig. 7) puede prepararse de acuerdo con el método de Hamer
en The Cyanine Dyes and Related Compounds (John Wiley &
Sons, NY, 1964), y de acuerdo con el método descrito en Oseroff et
al., Patente de Estados Unidos 4.651.739. La EDKC también está
disponible en el mercado en Molecular Probes Inc., Eugene, OR. Las
merocianinas, tales como Merocianina 540 (fig. 7) pueden prepararse
de acuerdo con los métodos descritos en Gunther, W.H.H., et al.,
Phosphorous, Sulfur, and Silicon 67:417-424,
1992; y pueden encontrarse métodos para la síntesis de colorantes de
pirilio (fig. 7) en Detty, M.R., et al. Oncology Research 4:
367-373, 1993.
Los fotosensibilizadores específicos indicados
anteriormente son ilustrativos de las clases de análogos de
benzofenoxazina, colorantes de porfirina, cianina y ftalocianina, y
no pretenden limitar la invención a su uso exclusivo de forma
alguna.
El análogo de benzofenoxazina preferiblemente es
una benzofenotiazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma. Más preferiblemente, el fotosensibilizador es cloruro de
5-etilamino-9-dietilamino-2-yodobenzofenotiazina
(colorante 4-115) (fig. 7). El fotosensibilizador
análogo de benzofenoxazina se disuelve típicamente en sacarosa
estéril isotónica o en solución salina a 0,1-1,0
mg/ml, y preferiblemente a 0,25 mg/ml. La administración puede
realizarse por vía intravenosa o subcutánea.
La administración de un medicamento que comprende
un fotosensibilizador análogo de benzofenoxazina generalmente es tal
que se suministra al paciente entre aproximadamente 0,05 y
aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal de fotosensibilizador,
preferiblemente entre 0,1 y aproximadamente 5 mg/kg de peso
corporal, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y
aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal. El agente activo se
administra preferiblemente por infusión a una velocidad entre 0,1 y
0,5 ml por minuto. Con todos los fotosensibilizadores de la
invención, se prefiere que pase un intervalo de tiempo entre la
administración de los fotosensibilizadores y la fotoirradiación (es
decir, la exposición del tumor a la luz) para dar tiempo a los
fotosensibilizadores a llegar a los tejidos diana y para disiparse
preferiblemente de las células normales, mejorando la concentración
diferencial de fotosensibilizador en células tumorales en
comparación con las células normales. Este intervalo de tiempo varía
dependiendo del fotosensibilizador administrado y la vía de
administración. Cuando se administra un análogo de benzofenoxazina
tal como el colorante 4-115 por vía intravenosa, el
intervalo de tiempo está comprendido entre 0,5 y 5 horas, y
preferiblemente es de aproximadamente 1 hora. Cuando se administra
un análogo de benzofenoxazina tal como el colorante
4-115 por vía subcutánea, el intervalo de tiempo
está comprendido entre aproximadamente 0,5 y 5 horas, y
preferiblemente es de aproximadamente 3 horas.
La administración de medicamentos que comprenden
otros fotosensibilizadores tales como porfirinas, ftalocianinas,
cianinas y otros análogos de benzofenoxazina se realiza usando
técnicas bien conocidas por los especialistas habituales en la
técnica para tales cromóforos.
La destrucción fotoinducida de tumores sólidos de
acuerdo con la invención puede realizarse en cualquier tumor sólido
accesible a la luz de fuentes convencionales (por ejemplo, una
lámpara de arco de xenón, una luz blanca incandescente, una fuente
proyectora de luz) o de un láser. Si el tumor está en la superficie
del cuerpo, puede emplearse cualquier fuente de luz, incluyendo
fuentes láser, que proporcione luz a las longitudes de onda
apropiadas para activar los colorantes y que pueda suministrar de 50
a 200 mW por centímetro cuadrado de área tratada. Se prefiere usar
un láser de colorante de argón sintonizable (un láser de colorante
sintonizable bombeado por iones de argón, de 5 vatios, por ejemplo
un Coherent, modelo Innova 100, Palo Alto, CA) usando DCM (Exiton
Chemical Co., Dayton, OH). También hay láseres similares disponibles
en el mercado en, por ejemplo, Spectra Physics, Mountain View, CA.
Sin embargo, también puede emplearse una fuente proyectora de luz.
Para tumores dentro del cuerpo, que no son accesibles a fuentes
directas de luz, la luz se administra a través de fibras ópticas y
la fuente de luz es un láser.
La luz a la que se expone el tumor puede ser luz
blanca de banda ancha que contiene longitudes de onda entre 600 y
900 nm. La fuente de luz debe incluir la luz a la longitud de onda
particular a la que un fotosensibilizador dado genera la mayor
cantidad de citotoxina, por ejemplo, oxígeno singlete. Usando
filtros, la luz de banda ancha puede estrecharse a las longitudes de
onda específicas que excitan fotosensibilizadores particulares.
Cuando se usa un láser, se sintoniza a la longitud de onda
particular que excita de forma más eficaz un fotosensibilizador
particular, generalmente el máximo de absorción para un colorante
particular.
El máximo de absorción de cualquier colorante
particular puede determinarse por métodos bien conocidos en la
técnica. La determinación del máximo de absorción se realiza
normalmente usando un espectrofotómetro.
Los análogos de benzofenoxazina tienen máximos de
absorción a aproximadamente 630-670 nm. El
BDP-MA tiene un máximo de absorción a
aproximadamente 690 nm. La
Mono-L-aspartil clorina
e_{6} tiene un máximo de absorción a aproximadamente 664
nm. La etil etiopurpurina de estaño tiene un máximo de absorción de
aproximadamente 666 nm. El m-THPC tiene un máximo de
absorción de aproximadamente 652 nm. Las ftalocianinas tienen
máximos de absorción a aproximadamente 680 nm. El EDKC tiene un
máximo de absorción a aproximadamente 700 nm. Los colorantes de
pirilio absorben de forma máxima aproximadamente en el intervalo de
450-500 nm. Los colorantes de merocianina tienen
máximos de absorción de aproximadamente 540 a aproximadamente 626
nm.
En la práctica de la invención, cuando se usa
cualquiera de los fotosensibilizadores de la invención, la energía
total de luz suministrada cuando se irradian tumores está
comprendida entre aproximadamente 5 y aproximadamente 400
Julios/cm^{2}, preferiblemente es de aproximadamente 100
Julios/cm^{2}. La potencia por unidad volumétrica de la luz está
preferiblemente entre aproximadamente 50 y aproximadamente 200
milivatios/cm^{2}, y más preferiblemente es de aproximadamente 50
milivatios/cm^{2}. El suministro de la luz de láser se realiza de
acuerdo con métodos bien conocidos usados actualmente para la
terapia láser mediada por HPD (Foultier et al., J. Photochem.
Photobiol. B. Biol. 10:119-132, 1991). El haz
de salida del láser de colorante puede acoplarse a un cable de fibra
óptica de cuarzo equipado con una microlente para asegurar la
distribución uniforme de luz a lo largo de todo el campo de
tratamiento.
La determinación de la presencia de ritmos
anormales de prolactina y melatonina en un mamífero con un tumor y
el ajuste de uno o más de los ritmos anormales para ajustarse o
aproximarse a los de un miembro sano de la misma especie y sexo se
realizan como se ha descrito anteriormente, comprendiendo la
administración de un medicamento de acuerdo con la presente
invención que comprende reductores o potenciadores de prolactina,
y/o potenciadores de melatonina, solos o en combinación, a
intervalos de tiempo predeterminados. Durante o después del
tratamiento de ajuste del ritmo hormonal, se administra la terapia
fotodinámica como se ha descrito anteriormente. Preferiblemente, la
terapia fotodinámica se administra durante el tratamiento de ajuste
del ritmo hormonal. Más preferiblemente, la terapia fotodinámica se
administra de aproximadamente una a aproximadamente dos semanas
después del inicio del tratamiento de ajuste del ritmo hormonal.
En modelos de ratón, la respuesta típica
observada usando la PDT sola es que en la mayoría de los casos puede
conseguirse la "cura" de los tumores (desaparición de tumor
durante al menos 90 días) de 4-8 mm de diámetro,
dependiendo en gran medida del tamaño del tumor en el momento de la
PDT. El tratamiento de tumores consistente en el ajuste exclusivo de
los ritmos de prolactina, como se describe en la solicitud de
Patente de Estados Unidos con el Número de Serie Nº 08/271.881,
presentada el 7 de junio de 1995, provocó una reducción
significativa en el crecimiento del tejido tumoral. Sin embargo, no
se consiguió de forma rutinaria la erradicación completa de los
tumores. Sin embargo, inesperadamente se descubrió que si la
administración de un medicamento que comprendía prolactina, en el
intervalo de tiempo apropiado, se combinaba con el tratamiento de
PDT, entonces la tasa de curación de los tumores estaba próxima al
100%. Este nivel de respuesta no se ha podido obtener hasta el
momento usando la PDT o la terapia de restablecimiento de prolactina
individualmente. De esta forma, una combinación de PDT y el ajuste
de los ritmos diarios de prolactina por un medicamento de acuerdo
con la presente invención muestra un efecto sinérgico en la
reducción de la velocidad de crecimiento o en la erradicación de
tumores. Este efecto sinérgico es completamente inesperado, porque
no hay ninguna indicación en la técnica anterior ni ninguna razón
para que una persona de experiencia habitual en la técnica espere
que la prolactina tenga algún efecto potenciador sobre las
fotorreacciones de tipo I y tipo II en las que participan estos
colorantes. De forma similar, no hay ninguna indicación o sugerencia
en la técnica anterior que lleve a esperar que la administración
temporizada de melatonina actúe sinérgicamente con la PDT para
destruir tumores.
La presente invención se describe adicionalmente
y se entenderá mejor por referencia a los ejemplos de trabajo
descritos a continuación. Estos ejemplos no limitantes deben
considerarse sólo ilustrativos de los principios de la
invención.
A ratones adultos (6-7 semanas de
edad) Balb/c macho se les administraron por vía subcutánea células
EMT-6 obtenidas a partir de un sarcoma mamario
murino (1,7 x 10^{6} células) en el cuarto trasero, se dividieron
en cuatro grupos (n=10 por grupo) y se trataron como se indica a
continuación: El grupo 1 (D+L) recibió una terapia fotodinámica 14
días después de la inoculación del tumor. La terapia fotodinámica
consistía en inyectar por vía subcutánea un fotosensibilizador de
benzofenotiazina (Et-NBS, figura 7) (7,5 mg/kg de
peso corporal) e irradiar el tumor 3 horas después con luz de 652 nm
a una potencia por unidad volumétrica de 150 mW/cm^{2} y una
energía total de 100 J/cm^{2}. El grupo 2 (PRL) recibió prolactina
ovina intraperitoneal (20 mcg/ratón) 10 horas después del inicio de
la aplicación de luz 7 días después de la inoculación del tumor
durante 14 días. El grupo 3 (D+L+PRL) recibió tanto PDT (como se ha
descrito anteriormente) como prolactina (como se ha descrito
anteriormente). El grupo 4 (CON) no se trató (control). Catorce días
después de la PDT se determinó el volumen del tumor en todos los
animales. Los resultados se muestran en la figura 5.
Se repitió el ejemplo 1 con diferentes
características de potencia por unidad volumétrica y energía en la
PDT (para los grupos 2 y 3), que optimizaban más el efecto de la
PDT. La potencia por unidad volumétrica se cambió a 50 mW/cm^{2} y
la energía total se aumentó a 180 J. Se ha demostrado que tales
cambios aumentan espectacularmente el efecto de la PDT, teóricamente
al permitir una mejor reoxigenación del tejido del tumor lo cual 1)
aumenta el efecto de la PDT dependiente del tipo 11 y 2) reoxida el
colorante reducido hasta la forma "activa" otra vez, aumentando
el efecto de la PDT. En estas condiciones, se puede conseguir una
"cura" de los tumores (desaparición de tumor durante al menos
90 días) de 4-8 mm de diámetro en el
70-100% de los casos, dependiendo en gran medida del
tamaño del tumor en el momento de la PDT. Sin embargo, si se añade
la administración de prolactina intraperitoneal (20 mcg/ratón/día 10
horas después de la aplicación de la luz) al tratamiento de PDT
(empezando el día de la inoculación de las células tumorales),
entonces la tasa de cura de tumores es del 100%.
La respuesta típica observada usando sólo PDT con
los parámetros de PDT empleados es (secuencialmente): 1) una
inflamación del lugar fotoirradiado que abarca el tumor en
aproximadamente 30 minutos que aumenta hasta una inflamación máxima
en aproximadamente 3-5 horas; 2) la inflamación
remite completamente en 48-72 horas dejando un tumor
visible que tarda 14 días en desaparecer completamente. La formación
de escaras tiene lugar en 24-48 horas.
Por el contrario, cuando se añaden inyecciones
intraperitoneales de prolactina a la PDT como se ha descrito
anteriormente, el 100% de los animales tratados muestra una severa
formación de escaras en 24 horas y la erradicación completa del
tumor tiene lugar dentro de este intervalo de tiempo. A los
4-7 días, el área irradiada se ha curado
completamente. Esta respuesta no se puede obtener con la PDT o la
prolactina individualmente.
A ratones adultos (6-7 semanas de
edad) Balb/c macho se les inyectan por vía subcutánea células
EMT-6 obtenidas a partir de un sarcoma mamario
murino (1,7 x 10^{6} células) en el cuarto trasero, se dividen en
cuatro grupos (n=10 por grupo) y se tratan como se indica a
continuación: el grupo 1 recibe terapia fotodinámica (PDT) 14 días
después de la inoculación del tumor. La PDT consta de la inyección
por vía intravenosa de un fotosensibilizador de benzofenotiazina
(colorante 4-115) (2,5 mg/kg de peso corporal) y la
irradiación del tumor 1 hora después con una fuente de luz de
longitud de onda amplia (600-700 nm) a una potencia
por unidad volumétrica de 50 mW/cm^{2} y una energía total de 100
J/cm^{2}. El grupo 2 recibe prolactina ovina intraperitoneal (20
mcg/ratón) 10 horas después del inicio de la aplicación de luz 7
días después de la inoculación del tumor durante 14 días. El grupo 3
recibe tanto PDT (como se ha descrito anteriormente) como prolactina
(como se ha descrito anteriormente). El grupo 4 no se trata
(control). Catorce días después de la PDT se determina el volumen
del tumor en todos los animales.
La respuesta típica que se observa usando sólo
PDT con los parámetros de PDT empleados es (secuencialmente): 1) una
inflamación del lugar fotoirradiado que abarca el tumor en
aproximadamente 30 minutos que aumenta hasta una inflamación máxima
en aproximadamente 3-5 horas; 2) la inflamación
remite completamente en 48-72 horas dejando un tumor
visible que tarda 14 días en desaparecer completamente. La formación
de escaras tiene lugar en 24-48 horas.
Por el contrario, cuando se añaden inyecciones
intraperitoneales de prolactina a la PDT como se ha descrito
anteriormente, el 100% de los animales tratados muestra una severa
formación de escaras en 24 horas y la erradicación completa del
tumor tiene lugar dentro de este intervalo de tiempo. A los
4-7 días, el área irradiada se curará completamente.
Esta respuesta no se puede obtener con la PDT o la prolactina
individualmente.
A ratones adultos (6-7 semanas de
edad) Balb/c macho se les inyectan por vía subcutánea células
EMT-6 (1,7 x 10^{6} células) en el cuarto trasero,
se dividen en cuatro grupos (n=10 por grupo) y se tratan como se
indica a continuación: el grupo 1 recibe terapia fotodinámica (PDT)
14 días después de la inoculación del tumor. La PDT consta de la
inyección subcutánea de un fotosensibilizador de benzofenotiazina
(EtNBS) (7,5 mg/kg de peso corporal) y la irradiación del tumor 3
horas después con una luz de 652 nm con una potencia por unidad
volumétrica de 50 mW/cm^{2} y una energía total de 100 J/cm^{2}.
El grupo 2 recibe bromocriptina intraperitoneal (50 mcg/ratón) 0
horas después del inicio de la aplicación de la luz comenzando 7
días después de la inoculación del tumor durante 14 días. El grupo 3
recibe tanto PDT (como se ha descrito anteriormente) como
bromocriptina peritoneal (como se ha descrito anteriormente). El
grupo 4 no se trata (control). Catorce días después de la PDT se
determina el volumen del tumor en todos los animales. Se descubre
que los tumores se reducen significativamente en los ratones que
reciben tratamiento de PDT o tratamiento de bromocriptina
intraperitoneal, y se descubre que se han reducido
significativamente o se han erradicado completamente en los ratones
que reciben las dos terapias.
A ratones adultos (6-7 semanas de
edad) Balb/c macho se les inyectan por vía subcutánea células
EMT-6 (1,7 x 10^{6} células) en el cuarto trasero,
se dividen en cuatro grupos (n=10 por grupo) y se tratan como se
indica a continuación: el grupo 1 recibe terapia fotodinámica (PDT)
14 días después de la inoculación del tumor. La PDT consta de la
inyección subcutánea de un fotosensibilizador de benzofenotiazina
(EtNBS) (7,5 mg/kg de peso corporal) y la irradiación del tumor 3
horas después con una luz de 652 nm con una potencia por unidad
volumétrica de 50 mW/cm^{2} y una energía total de 100 J/cm^{2}.
El grupo 2 recibe melatonina intraperitoneal (8 mg/kg) 10 horas
después del inicio de aplicación de la luz comenzando 7 días después
de la inoculación del tumor durante 14 días. El grupo 3 recibe tanto
PDT (como se ha descrito anteriormente) como melatonina peritoneal
(como se ha descrito anteriormente). El grupo 4 no se trata
(control). Catorce días después de la PDT se determina el volumen
del tumor en todos los animales. Se descubre que los tumores se
reducen significativamente en los ratones que reciben tratamiento de
PDT o tratamiento de melatonina intraperitoneal, y se descubre que
se han reducido significativamente o se han erradicado completamente
en los ratones que reciben las dos terapias.
A ratones adultos (6-7 semanas de
edad) Balb/c macho se les inyectan por vía subcutánea células
EMT-6 (1,7 x 10^{6} células) en el cuarto trasero,
se dividen en cuatro grupos (n=10 por grupo) y se tratan como se
indica a continuación: el grupo 1 recibe terapia fotodinámica (PDT)
14 días después de la inoculación del tumor. La PDT consta de la
inyección subcutánea de un fotosensibilizador de benzofenotiazina
(EtNBS) (7,5 mg/kg de peso corporal) y la irradiación del tumor 3
horas después con una luz de 652 nm con una potencia por unidad
volumétrica de 50 mW/cm^{2} y una energía total de 100 J/cm^{2}.
El grupo 2 recibe melatonina intraperitoneal (8 mg/kg) 10 horas
después del inicio de aplicación de la luz y bromocriptina
intraperitoneal (50 mcg/ratón) 0 horas después del inicio de
aplicación de la luz comenzando 7 días después de la inoculación del
tumor durante 14 días. El grupo 3 recibe PDT (como se ha descrito
anteriormente), melatonina intraperitoneal y bromocriptina
intraperitoneal (como se ha descrito anteriormente). El grupo 4 no
se trata (control). Catorce días después de la PDT se determina el
volumen del tumor en todos los animales. Se descubre que los tumores
se reducen significativamente en los ratones que reciben tratamiento
de PDT o tratamiento de bromocriptina y melatonina intraperitoneal,
y se descubre que se han reducido significativamente o se han
erradicado completamente en los ratones que reciben las dos
terapias.
Claims (18)
1. Uso de un modulador de prolactina y un
fotosensibilizador para la preparación de un medicamento para el uso
simultáneo o secuencial de dicho modulador de prolactina y dicho
fotosensibilizador para tratar a un mamífero con uno o más
tumores.
2. Uso de un modulador de prolactina para la
preparación de un medicamento o una composición farmacéutica para el
uso simultáneo o secuencial de dicho medicamento o composición
farmacéutica con un fotosensibilizador para tratar a un mamífero con
uno o más tumores.
3. Uso de un fotosensibilizador para la
preparación de un medicamento o una composición farmacéutica para el
uso simultáneo o secuencial de dicho medicamento o composición
farmacéutica con un modulador de prolactina para tratar a un
mamífero con uno o más tumores.
4. El uso de las reivindicaciones
1-3, donde dicho modulador de prolactina es un
potenciador de prolactina.
5. El uso de las reivindicaciones
1-3, donde dicho modulador de prolactina es un
reductor de prolactina.
6. El uso de la reivindicación 4, donde dicho
potenciador de prolactina se administra a dicho mamífero con tumores
en un momento o momentos predeterminados para aumentar los niveles
nocturnos de prolactina de dicho mamífero de forma que el nivel
nocturno de prolactina de dicho mamífero se ajuste o se aproxime al
perfil nocturno normal de prolactina.
7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 4
y 6, donde dicho momento predeterminado es la noche.
8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
4, 6 y 7, donde dicho potenciador de prolactina es un miembro
seleccionado entre el grupo compuesto por prolactina, melatonina,
metoclopramida, domperidona y
5-hidroxitriptófano.
9. El uso de la reivindicación 8, donde dicho
potenciador de prolactina es melatonina y dicha melatonina se
administra en una cantidad dentro del intervalo de
0,5-20 mg/persona/día.
10. El uso de la reivindicación 5, donde dicho
reductor de prolactina se administra a dicho mamífero con tumores en
un momento o momentos predeterminados para reducir los niveles
diurnos de prolactina de dicho mamífero de forma que el nivel diurno
de prolactina de dicho mamífero se ajuste o se aproxime al perfil
diurno normal de prolactina.
11. El uso de las reivindicaciones 5 y 10, donde
dicho momento predeterminado es entre las 6:00 h y las 10:00 h.
12. El uso de las reivindicaciones 5, 10 y 11,
donde dicho reductor de prolactina es un agonista de dopamina.
13. El uso de la reivindicación 12, donde dicho
reductor de prolactina es bromocriptina y dicha bromocriptina se
administra en una cantidad dentro del intervalo de 0,8 a 4,8
mg/persona/día.
14. El uso de las reivindicaciones
1-13, donde dicho mamífero con tumores es un ser
humano.
15. El uso de las reivindicaciones
1-14, donde dicho fotosensibilizador se selecciona
entre el grupo compuesto por colorantes de porfirina, colorantes de
ftalocianina, colorantes de cianina, análogos de benzofenoxazina y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
16. El uso de la reivindicación 15, donde dicho
fotosensibilizador es una benzofenotiazina.
17. El uso de la reivindicación 16, donde dicha
benzofenotiazina es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto
por
5-etilamino-9-dietilamino-benzo[a]fenotiazinio
y
5-etilamino-9-dietilamino-benzo-2-yodofenotiazinio
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El uso de la reivindicación 16, donde dicha
benzofenotiazina es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto
por cloruro de
5-etilamino-9-dietilamino-benzo[a]fenotiazinio
y cloruro de
5-etilamino-9-dietilamino-benzo-2-yodofenotiazinio
(colorante 4-115).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1661996P | 1996-05-01 | 1996-05-01 | |
| US16619P | 1996-05-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2205215T3 true ES2205215T3 (es) | 2004-05-01 |
Family
ID=21778086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97922668T Expired - Lifetime ES2205215T3 (es) | 1996-05-01 | 1997-04-15 | Inhibicion del crecimiento y erradicacion de tumores solidos usando un modulador de prolactina y un fotosensibilizador. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20010049350A1 (es) |
| EP (1) | EP0910365B1 (es) |
| JP (1) | JP2000509398A (es) |
| AT (1) | ATE243513T1 (es) |
| CA (1) | CA2253207C (es) |
| DE (1) | DE69723077T2 (es) |
| DK (1) | DK0910365T3 (es) |
| ES (1) | ES2205215T3 (es) |
| WO (1) | WO1997040829A1 (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7390668B2 (en) * | 1996-10-30 | 2008-06-24 | Provectus Pharmatech, Inc. | Intracorporeal medicaments for photodynamic treatment of disease |
| WO2000074673A1 (en) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | The General Hospital Corporation | Treatment and analysis of proliferative disorders |
| DE10229456A1 (de) * | 2002-07-01 | 2004-02-05 | Wank, Rudolf, Prof. Dr.med. | Verwendung von Dopamin-Rezeptor-Agonisten zur Behandlung von Hautgeschwülsten und Warzen |
| US20090281518A1 (en) * | 2006-09-13 | 2009-11-12 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Device for automatic adjustment of the dose of melatonin and/or delivery of melatonin |
| CN101754753A (zh) * | 2007-05-24 | 2010-06-23 | 纽约市哥伦比亚大学托管会 | 褪黑素的持久释放配方 |
| US9724069B2 (en) * | 2009-12-22 | 2017-08-08 | Biolitec Unternehmensbeteiligungs Ii Ag | Tissue resection under image guidance/control |
| CA2788640A1 (en) * | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Orbis Health Solutions Llc | Method for sensitizing cells to cancer therapy |
| ES2667066T3 (es) | 2010-05-24 | 2018-05-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Proteínas NGAL mutantes y usos de las mismas |
| WO2014081980A2 (en) * | 2012-11-21 | 2014-05-30 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Mutant ngal proteins and uses thereof |
| DK3445362T3 (da) | 2016-04-20 | 2021-10-11 | Veroscience Llc | Sammensætning og fremgangsmåde til behandling af stofskiftesygdomme |
| CN111818921A (zh) | 2017-10-18 | 2020-10-23 | 维罗技术有限责任公司 | 改进的溴隐亭制剂 |
| US11607455B2 (en) | 2019-09-23 | 2023-03-21 | Veroscience Llc | Method for inducing tumor regression |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH507249A (de) * | 1968-05-31 | 1971-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin |
| US4649151A (en) * | 1982-09-27 | 1987-03-10 | Health Research, Inc. | Drugs comprising porphyrins |
| US5585347A (en) * | 1988-05-10 | 1996-12-17 | Ergo Science Incorporated | Methods for the determination and adjustment of prolactin daily rhythms |
| US5344832A (en) * | 1990-01-10 | 1994-09-06 | The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College | Method for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperglycemia in vertebrates |
| US5468755A (en) * | 1988-05-10 | 1995-11-21 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Therapeutic process for the treatment of the pathologies of Type II diabetes |
| CA2030174C (en) * | 1990-01-10 | 1996-12-24 | Anthony H. Cincotta | Process for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hypoglycemia in vertebrates |
| US5792748A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | The General Hospital Corporation | Method for inhibiting neoplastic disease in mammals |
| US6017914A (en) * | 1997-09-03 | 2000-01-25 | Eli Lilly And Company | Benzo[b]thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
-
1997
- 1997-04-15 EP EP97922668A patent/EP0910365B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-15 JP JP9539270A patent/JP2000509398A/ja active Pending
- 1997-04-15 ES ES97922668T patent/ES2205215T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-15 DK DK97922668T patent/DK0910365T3/da active
- 1997-04-15 AT AT97922668T patent/ATE243513T1/de active
- 1997-04-15 DE DE69723077T patent/DE69723077T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-15 CA CA002253207A patent/CA2253207C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-15 WO PCT/US1997/007577 patent/WO1997040829A1/en active IP Right Grant
-
1998
- 1998-11-06 US US09/187,768 patent/US20010049350A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-11-21 US US10/719,534 patent/US20040102383A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69723077D1 (de) | 2003-07-31 |
| DK0910365T3 (da) | 2003-10-20 |
| US20010049350A1 (en) | 2001-12-06 |
| EP0910365A1 (en) | 1999-04-28 |
| WO1997040829A1 (en) | 1997-11-06 |
| ATE243513T1 (de) | 2003-07-15 |
| US20040102383A1 (en) | 2004-05-27 |
| CA2253207C (en) | 2008-12-30 |
| CA2253207A1 (en) | 1997-11-06 |
| JP2000509398A (ja) | 2000-07-25 |
| EP0910365A4 (en) | 1999-12-01 |
| EP0910365B1 (en) | 2003-06-25 |
| DE69723077T2 (de) | 2004-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Taber et al. | Photodynamic therapy using mono-L-aspartyl chlorin e6 (Npe6) for the treatment of cutaneous disease: a Phase I clinical study. | |
| ES2148132T3 (es) | Metodo de activacion de agentes fotosensibles. | |
| Wyss et al. | Photodynamic therapy of locoregional breast cancer recurrences using a chlorin‐type photosensitizer | |
| Dahlman et al. | Laser photoradiation therapy of cancer | |
| Biel | Photodynamic therapy and the treatment of head and neck neoplasia | |
| ES2205215T3 (es) | Inhibicion del crecimiento y erradicacion de tumores solidos usando un modulador de prolactina y un fotosensibilizador. | |
| Regula et al. | Photodynamic therapy using 5-aminolaevulinic acid for experimental pancreatic cancer–prolonged animal survival | |
| Gomer et al. | The effect of localized porphyrin photodynamic therapy on the induction of tumour metastasis | |
| McCaw et al. | Treatment of canine oral squamous cell carcinomas with photodynamic therapy | |
| Fingar et al. | Implications of a pre-existing tumor hypoxic fraction on photodynamic therapy | |
| KR20060126470A (ko) | 국소 지방 세포 감소용 광선역학 치료법 | |
| Frimberger et al. | Photodynamic therapy of naturally occurring tumors in animals using a novel benzophenothiazine photosensitizer. | |
| Allison et al. | Clinical photodynamic therapy of head and neck cancers—A review of applications and outcomes | |
| US5952329A (en) | Benzophenothiazine and benzoporphyrin dye combination photodynamic therapy of tumors | |
| Kaplan et al. | Photodynamic therapy in the management of metastatic cutaneous adenocarcinomas: case reports from phase 1/2 studies using tin ethyl etiopurpurin (SnET2) | |
| WO1997040829A9 (en) | Growth inhibition and eradication of solid tumors using neuroendocrine resetting therapy and photodynamic therapy | |
| Tsutsui et al. | Optimisation of illumination for photodynamic therapy with mTHPC on normal colon and a transplantable tumour in rats | |
| Dtlkes et al. | Treatment of head and neck cancer with photodynamic therapy: results after one year | |
| Allison et al. | Photodynamic therapy for chest wall recurrence from breast cancer | |
| Kashtan et al. | Use of photodynamic therapy in the palliation of massive advanced rectal cancer: Phase I/II study | |
| US6495585B2 (en) | Method for treating hyperproliferative tissue in a mammal | |
| Kujundžić et al. | A Phase II safety and effect on time to tumor progression study of intratumoral light infusion technology using talaporfin sodium in patients with metastatic colorectal cancer | |
| Tromberg et al. | Tumor oxygen tension during photodynamic therapy | |
| Powers et al. | Interstitial laser photochemotherapy of rhodamine-123-sensitized rat glioma | |
| Major et al. | Intraperitoneal photodynamic therapy in the Fischer 344 rat using 5-aminolevulinic acid and violet laser light: a toxicity study |