KR100256853B1

KR100256853B1 - 혈관 내막과 형성 증진을 억제하기위한 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR100256853B1
Application number: KR1019960700384A
Authority: KR
Inventors: 마이클 빈센트 지.; 엠. 로간 파트리시아
Original assignee: 데이비드 돌핀; 퀘드라 로직 테크놀로지스, 인코포레이티드
Priority date: 1993-07-29
Filing date: 1994-07-20
Publication date: 2000-05-15
Also published as: IL110455A0; US5422362A; FI960398A0; CA2168043A1; AU7401794A; NO960339L; KR960703585A; NO960339D0; JP3146009B2; ZA945657B; WO1995003797A1; EP0711161A1; CN1127991A; AU684301B2; PL312796A1; EP0711161A4; JPH09503998A

Abstract

혈관 개입 시술(혈관성형술)에 수반되는 혈관내막과 형성의 증진을 억제하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다.

이 약제학적 조성물은 그린 포르피린을 함유하고, 혈관성형술과 함께 및 이후에 투여된다. 본 조성물을 사용하면 그린 포르피린에 의해 흡수되는 빛의 어떤 의도적인 조사도 필요없고 사용되지 않는다.

Description

[발명의 명칭]

혈관 내막과 형성 증진을 억제하기위한 약제학적 조성물

[기술분야]

본 발명은 재발협착증 또는 혈관내막 과형성의 증진을 억제하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 과정은 혈관성형술에서 흔히 발생되는 부작용이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 그린 포르피린(green porphyrin)을 함유하는 약제학적 조성물을 혈관성형술 대상에게 혈관성형술의 절차와 거의 동시에 및 그 후 수개월 동안 투여함으로써 재발협착증을 억제하는 것에 관한 것이다. 목적하는 억제를 수행하는데 어떤 의도적인 빛의 조사도 필요하지 않다.

[배경 기술]

동맥폐색증을 치료하기 위해 말초순환계에 침입하여 조작하는 것은 더욱 관례가 되어 왔다. 미합중국에서만도 연간 20만 이상의 시술을 행하였고, 여기에는 혈관 측관, 기구 카테터, 및 다근 "기계적" 기술이 치료를 위해 포합된다. 이러한 시술의 심각한 부작용은 자체적으로 차단 문제를 발생시킬 수 있는 혈관내막 과형성의 대상이 연이어 증가한다는 것이다. 이것은 개입에 의해 발생되는 혈관내막의 상처에 대한 직접적인 반응으로 보이며; 평활근 세포 및 섬유 아세포가 증식하여 혈관벽 내부에 협착증을 유발시킨다. 이 과정의 기작은 명백히 이해할 수는 없지만, 이 문제를 일으키는 주된 요인은 평활근 세포의 불필요한 증식인 것으로 여겨진다.

이러한 위험한 부작용을 해결하기 위해 다양한 방법들이 시도되어 왔다. 아스피린, 덱사메타손, 헤파린, 칼슘통로 차단제 등의 화학 약품 및 다양한 이론에 근거를 두고 협착증의 발달을 억제한다고 추정되는 여러가지 다른 약품을 투여할 뿐 아니라 기계적인 조작을 통해 접근해 왔다. 이들은 거의 성공적이지 못했으며, 그 자체의 부작용을 수반한다.

또 하나의 접근은 광역학적 치료법(PDT)의 사용이다. 원래 암 치료에 이용되었던 이 형태의 요법은, 아마도 종양 조직의 급속한 증식 특성 때문에, 이 조직을 원상태로 돌려놓는 광활성 물질을 사용함을 포함한다. 단지 소수의 예를 들자면, 프소랄렌과 포토프린(Photofrin) II^TM포르피린 집합체, 클로린, 프탈로시아닌 및 모노하이드로벤조포르피린 유도체와 같은 다양한 포르피린-기본물질들을 포함하는 광활성 물질은 광활성화 되지 않는한 무해하다. 그러나 적절한 파장의 빛으로 조사되어지면, 그 약품들은 비록 화학적으로는 변화하지 않지만, 아마도 단일 상태(singlet)의 산소와 같은, 독성 약제를 명백히 형성할 것이다. 생성된 독성 약제는 불필요한 종양조직을 분해한다.

PDT는 또한 아테롬성 동맥경화성 플라크의 치료에도 어느정도 효과적으로 적용된다(문헌: Kessel, D. et al., Photochem Photobiol (1984) 40:59-62; Okunaka, T. et al., Photochem Photobiol (1987) 46:769-775; Spears, J. R. et al., J Clin Invest (1983) 71:395-399; Spokqiny, A.M. et al., J Am Col Cardiol (1986) 8:1387-1392; Copperath, K. et al., Eur Heart J (1989) 10 (Suppl) :151; Straight, R. et al., Photodynamic Therapy of Tumors and Other Diseases, (1985) pp. 349-350.)

혈관성형술에 종종 수반되는 재발협착증의 치료 또는 예방을 위한 PDT의 이용도 연구되어 왔다. 이러한 연구에서는, 평활근(SMC)의 증식이 재발협착증의 필수 조건이라는 이론하에 배양시 SMC를 사용하거나 또는 동물 모델을 사용한다. 일반적으로, PDT는 이와 관련하여 치료요법으로의 가망이 있어 보인다. 그러나, 다수의 이들 연구에서 빛의 부재하에 광활성약제를 사용하여 실행한 대조군은 배양시 평활근을 모델계로 사용할 경우, 모순되는 결과를 초래하였다. 본 출원인들은 빛의 부재하에 재발협착증을 억제하는 양성적 결과를 제시한 어떤 동물 연구에 대해서도 아는 바가 없다.

디헤마토포르피린 에스테르 및-에테르(DHE)에 노출된 배양에서 평활근을 수축시킨 결과가 문헌(참조: Dartsch, P.C. 등, Advances in Laser Medicine 4: Laser Anqioplasty II Biamino, G., et al. (eds.) Ecomed Verlagsgesellschaft, Landsberg/Lech, Berlin (1990) 77-80)에 보고되어 있다. 이 포르피린-기본 약품은 이제 포토프린 II^TM로 시판된다. 언급된 문헌에 의하면 SMC는 정상 또는 협착성 플라크 조직의 효소적인 분산에 의해 분리되고, 생체외 배양된다고 보고되어 있다. 이를 0.1 내지 25㎍/ml의 농도법위에서 DHE로 처리하여 1차, 2차, 3차로 실험하고, 자외선을 조사한다. 생존하면서 여전히 부착된 세포는 플라크-유도된 SMC의 경우 현저히 감소하고, 정상 SMC의 경우 더욱 현저히 감소한다. 그러나 빛을 조사하지 않고 DHE가 존재할 경우, 감지할 수는 있지만, 덜 극적인 효과가 관찰된다. 상세하게는, 5㎍/ml의 DHE 및 빛으로 처리된 세포는 정상 유도 세포의 경우 73%까지, 플라크 유도 SMC의 경우 38%까지 생존 세포수가 감소한다. 1㎍/ml의 DHE 농도 및 1200mJ/㎠의 에너지 밀도를 사용한 경우, 24시간 후에 정상 SMC 80% 및 플라크 유도 SMC 20%가 생존한다. 비슷한 결과가 관련된 문헌(참조: Dartsch, P.C et al., Atherosclerosis (1990) 10:616-624; Dartsch, P. C. et al., J Am Coll Cardiol (1990) 15:1545-1550)에 보고되어 있다.

소베 엠.에스(Sobeh, M.S) 등의 최근 두가지 보고에 따르면, 다르쉬(Dartsch)등의 결과에 명백히 상반되는 결과가 관상의 동정맥 측관 조직 이식을 위해 얻어진 사람의 긴 복재한 정맥의 중간매개물로부터 배양된 SMC를 실험에 사용할 경우 얻어졌다. 이 세포들을 포토프린 II^TM포르피린 집합체로 처리하고 조사시킨다. 이 보고에 따르면 세포는 빛이 없이는 0 내지 100㎍/ml의 포르피린 집합체에 영향받지 않는다. 그러나, 약제가 적어도 2㎍/ml 존재하고, 3J/㎠ 이상의 광에너지로 처리할 경우, 파장과 관계없이 평균 세포 분해율이 80% 이상인 것으로 보고되었다. 또한, 이 보고에 따르면, 이전의 발색단 감광화가 없으면 빛은 세포에 어떤 손상도 끼치지 못한다(참조: Vascular Surgical Society of Great Britain and lreland Annual General Meeting, London, November 1992; 13th Annual American Society of Laser Medicine and Surgery, New Orleans, April 1993).

아사하라(Asahara, T)등이 문헌(참조: Circulation (1992) 86 (Suppl) 1-846)에 보고한 바에 따르면, 장골 동맥에 기구 손상을 받고 있으며 0.2%의 콜레스테롤 규정식을 공급받는 토끼의 경우에, PDT는 재발협착증을 억제할 수 있다. 헤마토포르피린 유도체(HPD)는 그 손상과 관련된 다양한 시간으로 조사 24시간 전에 투여된다. 혈관성형술 1주 후에 투여할 경우 가장 큰 효과가 관찰된다.

또다른 생체내의 연구로, 오르투, 피(Ortu, P.) 등이 문헌(참조: Circulation) (1992) 85: 1189-1196)에 보고한 바에 따르면, 약제로서 클로르알루미늄-설폰화 프탈로시아닌(CASPc)를 사용한 광역학적 치료법은 경동맥의 기구 손상을 받는 쥐의 경우에 활관내막 과형성을 억제하는데 효과적이다. 대조군은 빛으로 조사되나 약제는 투여되지 않은 쥐로 구성된다. 빛 없이 CASPc만 사용한 대조군은 보고되지 않는다.

이톤, 디(Eton, D) 등은 문헌(참조: J. Surg. Res. (1992) 53: 558-562)에, 토끼 모델에 포토프린 II^TM포르피린 집합체를 사용한 광역학적 치료법의 효과를 보고하는데, 여기서, 토끼는 기구 카테터를 사용하여 통상의 경동맥에 포준적인 혈관내막의 손상을 겪고 있다. 실험 동물은 포토프린 II^TM포르피린 집합체 및 후속되는 조사를 제공받으며, 대조군은 어떤 처리도 받지 않거나, 발색단으로만 또는 빛만으로 처리된다. 동맥 단면에 의해 결과가 측정된다. 비록 빛 또는 포토프린 II^TM포르피린 집합체 단독으로 처리된 동물의 경우, 이 연구에서 협착증의 측정 지표로 사용되는 내부 탄력막에 의해 둘러싸인 면적에 대한 혈관내막 과형성 면적의 평균 비율이 유의성이 없는 정도로 낮을지라도, 시험군은 대조군에 대해 통계적으로 유의성이 있는 개선을 보여준다.

PDT에 영향을 받지 않는 혈관의 외상에 따르는 혈관내막의 과형성(H)을 억제하는 처리를 하여 특정한 장비를 이용해 빛을 조사할 필요가 없도록 하는 것은 유용할 것이다. 이제 본 발명에 이르러 혈관성형술의 시술과 함께 및 시술 후 일정 기간 동안 그린 포르피린을 투여하면 혈관성형술에 종종 수반되는 바람직하지 않은 협착증을 효과적으로 억제할 수 있다는 것으로 밝혀졌다.

[발명의 설명]

본 발명은 혈관 교정 시술의 부작용으로서 발생하는 혈관내막의 과형성 및 그에 수반되는 재발협착증을 저지 또는 억제하는 약제학적 방법을 제공한다. 이 약제학적 조성물은 혈관성형술을 받는 대상에게 시술과 함께 투여되고, 재발협착증의 증진을 억제하는데 유효한 양의 그린 포르피린을 함유한다. 이 약제의 투여시 의도적인 빛의 조사가 수반될 필요는 없고; 사실, 이 처리는 투여된 그린 포르피린에 의해 흡수되는 빛의 조사 없이 수행된다.

즉, 요약하면, 본 발명은 혈관성형술에 따르는 혈관내막 과형성을 억제하기위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 혈관성형술에 관련된 대상에게 투여되고, 상기의 증진을 억제하는데 유효한 양의 그린 포르피린(Gp)을 함유한다. 이 조성물을 사용하여 Gp에 의해 흡수되는 빛의 의도적인 조사없이 억제할 수 있다.

[도면의 간단한 설명]

제1도는 본 발명에 유용한 전형적인 그린 포르피린의 일반식을 제시한다.

제2도는 본 발명의 그린 포르피린의 특히 바람직한 4가지 양태, 즉, BPD-DA, BPD-DB, BPD-MA 및 BPD-MB의 일반식을 제시한다.

[본 발명을 수행하는 방법]

본 발명의 조성물을 혈관성형술의 바람직하지 않은 부작용을 예방할 목적으로 사용된다. 여기에 사용될 때, "혈관성형술"은 혈관벽을 외상 치료하는 외과적 시술을 의미한다. 제한되지는 않지만, 이러한 수술은 대퇴 슬와부의 측관, 대퇴경골 측관, 대동맥 장골 측관, 관상 측관, 경피 경내강 혈관성형술, 기구 혈관성형술, 레이저 혈관성형술 및 방향성 아테롬제거술(directional atherectomy)를 포함한다. 혈관계의 외상 조작을 포함하는 어떠한 절차도 이 정의내에 포함된다.

본원에서 사용된, 혈관내막 과형성(IH)은 혈관계의 폐색증을 일으키고, 혈관 내부에 평활근 세포를 포함한 세포의 증식에 의해 수반되는 병리생리학적 증상으로 정의된다. 이러한 정의에 의해서, 본 발명의 방법이 SMC의 증식을 필수적으로 직접적으로 억제하는 것을 내포하지는 않으나; 본 발명의 방법이 억제하도록 고안되어진 조건은 이러한 증식을 포함한다.

"혈관성형술과 함께"란 용어는 혈관성형술이 수반되는 대략의 시점에 본 방법을 적용하기 시작함을 의미한다. 이는 수술이 수행된 이후에 따르는 일, 주 또는 개월내에 다수처리 또는 단일 처리함을 포함할 수 있다. "--과 함께"란 용어는 혈관성형 시술의 효과범위 내의 기간을 의미한다. 전형적으로, 그린 포르피린의 초기 투여는 혈관성형술 후 6내지 12시간 이내이고, 바람직하게는 6시간 이내이다. 후속되는 투여는 주, 격주 또는 1개월 간격으로 수행될 수 있다. 특정한 절차의 계획은 개객의 대상, 대상의 조건, 예정 투여 수준 및 참가한 의사의 판단에 따라 결정된다. 그린 포르피린을 2 내지 5회 분으로 투여하고, 1회분은 혈관성형술 후 6시간 내에 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에 유용한 그린 포르피린은 허여된 미합중국 특허 제5,171,749호에 상세히 서술되어 있고, 본원에 참조문헌으로 인용한다. 이 화합물은 모노하이드로벤조포르피린을 수득하기 위한 디일즈-알더(Diels-Alder) 형 반응에서, 포르피린핵을 알킨과 반응시켜 수득한 포르피린 유도체이다. 바람직한 Gp의 양태는 생성된 디일즈-알더 생성물 내에서 전위되고 부분적으로 가수분해된 것이다. 특히 바람직한 일련의 양태는 BPD-DA, -DB, -MA 및-MB로서 인용참조된 특허문헌에 명시되어 있다. BPD-AM가 특히 바람직하며 본원에 예시되어 있다.

[그린 포르피린]

본 발명에 유용한 그린 포르피린에 대해서 더욱 상세히 말하자면, 전형적인 그린 포르피린의 일반 구조식은 제1도에 제시된 식(1) 내지 (6)이다. 특히 바람직한 형태는 제2도에 제시되어 있다.

Gp는 프로토포르피린-IX 환 시스템(환 A 및 B)에 존재하는 두 개의 유효한 공액 비-방향족 디엔 구조물 중 단지 하나에서 반응을 수행하는 조건하에 아세틸렌 유도체와 프로토포르피린의 디일즈-알더 반응을 사용해서 수득한 포르피린 유도에 그룹으로부터 선택된다. 제1도에 제시된 일반식들을 본 발명에 유용한 전형적인 그린 포르피린을 나타낸다. 이 화합물들은 내부 환 질소에 수소가 결합하고 있는 것으로 도면에 제시되어 있으나; 양이온이 이 수소들의 하나 또는 둘다를 대체하는 금속화 형태도 사용될 수 있다. 또한 이 화합물들은 구조내의 하나 이상의 원자를 방사성 형태로 대체하거나 방사능 금속 또는, 예를 들어 요오드 방사능 동위원소와 같은 방사능 동위원소에 결합시켜 분류될 수 있다.

편의상, 하이드로-모노벤조포르피린 유도체의 약자 --"BPD"--는 제1도의 일반적으로 일반식(3) 및 (4)의 화합물을 지칭한다. 이것들은 Gp의 바람직한 형태이다. 제1도에 제시된 바와 같이, R¹, R², R³, 및 R⁴는 본 발명의 방법에서 화합물의 활성에 거의 영향을 미치지 않는 비-간섭 치환체이다. 가장 전형적으로, R¹및 R²는 카브알콕시 그룹, 전형적으로 메틸 또는 에틸카복시 에스테르이다. 가장 통상적으로, R²는 2-카복시 에틸 또는 이의 알킬 에스테르이고, R⁴는 비닐이다. 이 바람직한 양태는 원시 포르피린의 유용성에 기인한 것으로 생물학적 효용을 고려하여 지정되지는 않는다. "비-간섭 치환체"라는 용여는 과형성증을 억제하는 그린 포르피린의 활성을 저해하지 않는 치환체를 의미한다.

Gp의 이합체와 Gp/포르피린 결합의 이합체 및 다합체도 사용될 수 있다.

"그린 포르피린"은 예를 들면, 피롤 핵 및 비닐 치환체를 아세틸렌 디에노필과 함께 함유하는 공액계를 포함하는 디일즈-알더 반응에 의해 변형된 포르피린 핵을 지칭한다. 이것은 일반식 (1) 및 (2)에 제시된 바와 같이, 환 A 또는 B에 융합된 --본원에서 "하이드로벤조"로서 언급되는 --융합 사이클로헥사디엔을 생성한다. 헥사디엔 환에서 π 시스템의 전위로 일반식(3) 및 (4)가 수득되며; 환원하여 일반식(5) 및 (6)이 수득된다. 본 발명에 유용한 Gp 화합물의 이러한 부류에 관한 특정한 제조법은 본원에 참조문헌으로 인용하는 미합중국 특허 제5,095,030호에 상세히 기술되어 있다.

제1도 및 제2도에 제시된 화합물에서, 일반적으로, R¹과 R²는 각각 독립적으로 보통의 전자 구인성 치환체이고, 가장 통상적으로는 카브알콕시, 알킬 또는 아릴 설포닐, 또는 전자 구인성이 충분하지 않아 단지 환 A 또는 B의 어는 하나와 반응하기 보다는 이들 모두와 반응하는 다른 활성 치환체이다. R¹및 R²중의 하나는 임의로 H일 수 있고, 나머지 하나는 디일즈-알더 반응을 촉진시킬 수 있을 만큼 충분히 강한 전자 구인성 치환체이다.

본원에서 사용된, 카복시는 일반적 정의대로 -COOH이고, 카브알콕시는 -COOR(여기서, R은 알킬이다)이고; 카복시알킬은 치환체 -R'-COOH(여기서, R'는 알킬렌이다)이고; 카브알콕시 알킬은 -R'-COOR(여기서, R' 및 R은 각각 알킬렌 및 알킬이다)을 지칭한다. 알킬은 메틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, t-부틸, n-프로필 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 포화된 직쇄 또는 측쇄의 하이드로카빌이다. 알킬렌은 그룹이 2가인 것을 제외하고는 알킬과 같다. 아릴 또는 알킬 설포닐 잔기는 SO₂R의 식을 갖는데, 여기서 R은 상기에 정의한 바와 같은 알킬이거나, 아릴이며, 여기서 아릴은 할로(플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 저급 알킬(1-4C) 또는 저급 알콕시(1-4C)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 페닐이다. 또한, R¹및 R²중의 하나 또는 둘다는 그 자체가 아릴 즉, 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 페닐일 수 있다.

바람직한 양태에서, R¹및 R²는 카보메톡시 및 카보에톡시이다.

제1도에 제시된 바와 같이, R¹-C=C-R²와 프로토포르피린 IX 환 시스템(여기서, R³는 2-카보메톡시에틸 또는 2-카보에톡시에틸과 같은 2-카복시에틸의 보호형태이고; R⁴는 CH-CH₂이다)의 반응으로 형성되는 부가물은 일반식(1) 및 (2)의 화합물이고, 여기서 일반식(1)의 화합물은 A 환에 첨가한 결과이고, 일반식(2)는 B 환에 첨가한 결과이다. 일반식(1) 및 (2)의 이들 생성물에서, R⁴는 CH=CH₂로 남아있지만, 이 비닐 그룹은 일반식(1)에서의 B 환 또는 일반식(2)에서의 A 환의 비닐환 치환체의 첨가 또는 산화에 의해 R⁴의 다른 양태로 용이하게 유도된다. 첨가 또는 산화 생성물은 첨가된 치환제가 작용성 이탈그룹인 경우 추가로 치환될 수 있다 --예를들면, -Br은 -OH, -OR(여기서, R은 상기의 알킬 1-6C이다), 또는 -NH₂, -NHR, -NR₂등으로 치환될 수 있다. 바람직한 양태에 있어서, 첨가된 치환체 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로(플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노 또는 아미드, 설프하이드릴 또는 유기설파이드로 구성된 그룹으로부터 선택되거나 그 자체가 수소일 수 있다. 물의 마르코브니코프(Markovnikov) 첨가반응 생성물은 관련 환에 있어서 헤마토 포즈피린 환 시스템과 유사한 치환구조를 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 R⁴로서 다양한 그룹을 포함하는데, 하기에 추가로 명시될 포르피린 또는 포르피린-관련 환 시스템을 제공하는 치환체를 포함한다.

프로토포르피린-IX에서 R³는 2-카복시에틸 (-CH₂CH₂COOH)이다. 그러나, R³의 특성(환 π-결합에 공액된 π-결합을 함유하지 않는다면)은 일반적으로 디일즈-알더 반응의 진행 또는 생성물 효능과 관련되지 않는다. 따라서 R³는 예를 들어, 저급 알킬(1-4C), ω-카복시알킬(2-6C) 또는 이의 에스테르 또는 아미드일 수 있다. R³치환체는 상기 정의된 바와 같은 할로겐 또는 다른 비반응성 치환체로 치환될 수 있다. 그러나, 본 발명의 Gp 화합물이 천연 포르피린이기 위한 유용한 출발 물질로서 R³에 대한 바람직한 치환체는 -CH₂CH₂COOH 또는 -CH₂CH R₂COOR이고, 여기서 R은 알킬(1-6C)이다.

인용문헌에 기재된 디일즈-알더 반응에서 직접적으로 생성된 하이드로-모노벤조 포르피린은 제1도의 (3) 및 (4)로 제시된 일반식의 화합물로 이성화될 수 있다. 제1도의 화합물(3) 및 (4)에 대한 도시로 R²치환체에 대해서 외부 순환 메틸 그룹(일 반식(3)의 환A 및 일반식(4)의 환B)의 상대적 위치가 제시되지 않는다. 어떤 이성체도 사용가능하다.

또한 디일즈-알더 생성물은 목탄상 팔라듐의 존재하에 수소로 처리함으로써 선택적으로 환원되어 포화된 환 유사체를 제공할 수 있으며, 환 A 및 B의 각각의 디일즈-알더 생성물과 상응하게 제1도의 일반식(5) 및 (6)으로 제시된다. 이들 환원된 생성물은 일반식(1) 내지 (4)의 화합물에 비해 덜 바람직한 양태이고, 본 발명의 방법에 덜 유용하다.

잔존하는 비닐 치환체(R⁴)의 전환에 의한 유도체화와 관련된 일반식(1) 및 (2)의 화합물과 -R³의 다양한 적용 및 일반식(3), (4), (5) 및 (6)의 화합물에 관련하여 상기에 서술하였다.

본 발명의 BPD 화합물에 있어서, -CH₂CH₂COOR내의 에스테르화된 카복시그룹을 가수분해 또는 부분적 가수분해 하는 것은 유용한 것으로 밝혀졌다. 가수분해는 R¹, R²의 에스테르기에 비해 훨씬 빠른 속도로 이루어지고, 생성된 화합물의 용해도 및 생물분포 특성은 가수분해되지 않은 형태보다 더욱 바람직하다. 가수분해의 결과 이산 또는 일산 생성물 또는 이들의 염이 수득된다.

일반식(3) 및 (4)의 화합물(BPD), 및 특히 R³내에 가수분해 및 부분적 가수분해된 카브알콕시그룹을 함유한 화합물이 가장 바람직하다. -COOH를 함유한 본 발명의 화합물은 유리산, 또는 유기 또는 무기염을 지닌 염형태로 제조될 수 있다.

제2도는 본 발명의 특히 바람직한 4가지 화합물을 제시한다. 이 화합물들은 이들이 일반식(3) 또는 (4)를 갖는 Gp의 형태이므로 집합적으로 지정된 벤조포르피린 유도체(BPD)이다. 이들은 일반식(3) 및 (4)의 전위 생성물의 가수분해 또는 부분적으로 가수분해된 형태이고, 여기서 보호된 카복실기인 R³의 하나 또는 양쪽 모두가 가수분해된다. R¹및 R²에 있는 에스테르기는 상대적으로 느리게 가수분해되므로, 제2도에 제시된 형태로 용이하게 전환된다.

이 서술의 목적을 위해, R³는 -CH₂CH₂COOR³이다 제2도에 제시될 때, 각각의 R³는 바람직한 화합물 BPD-DA에서는 H이고, R¹및 R²는 카브알콕시이며, 유도체화는 환A에서 일어나고; BPD-DB는 환 B에서 유도체화 될 때 대응하는 화합물이다. BPD-MA는 BPD-DA의 부분적으로 가수분해된 형태이고, BPD-MB는 BPD-DB의 부분적으로 가수분해된 형태이다. 따라서, 이들 후자의 화합물에서, R¹및 R²는 카브알콕시이고, 하나의 R³는 H이며 나머지 다른 하나의 R³는 알킬(1-6C)이다. 일반식 BPD-MA 및 BPD-MB의 화합물은 C 환카브알콕시에틸 단독으로 또는 D 환 카브알콕시에틸 단독으로 가수분해되는 동종일 수 있고, 또는 C 및 D환 치환체 가수분해물의 혼합물일 수 있다. 또한, BPD-MA, -MB, -DA 및 -DB 중의 두가지 이상의 혼합물도 발명의 방법에 사용될 수 있다.

제1도의 많은 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 함유하고, 따라서 광학 이성질체로서 존재함을 주지한다. 키랄탄소의 양 배열을 함유하는 화합물들을, 이들이 단일 입체 이성질체의 단리체로서, 또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 제공되냐에 관계없이 본 발명의 방법에 사용가능하다. 부분입체 이성질체의 혼합물의 분리는 통상적인 방법에 의해 영향받는데; 거울상이성질체의 혼합물은 이들을 광학 활성 제제와 반응시켜 생성되는 부분입체 이성질체를 분리시키는 통상적인 방법으로 분리할 수 있다.

반응 생성물은 A 및 B환 첨가물의 비분리 혼합물, 즉, 일반식(1) 및 (2), 또는 (3) 및 (4), 또는 (5) 및 (6)의 혼합물들 일 수 있음을 또한 주지해야 한다. 분리된 형태 중의 하나.. 즉, 일반식(3) 단독 또는 (4) 단독, 또는 어떠한 비율의 혼합물도 본원에 기재된 치료요법 및 증상에 사용될 수 있다.

일반적으로, 치환체의 관점에서 요약하면, 각각의 R¹및 R²는 카브알콕시(2-6C), 알킬(1-6C) 설포닐, 아릴(6-10C)설포닐, 아릴(5-10C); 시아노; 및 R⁵가 아릴(6-10C)또는 아릴(1-6C)인 -CONR⁵CO-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R³는 독립적으로 ω-카복시알킬(2-6C) 또는 이의 염, 아미드, 에스테르 또는 아실하이드라존, 또는 알킬(1-6C)이고;

R⁴는 비닐, CHCH₂, CHOR⁴, -CHO, -COOR⁴, CH(OR⁴)CH₃, CH(OR⁴)C H₂OR⁴, -CH(SR⁴)CH₃, -CH(NR⁴ ₂)CH₃, -CH(CN)CH₃, -CH(COOR⁴)CH₃, -CH( COOCR⁴)CH₃, -CH(할로)CH₃, 또는 -CH(할로)CH₂(할로)이고,

여기서, R⁴는 H, 친수성 치환체로 임의 치환된 알킬(1-6C)이거나, 여기서, R⁴는 비닐의 직접 또는 간접 유도체화로서 생성된 탄소수 12 미만의 유기 그룹이거나,

여기서, R⁴는 본원에 정의된 일반식-L-P의 1 내지 3개의 테트라피롤형 핵을 함유하는 그룹이다.

일반식(3) 및 (4)의 화합물 및 이들의 혼합물이 특히 바람직하다. 또한, R¹과 R²과 같고, 카브알콕시인, 특히 카보에톡시인 화합물이 바람직하고; 또한 R⁴가 -CHCH₂, CH(OH)CH₃또는 -CH(할로) CH₃, 또는 (하기에 정의된) 일반식 -L-P의 1 내지 3개의 테트라피롤형 핵을 함유하는 그룹인 화합물이 바람직하다.

본원에 사용되는 "테트라피롤형 핵"은 하기 구조의 4환 시스템 및 고도로 공액된 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 아실하이드라존을 의미한다.

이는 포르피린 시스템(사실상 완전한 공액 시스템), 클로린 시스템(사실상 포르피린의 디하이드로 형태), 및 환원된 클로린 시스템(완전한 공액 시스템의 테트라하이드로 형태)을 포함한다. "포르피린"이 구체화 될 경우, 이는 완전한 공액 시스템을 의미하며; Gp는 유효하게는 포르피린 시스템의 디하이드로 형태이다.

화합물의 한 그룹은 치환체 R⁴가 적어도 하나의 부가적인 테트라피롤형 핵을 포함하는 것이다. 본 발명의 생성된 화합물은 적어도 하나의 테트라피롤형 환 시스템이 Gp인 이합체 또는 올리고중합체이다. R⁴위치를 통한 Gp 잔기와 부가적인 테트라피롤형 환 시스템 간의 결합은 에테르, 아민 또는 비닐결합을 통해서일 수 있다. R⁴에 상응하는 두가지 가능한 치환 위치(A 및 B환)를 함유하는 포르피린 환 시스템의 경우에 부가적인 유도체화가 형성될 수 있는데, 하기에 또한 기재한다.

상술한 바와 같이, 제1도에 제시된 일반식의 화합물은 R⁴의 양태가 초기 Gp 생성물의 비닐그룹에 첨가됨으로써 형성되는 화합물을 포함한다. 따라서, R⁴는 용이한 첨가 반응으로 형성되는 것과 일치하는 어떠한 치환체일 수 있다. 즉, 첨가된 치환체는 예를 들면 OH 또는 할로일 수 있고, 이들 치환체는 추가로 치환될 수 있으며, 또는 치환 시약은 HX형태를 취할 수 있는데, 여기서 H는 환에 인접한 탄소에 첨가되어형태의 R4를 제공한다.

비닐그룹 또한 산화되어 CH₂OH, -CHO, 또는 COOH 및 이의 염과 에스테르로서 R⁴를 수득할 수 있다.

따라서, 일반적으로 R⁴는 비닐그룹 -CH=CH₂가 분해 또는 첨가 및 추가의 잔기를 가진 이탈그룹과의 반응에 의한 추가의 생성물에 의해 용이하게 전환되는 치환체들을 의미한다. 전형적인 R⁴치환체로는 CH(OH)Me, -CHBrMe-CH(OMe)Me, -CH(피리디늄 브로마이드)Me, -CH(SH)Me 및 이의 황화물, -CHOHCH₂OH, -CHO 및 -COOH 또는 -COOMe가 포함된다.

R⁴가 -L-P일 때, 치환체의 일반식 "-L-P"는 -L-이

로 이루어진 그룹에서 선택되고, P가 제1도에 제시된 일반식(1 내지 6)의 Gp로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체를 의미하지만, R⁴없이 R⁴에 의해 L로 대체된 제5도에 나타낸 위치를 통해 공액되는 경우는 포르피린다.

(-L-이 일반식(e) 또는 (f)일 경우, 이중결합이 부착된 환시스템은 하기에 제시되는 것 처럼 이중결합이 부착된 환에서 구조식에 부합되는 공명 시스템을 갖게될 것이다.)

본 발명의 이합체 및 올리고중합체의 화합물은 포르피린 자체의 이합 또는 올리고중합 반응에 유사한 반응으로 제조될 수 있다. 그린 포르피린 또는 그린 프즈피린/포ㄹ즈피린 결합은 직접적으로 형성될 수 있거나, 또는 포르피린이 커플링되고, 이어서, 상응하는 그린 포르피린으로 전환시키는 말단 포르피린의 둘중 하나 또는 둘다 디일즈-알더 반응이 진행될 수도 있다.

[ 발명의 상세한 설명 ]

본 발명의 방법에서, 대상에서 1회 또는 수회 용량 일정량의 Gp 화합물 또는 Gp 화합물들의 혼합물을 투여한다. 전체 투여량은 체중 kg당 0.04 내지 20㎎/㎏의 범위이거나 바람직하게는 0.05 내지 2㎎/㎏이다. 물론, 특별한 대상의 개개의 반응이 다양하므로, 용량 범위를 제한하는 것이 아니라 제안하고자 하는 것이다. 이러한 다양성에 따라 용량범위를 조정하는 것은 의사들에게는 통상적인 일이다.

마찬가지로, 모든 경우에 대해 특정 규정이 필요한 것은 아니다. 그러나, 전형적인 규정으로 혈관성형 시술 전후 6시간 내에 초기 투여를 실시하고, 이어서 주, 격주 또는 1개월 간격으로 1 내지 4회의 부가적인 투여가 따른다. 또한, 이 규정으로 허여되는 매우 다양한 투여 계획을 제한하려는 것은 아니다.

본 발명의 Gp는 단일화합물, 바람직하게는 BPD-MA, 또는 다양한 Gp의 혼합물로서 투여될 수 있다. 적합한 제형은 전신 투여에 적절한 것을 포함하고, 주사, 경점막 또는 경피 투여, 또는 심지어 경구 투여를 위한 제제를 포함한다. 이 용도를 위한 본 발명의 Gp를 제형화하는 방법은 리포좀 또는 리포좀 제형의 형태가 특히 바람직하다. Gp는 리포좀내에 포함되거나 표면에 부착되거나 두가지 모두에 해당될 수 있다. 리포좀을 제조하는 적합한 방법은 당해 기술분야에서 잘 알려져 있고, 이러한 제제에 Gp의 혼입은 본원에 참조로 인용된 미합중국 특허 제5,214,036호 및 미합중국 특허원 제07/832,542호(1993년 3월 15일자 출원)에 기재되어 있다. 상기에 언급한 바와 같이, Gp 화합물 및 제형은, 잠재적인 재발협착 부위를 Gp에 의해 흡수되는 빛으로 조사할 필요없이 투여된다. "Gp에 의해 흡수되는 빛의 조사 없이" 라는 말은 의도적인 빛의 조사가 수행되지 않음을 의미한다. 물론 위의 구문으로 환부조직이 빛에 우연히, 동시에, 또는 일반적으로 노출되는 것을 배제하는 것은 아니다.

하기의 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것으로 제한하고자 하는 것이 아니다.

[실시예]

[토끼의 재발협착증 억제]

각각 8마리의 토기로 구성된 두그룹을 이전에 존슨(Johnson)등이 문헌(참조: Laser research in Medicine (1987) 10: 13-17)에 기재한 바와 같이 아테롬을 생성하는 식이법 및 대동맥의 기구-신장 손상에 의해 아테롬성 동맥경화증으로 유도시킨다. 실험군에게 손상시 및 1,2,3개월 후 마다 2㎎/㎏의 BPD-MA를 정맥내주사하고; 대조군에게는 약제를 투여하지 않는다. 4개월째 두 그룹의 평활근 세포 증식과 혈관내막 과형성을 동물을 해부해 현미경으로 형성 크기를 비교하여 정량한다. 그 결과는 폐색율(%) 및 혈관내막이 과형성된 두께로 측정된다. 폐색율(%)은 시계 형상으로 혈관벽 상에 12개의 점을 생성하는 6개의 직경을 사용한다. 폐색율(%)은 다음식에 의해 계산된다.

혈관내막 과형성의 두께에 대해서는, 12회의 측정을 시계형상으로 취하고 12회의 두께 측정값의 평균을 계산한다.

전체 검사에서, 대조군은 8마리 동물 중 7마리에서 대동맥 전체에 걸쳐 IH가 확산되었다. 실험군은 8마리 중 4마리에서는 IH가 없었고, 8마리 중 3마리에서는 단지 작은 영역에, 한 마리에서는 미약하게 확산되었다. 현미경으로 측정할 경우, 대조군의 평균 IH 두께는 190μ이고, 실험군은 21μ이고; 정상 혈관중막 두께는 140μ이다. IH에 의한 관강의 감소는 대조군의 경우 27%이고, BPD-처리 토끼의 경우 단지 3%이다. 혈관중막의 침입 및 혈관벽의 석회화는 8마리의 대조군 중 각각 6 및 5마리에서 관찰되나, 시험동물에서는 전혀 관찰되지 않는다. 평활근 세포는 IH를 나타내는 모든 동물의 IH에 존재하고, 대조군에서는 조밀하나, BPD 처리 동물에서는 덜 조밀하다. 따라서, BPD-MA는 이 모델에서 IH를 현저하게 억제한다.

Claims

혈관성형술에 따르는 혈관내막 과형성 증진을 억제하기 위한 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 혈관성형술과 관련하여 상기 증진을 억제하는데 유효한 양의 그린 포르피린(Gp)을 포함하며, 상기 억제는 상기 그린 포르피린(Gp)에 의해 흡수되는 빛의 조사없이 가능한 것을 특징으로 하는, 혈관성형술에 따르는 혈관내막 과형성 증진을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 그린 포르피린(Gp)이 2 내지 5회분으로 투여되는데, 1회분이 상기 혈관성형술 후 6시간 이내에 투여되는 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 유효량이 1회분당 0.01 내지 5㎎/㎏인 약제학적 조성물.
제3항에 있어서. 유효량이 1회분당 0.05 내지 2㎎/㎏인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 그린 포르피린(Gp)이 리포좀 제형으로 투여되는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 그린 포르피린(Gp)이 제 1도에 제시된 하기 일반식(1) 내지 (6)인 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, R¹및 R²가 카보메톡시 및 카보에톡시인 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 각각의 R³가 -CH₂CH₂COOH 또는 이의 염, 아미드, 에스테르 또는 아실 하이드라존인 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 상기 그린 포르피린(Gp)이 하기 일반식 (3) 또는 (4)인 약제학적 조성물.
제9항에 있어서, 상기 그린 포르피린(Gp)이 BPD-DA, BPD-DB, BPD-MA 및 BPD-MB로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 상기 그린 포르피린(Gp)이 BPD-MA인 약제학적 조성물.
형관성형술에 따르는 혈관내막 광형성 증진을 억제하기 위한 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 혈관성형술과 관련하여 상기 증진을 억제하는데 유효한 양의 그린 포르피린(Gp)의 혼합물을 포함하며, 상기 억제는 그린 포르피린(Gp)에 의해 흡수되는 빛의 조사없이 가능한 것을 특징으로 하는, 혈관성형술에 따르는 혈관내막 과형성 증진을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 조성물이 2 내지 5회분으로 투여되는데, 1회분이 상기 혈관성형술 후 6시간 이내에 투여되는 약제학적 조성물.
제13항에 있어서, 유효량이 1회분당 0.01 내지 5㎎/㎏인 약제학적 조성물.
제14항에 있어서, 유효량이 1회분당 0.05 내지 2㎎/㎏인 약제학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 혼합물이 리포좀 제형으로 투여되는 약제학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 혼합물이 중 그린 포르피린(Gp)의 하나 이상이 제1도에 제시된 하기 일반식(1) 내지 (6)인 약제학적 조성물.
제17항에 있어서, R¹및 R²가 카보메톡시 및 카보에톡시인 약제학적 조성물.
제17항에 있어서, 각각의 R³가 -CH₂CH₂COOH 또는 이의 염, 아미드, 에스테르 또는 아실 하이드라존인 약제학적 조성물.
제17항에 있어서, 상기 그린 포르피린(Gp)의 하나 이상이 하기 일반식(3) 또는 (4)인 약제학적 조성물.
제20항에 있어서, 상기 그린 포르피린(Gp)의 하나 이상이 BPD-DA, BPD-DB, BPD-MA 및 BPD-MB로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제21항에 있어서, 상기 그린 포르피린(Gp)의 하나 이상이 BPD-MA인 약제학적 조성물.