WO2001034196A2

WO2001034196A2 - Seltene erden enthaltene mischung und deren verwendung

Info

Publication number: WO2001034196A2
Application number: PCT/EP2000/010884
Authority: WO
Inventors: Norbert Kernert; Klaus Schlösser; Wolfgang Fleig; Joachim Lesske; Martin Luckner; Matthias Brandsch; Gerd Hause; Reinhard Paschke; Manfred Arnold; Willy Frank
Original assignee: Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh
Priority date: 1999-11-09
Filing date: 2000-11-04
Publication date: 2001-05-17
Also published as: US20030012325A1; WO2001034196A3; EP1227845A2; CA2398832A1; JP2003513938A

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Seltene Erden enthaltene Mischung. Aufgabe der Erfindung ist es, einfach herstellbare und gut handhabbare neutronenaktivierte radioaktive Materialien zu finden, die für die verschiedensten Anwendungen einsetzbar sind. Gelöst wird diese Aufgabe durch eine homogene feinverteilte Mischung von Thuliumoxid mit einem Matrixmaterial.

Description

Seltene Erden enthaltene Mischung und deren Verwendung

Die Erfindung betrifft eine Seltene Erden enthaltene Mischung und deren Verwendung.

Es sind radioaktive Medizinprodukte bekannt, die z. B. in Form von Stents zur Gallensaftdrainage bei tumorbedingten Stenosen eingesetzt werden. Bei den bisher bekannten Produkten werden Metalle als Strahlenquelle benutzt, die z. B. in Form einer Drahtspirale direkt in Körperhöhlen, wie den Gallengang eingeführt werden (EP 539 165) , oder sich im Inneren eines Stents/Katheters befinden (EP 801 961) . Zur Verhinderung mechanischer Beschädigungen werden die radioaktiven Quellen gewöhnlich ummantelt (EP 778 051). Dabei ist die mechanische Belastbarkeit der metallischen Strahlenquellen gering sobald sie eine bestimmte Dicke überschreiten, so daß z. B. Spulen aus dünnem Draht verwendet werden müssen. Auch verringern die im Inneren liegenden Strahlenquellen das freie Volumen von Stents/Kathetern, so daß diese relativ leicht verstopfen. Die beschriebenen Lösungen sind zudem relativ aufwendig und teurer und deshalb für die Praxis wenig geeignet .

Patent EP 778 051 beschreibt die Verarbeitung von metallischem Thulium zu einem Draht, der nach Radioaktivierung als Strahlenquelle geeignet ist. Metallisches Thulium ist jedoch eine instabile Verbindung, die durch Wasser und Körperflüssigkeiten zersetzt wird. Das metallische Thulium muß deshalb von einem Mantel aus z. B. Titan umgeben werden, der den Kern vor mechanischen und chemischen Einflüssen schützt. Für die Herstellung des Thulium-haltigen ummantelten Drahtes ist ein aufwendiges Verfahren notwendig. Es umfaßt das Herstellen von Kern und Hülle, das Ziehen des doppelten Drahtes auf den gewünschten Durchmesser, das Schneiden auf die gewünschte Länge und das sorgfältige Verschmelzen der Enden, bei dem der Kern vollständig vom Mantel umhüllt werden muß. Zudem ist bekannt, die Stents mit einem Antigen zu beschichten und einen radiomarkierten Antikörper an das Antigen zu binden

(WO 98/43694). Ihre Herstellung ist jedoch aufwendig und teurer, weshalb sie keinen Eingang in die Routine der Klinik gefunden haben.

In WO 92/03170 wird vorgeschlagen, Mikrokugeln, die aus radioaktivem Material umhüllt von mehreren Schichten bestehen, als solche oder in einem Band oder Draht enthalten einzusetzen. Hierzu ist es edoch erforderlich, diese Mikrokugeln aufwendig herzustellen.

Der in den Patentansprüchen angegebenen Erfindung liegt das Problem zugrunde, einfach herstellbare und gut handhabbare neutro- nenaktivierbare oder neutronenaktivierte, radioaktive Materialien zu finden, die für die verschiedensten Anwendungen einsetzbar und entsprechend anpassbar sind.

Dieses Problem wird durch die in den Patentansprüchen angegebenen Merkmale durch neue mittels Neutronen radioaktivierbare Materialien gelost, die mindestens eine Verbindung der Seltenen Erden und/oder Thuliumoxid homogen und fein verteilt in einem Matrixmaterial enthalten.

Durch die Radioaktivität des mit Neutronen behandelten Materials wird das Wachstum von Tumorzellen begrenzt bzw. ein Rezidiv von narbigen Stenose (Hemmung von Fibroblastenwachstum) verhindert.

Der Einsatz von Radioaktivität gebunden an ein geeignetes Matrixmaterial ermöglicht es, die Radioaktivität vor Ort zu dosieren und speziell bei ihrer Anwendung in der Medizin Kollateral- schaden zu vermeiden.

Die Verwendung einer inerten Verbindung der Seltenen Erden oder des inerten Thuliumoxids gewährleistet, daß es bei Kontakt mit Korperflussigkeiten oder -geweben zu keinen unerwünschten Reaktionen kommt, die eine Veränderung des Materials oder eine ehe- mische Schädigung des Korpers hervorrufen. Thuliumoxid ist wasserunlöslich und gut korpervertraglich. Partikel unterschiedlicher Große dieser Substanz sind einfach zu verarbeiten und mit unterschiedlichen Matrixmaterialien (u. a. Polyethylen, Polyamid, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyvinylidenfluo- rid, Silikon und PMMA (hochverdichtetes Plexiglas)) mischbar. Das Matrixmaterial dient dazu, das Thuliumoxid homogen aufzunehmen und bei geeigneter äußerer Formgebung dauerhaft zu umschließen.

Bei der Verwendung von Thulium ist von Vorteil, daß es in der Natur nur m Form eines stabilen Isotops vorkommt und damit durch die Radioaktivierung nicht eine unübersichtliche Zahl von radioaktiven Isotopen entsteht. Ferner handelt es sich bei dem Zerfallsprodukt ¹⁷⁰Yb ebenfalls um ein stabiles Isotop, so daß kein weiterer Kernzerfall auftritt. Weiterhin zerfallt ¹⁷⁰Tm überwiegend unter Abgabe einer P-Strahlung, die aufgrund ihrer Reichweite für zahlreiche Anwendungen geeignet ist. Der geringe Anteil (ca. 2,5 % der Gesamtaktivitat ) von ^-Strahlung ist hinsichtlich der von ihr ausgehenden Gefahr für gesundes Gewebe, das den zu bestrahlenden Tumor bzw. das zu bestrahlende Zielgebiet umgibt, wegen der geringen Intensität der ^-Strahlung aus strahlenmedizimscher Sicht zu vernachlässigen.

Von Vorteil ist weiterhin, daß die hergestellten Bauteile und Endprodukte nach Abklingen der Radioaktivität (z. B. nach Überschreiten der Lagerzeit) erneut auf die selbe Art und Weise radioaktiviert und wieder verwendet werden können. Desgleichen ist ein Recycling der verwendeten Materialien möglich, um damit andere oder gleiche Produkte nach Vermählen und Neuextrusion sowie Radioaktivierung herzustellen.

Durch die Radioaktivierung mittels Neutronenbehandlung w rd der Kern des Thulιum-169 in einen instabilen Zustand versetzt und das neu entstandene Isotop Thulιum-170 zerfallt aus diesem instabilen Zustand mit einer Halbwertszeit von ca. 4 Monaten (128,6 Tagen) unter Abgabe von -Strahlung und ^-Strahlung. Aufgrund des hohen Kerndurchmessers eignet sich Thulium besonders, zusatzliche Neutronen aufzunehmen. Die erste ß-Fraktion (rel. Intensität etwa 81,6 %) hat eine Energie von maximal 986 keV (durchschnittliche Energie 323,1 keV) , die zweite Fraktion (rel. Intensität von etwa 18,3 %) eine Energie von maximal 883 keV

(durchschnittliche Energie von 290,5 keV) . Die ausgesandten P- Strahlen haben im Gewebe eine Reichweite von wenigen Millimetern.

Zusätzlich zu der P-Strahlung wird eine relativ weiche Y-Strah- lung (Bremsstrahlung, 84 keV) emittiert, die in ihren Eigenschaften der Röntgenstrahlung ähnelt. Diese ^"^-Strahlung hat im Gewebe eine größere Reichweite.

Der Anteil des Thuliumoxids, der dem Matrixmaterial zugesetzt wird, hat einen Prozentsatz von 0,1 bis 25 %. Bei Zusatz von mehr als 25 % der seltenen Erden wurden zum einen die Materialkosten steigen und zum anderen die mechanischen Eigenschaften des Matrixmaterials sich zum Beispiel durch erhöhte Bruchigkeit verandern. Bei einem niedrigeren Anteil als 0,1 % wurden sich die notwendigen Bestrahlungszeiten im Neutronenfluß zu stark verlangern. Durch zu lange Bestrahlungszelten wird aber die Bestrahlung zu teuer und es konnten mechanische Schaden des Matrixmaterials auftreten.

Ein Thuliumanteil von 4 bis 6 Gew.-% bezogen auf das Matrixmaterial ist aus diesen Gründen gunstig.

Als Matrixmaterial eigenen sich die unterschiedlichsten Materialien, wie z. B. Kunststoffe wie Polyethylen, Polyamid, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyvmylidenfluoπd, PMMA oder Silikon, auch mit Verstärkung durch Faserwerkstoffe, Glas, Polymere, Keramik, Metalle und ihre Legierungen, Teflon, Glasfasern, Kohlefasern, Zahn- und Knochenzement, Silikonverbmdungen sowie organische und bioorganische Verbindungen. Voraussetzung für das Matrixmaterial ist nur, daß es sich mit der inerten Verbindung der Seltenen Erde (als stabiles oder instabiles Isotop) mischen laßt, dabei die geforderten mechanischen Eigenschaften behalt und die notige chemische Stabilität insbesondere gegenüber Korperflussigkeiten aufweist. Durch die Vielzahl der möglichen Matrixmaterialien ist es in den meisten Fallen möglich, auf die bereits für die jeweilige Anwendung, insbesondere medizinische, verwendeten und in ihren Eigenschaften bekannten Materialien zurückzugreifen und diese nur mit einer geeigneten Menge der inerten Verbindung von Seltenen Erden zu vermischen und anschließend zu radioaktivieren. Zum Beispiel können aus Thuliumoxid mit kohlefaserhaltigen Kunststoffen gemischt Herzklappen hergestellt werden oder Stents und Katheter aus Thuliumoxid m t Polyethylen.

Für die Anwendung bei Endoprothesen im Bereich der Gallenwege und des Pankreasgangs hat sich Polyethylen aufgrund seiner Flexibilität, Haltbarkeit, Resistenz gegenüber Korperflussigkeiten, gunstigen Kosten, und einfachen Verarbeitungsmoglichkeiten als vorteilhaft erwiesen.

Den neutronenaktivierbaren radioaktiven Materialien können Ront- genkontrastmittel zugesetzt werden, um die Lage daraus hergestellter Endoprothesen mittels Rontgendurchleuchtung bestimmen bzw. korrigieren zu können. Als Kontrastmittel eignen sich z. B. Bariumsulfat , Quecksilbersulfld oder Bismutsubcarbonat . Bei Verwendung von Teflon (fluorierte Matrix) ist zur Sichtbarmachung im MRT kein zusätzliches Kontrastmittel erforderlich. Vorteilhaft für eine gute Kontrastgebung in der Rontgendurchleuchtung ist ein Kontrastmittelgehalt von z. B. mehr als 10 Gew.-% bezogen auf das Matrixmaterial. Ein Gehalt von mehr als 40 % fuhrt zu einer zu starken Veränderung der mechanischen Eigenschaften, z. B. im Hinblick auf Sprodigkeit und Flexibilität, so daß der Kontrastmittelanteil am Endprodukt bei 10 bis 40 % liegen sollte . Das radioaktivierbare Material, bestehend aus Matrix und Thuliumoxid (und ggf. Konstrastmittel), oder daraus hergestellte Endprodukte können vor oder nach der Aktivierung mit weiteren ra- dioaktivierbaren, radioaktiven oder nicht radioaktiven Materialien oder Bauteilen kombiniert werden.

Je nach beabsichtigtem Effekt können dafür verschiedene Substanzen mit unterschiedlicher Halbwertszeit, Strahlungsart und - energie kombiniert werden. Beispielsweise wäre d e Kombination mit weiteren seltenen Erden mit geringer Halbwertszeit sinnvoll, um eine hohe Initialdosis setzen zu können. Weiterhin ist es möglich, durch verschiedene Verfahren Radioaktivität in den Werkstoff einzubringen, z. B. durch zusätzliche Implantation von ³²P in die Oberflache.

Je nach Problemstellung kann es gunstig sein, nur den Teil des Katheters radioaktiv zu halten, der in direktem Kontakt zu der zu behandelnden narbigen Stenose oder Tumorstenose kommt.

Zur Versteifung der Stents oder zum Erreichen bestimmter mechanischer Eigenschaften kann dabei das Material auf einen inerten Trager aufgebracht werden, beispielsweise Kunststoffe oder Metalle bzw. Metallgitter .

Es ist vorteilhaft, die Aktivierung der Stents durch Neutronen nach medizinisch zugelassener Sterilisation und steriler Verpackung vorzunehmen, weil dadurch weitere Handhabungs- und Produktionschritte mit radioaktiven Materialien vermieden werden können. Die vorhandene

bei der Neutronenbestrahlung im Reaktor erzielt ebenfalls eine sterilisierende Wirkung.

Die Hohe der spater emittierten Radioaktivität kann nicht nur durch den Gehalt an Thuliumoxid reguliert und voraus berechnet werden, sondern ist auch durch Veränderung von Dauer und Intensität der Neutronenstrahlung möglich. So steigt die erzielte Radioaktivität im für technische und medizinische Anwendungen re- levanten Bereich proportional zur Bestrahlungszelt an. Dies geht auch am Beispiel Thuliumoxid aus der folgenden Naherungsformel zur Berechnung der resultierenden Radioaktivität pro cm Probenlange hervor: A = n ^σ Φ ln2 t/Tι_/ (n = Anzahl der Tm-Atome/cm; ^σ = 105 barn = 105 x 10^"24 cm²; Tl/2 = Halbwertszeit = 128,6 d; Φ = 1,85 x 10¹² N / cm³; t = Bestrahlungszelt ) .

Das radioaktivierte Material bzw. die radioaktivierten Endoprothesen sind gut korpervertraglich und dienen als therapeutisches Mittel bei Mensch und Tier. Die durch die Radioaktivierung vom Endprodukt ausgehende P- und Y-Strahlung kann prinzipiell das Zellwachstum z. B. von Tumorzellen, Fibroblasten und Bakterien hemmen.

Ziel ist es, zunächst das Zellwachstum eukaryotischer Zellen zu hemmen sowie u. U. auch ruhende eukaryotische Zellen abzutöten. Um außerdem prokaryotische Zellen, wie Bakterien und Pilze, abzutöten bzw. ein weiteres Wachstum zu verhinden sind deutlich höhere Dosen als bei eukaryotischen Zellen erforderlich. Dies ist für einzelne Anwendungen im menschlichen Korper, z. B. um eine Besiedelung der Implantatoberflache mit prokaryotischen Organismen zu verhindern, auch in Kombination mit anderen Verfahren wie z. B. einer Silberbeschichtung oder einer antibiotischen Therapie von Bedeutung. Durch den exponentiellen Abfall der applizierten Dosis bei zunehmenden Abstand vom Stent wird ein Effekt auf prokaryotische Zellen insbesondere auf der Implantatoberflache erzielt.

Stents m Form von Schlauchen dienen als Endoprothesen dazu, röhrenförmige Hohlorgane, wie Gallenwege oder die Luftwege durchgangig zu halten. Ausfuhrungsbeispiele

Beispiel 1

Herstellung des Materials

Polyethylen, dessen Rezeptur zur Herstellung von Gallengang- und Pankreasgangendoprothesen zugelassen ist, wird 5 % Thuliumoxid (Tm₂0₃) in Pulverform (handelsüblich oder in einer Kugelmühle fein vermählen) sowie 20 % BaS0₄ als Kontrastmittel zugesetzt. Dabei findet eine innige Vermischung statt. Beim Aufschmelzen (Erwarmen auf etwa 200° C) bleiben die feingemahlenen Teilchen in der Mischung suspendiert und sind nach dem Abkühlen des Polymers homogen in der Masse verteilt und vom Kunststoff fest umschlossen.

Beispiel 2

Herstellung eines Gallengangstents

Aus dem aufgeschmolzenen Kunststoff gemäß Beispiel 1 wird durch eine Spritzgußmaschine (Extruder) ein Schlauch mit einem Innendurchmesser von 2,5 mm und einer Wandstarke von 0,25 bis 0,5 mm hergestellt. Dieser Schlauch wird anschließend zu einer Endo- prothese in den üblichen Abmessungen weiterverarbeitet, indem er auf eine Lange von 5 bis 10 cm geschnitten wird. An beiden Enden dieser Stucke werden Teile eines Kunsto fSchlauches mit den selben Durchmessern angescnweißt , die ohne Zusatz von Thuliumoxid hergestellt wurde. Bei einem insgesamt 14 cm langen Stent ist das dem Duodenum zugewandte Ende in einer Lange von 4 cm Thuliu- moxid-frei, um Schaden an der Darmmukosa und anderen Geweben zu vermeiden. Das der Leber zugewandte Ende ist ebenfalls auf einer Lange von 2 cm Thuliumoxid-frei gehalten. An beiden Enden des Rohlings wird ein Span abgehoben, der wie ein Widerhaken wirkt und die Verankerung des Stents m Gallengang ermöglicht.

Die Stents werden in Kunststoffbeutel verschweißt und mit Ethy- lenoxid sterilisiert. Anschließend werden sie m einem Kernreaktor durch Bestrahlung mit Neutronen aktiviert. Die danach durchgeführte Ausgangskontrolle vermisst das Spektrum der ausgesandten Strahlung und deren Intensität. Um eine Aktivität von z. B. 18 'Ci pro cm Schlauchlange bei einem Gewichtsanteil von 4,38 % ¹⁶⁹Tm zu erhalten, muß bei einem Neutronenfluß von etwa 2 x 10¹² n/cm²/sec über etwa 135 mm bestrahlt werden. Um eine Proliferationshemmung bei Tumorzellen zu erreichen, ist eine Aktivität von 15 -Ci/cm² in vitro ausreichend.

Beispiel 3

Um das Zellwachstum z. B. von Tumorzellen oder Fibroblasten im Abstand von 2 bis 3 mm zu einem radioaktiven Thuliumoxid-halti- gen Kunststoffrohrchen mit einem Durchmesser von etwa 3 mm in vitro zu hemmen, sind je nach der Strahlensensibilitat der Zellart ungefähr 6 bis 20 -Ci/cm Rohrchenlange erforderlich. Um ruhende eukaryotische Zellen im selben Versuchsaufbau abzutöten, sind höhere Strahlungsdosen erforderlich. Diese betragen e nach Strahlensensibilitat der Zelle ungefähr 12 bis 50 P-Ci/cm Schlauchlange .

Das neutronenaktivierbare Material, bestehend aus Matrix und der inerten Verbindung von Seltenen Erden kann vor oder nach der Aktivierung mit weiteren radioaktivierbaren, radioaktiven oder nicht radioaktiven Materialien oder Bauteilen kombiniert werden. Je nach beabsichtigtem Effekt können dafür verschiedene radioaktive oder radioaktivierbare Substanzen mit unterschiedlicher Halbwertszeit, Strahlungsart und -energie eingesetzt werden. Beispielsweise wäre die Kombination mit weiteren inerten Verbindungen der Seltenen Erden mit geringer Halbwertszeit sinnvoll, um eine hohe Initialdosis setzen zu können. Weiterhin ist es möglich, durch verschiedene Verfahren zusätzlich Radioaktivität in den Werkstoff einzubringen, z. B. durch Implantation von ³²P in die Oberflache.

Die neutronenaktivierten, radioaktiven Materialien sind als therapeutisches Mittel bei Mensch und Tier einsetzbar. Sie eignen sich als Medizinprodukte wie Implantate, z. B. für chirurgisch tatige Disziplinen, Endoprothesen, Katheter, Stents, zur gezielten Embolisation von malignen Raumforderungen, zur äußerlichen Anwendung auf der Haut, als Bestandteile von künstlichen Herzklappen oder als Plomben im Bereich der Augenheilkunde.

Stents oder Katheter aus radioaktiven Materialien eignen sich zur Anwendung im arteriellen, venösen, peπtonealen, peridualen, cerebralen (Ventrikeldrainage) Bereich.

Je nach Problemstellung kann es gunstig sein, nur einen Teil eines Schlauchstuckes aus Kunststoff mit Thuliumoxid als radioak- tivierbarer Komponente zu fertigen und diesen mit einem Thulium- freien Schlauch zu verschweißen.

Zur Materialeinsparung und/oder zur Verminderung der Y-Strahlen- komponente kann das Material auf einen inerten Trager aufgebracht werden, wie z. B. auf Kunststoffe, Metalle oder Metall- gitter .

Von Vorteil ist, daß eine medizinisch zugelassene Sterilisation und die sterile Verpackung der Medizinprodukte vor der Aktivierung durch Neutronen erfolgen kann. Dadurch werden Handhabungsbzw. Produktionschritte mit schon radioaktiven Materialien vermieden.

Die Hohe der spater emittierten Radioaktivität kann nicht nur durch den Gehalt der inerten Verbindung der seltenen Erde reguliert und voraus berechnet werden, sondern dies ist auch durch Veränderung der Dauer und Intensität der Neutronenstrahlung möglich. So steigt die erzielte Radioaktivität - in dem für technische und medizinische Anwendungen relevanten Bereich - proportional zur Bestrahlungszeit an. Dies geht am Beispiel von Thuliumoxid auch aus der folgenden Naherungsformel zur Berechnung der resultierenden Radioaktivität pro cm Probenlange hervor: A = n ^σ Φ ln2 t / T ι_/2, wobei n = Anzahl der Tm-Atome/cm, ^σ = 105 barn = 105 x 10^~24 cm², T_{1 2} = Halbwertszeit = 128,6 d, Φ = 1,85 x 10¹² N / cm³, t = Bestrahlungszeit.

Für die medizinische und technische Anwendung sind mehrere Aktivitätsbereiche von Interesse, auf die die Radioaktivität eingestellt werden soll. Ein Ziel ist es, die Radioaktivität so zu dosieren, daß das Wachstum von eukaryotischen Zellen verhindert wird.

Um das Zellwachstum z. B. von Tumorzellen oder Fibroblasten im Abstand von 2 - 3 mm zu einem radioaktiven Thuliumoxid-haltigen Kunststoffrohrchen mit einem Durchmesser von etwa 3 mm in vitro zu verhindern, sind je nach der Strahlensensibilitat der Zellart ungefähr 6 - 35 P-Ci/cm Schlauchlänge erforderlich. Um ruhende eu- karyotische Zellen im selben Versuchsaufbau abzutöten, sind höhere Strahlungsdosen erforderlich. Diese betragen je nach Strahlensensibilitat der Zelle ungefähr 12 - 80 P-Ci/cm² Materialoberfläche .

Weiterhin kann es Ziel sein, auch prokaryotische Zellen, wie Bakterien und Pilze, abzutöten bzw. ein weiteres Wachstum zu verhindern. Dies ist für einzelne Anwendungen im menschlichen Korper von Bedeutung, z. B. um eine Besiedelung der Implantatoberflache mit prokaryotischen Organismen zu verhindern und deren Folgen, wie septische Embolien, Abszessbildung und Fokusentstehung für weitere Infektionen zu vermeiden, zumal Implantatinfektionen bisher schwer behandelbar sind. Hierfür ist eine Neutronenbestrahlung, bis zu einer Radioaktivität von 500 P-Ci/cm² Materialoberflache gunstig. Auch die Kombination dieser Materialien mit anderen Verfahren wie einer Silberbeschichtung oder einer antibiotischen Therapie ist möglich.

Dabei ist zu beachten, daß durch den exponentiellen Abfall der applizierten Dosis ein Effekt auf prokaryotische Zellen insbesondere auf der Implantatoberfläche erzielt wird und die Wirkung auf nicht direkt anliegende eukaryotische Zellen deutlich geringer ist.

Auch für die Verhinderung von Keimansiedlungen auf Teilen von medizinischen Anlagen oder Geraten sind diese Materialien von Bedeutung. Für diesen Einsatzzweck ist eine Neutronenbestrahlung, bis zu einer Radioaktivität von 20000 P-C/cm² Materialoberfläche sinnvoll.

Diese Wirkung ist vor allem bei Bauteilen von Nutzen, die nicht kurzfristig austauschbar sind, dennoch aseptische Kriterien erfüllen müssen, z. B. weil sie in Kontakt mit organischen Materialien kommen. Anwendungsbeispiele sind zum Beispiel Filteranlagen, Schlauchsysteme, Sammelbehalter usw..

Weitere Ausfuhrungsbeispiele

Beispiel 4

In Form von kleinen Kugelchen aus Kunststoff eignen sich die Materialien zur gezielten Embolisation über einen arteriellen Zugang in einen Tumor oder eine Metastase, um dort im Kapillarge- biet hangen zu bleiben und auf diese Weise eine lokale Wachstumshemmung zu erreichen. Vorteil hierbei ist, daß sich die Wirkung im Vergleich zur Embolisation mit nicht radioaktiven Substanzen (z. B. Starkepartikeln) über die mechanische und nutri- tive Wirkung einer gestörten Blutversorgung hinaus auch auf Zellen auswirkt, die im Randbereich des Tumors sitzen und von anderen Gefäßen mit versorgt werden. Aufgrund der relativ langen Halbwertszeit von etwa 4 Monaten bei Thuliumoxid können auch ruhende Tumorzellen, die wesentlich weniger strahlensensibel als proliferierende Zellen sind, erreicht werden. Damit sinkt die Rezidivquote gegenüber einer punktuellen externen Bestrahlung oder einer Embolisation mit Substanzen kürzerer Halbwertszeit. Es ist eine langfristige Vermeidung eines Lokalrezidives möglich. Die Anwendung der gezielten Radioembolisation ist im Gegensatz zur konventionellen Embolisation jedoch nicht nur auf arterielle Stromgebiete begrenzt, sondern auch zum Beispiel auf dem Lymphweg möglich. So lassen sich lymphogene Metastasen eines malignen Melanoms an einer Extremität durch Injizieren von radioaktiven, Thuliumoxid-haltigen Polyethylenkügelchen behandeln. Vorteil ist hier, daß sich die Radioaktivität entsprechend der Metastasie- rungswege ausbreitet und deshalb zielgenau appliziert werden kann. Dadurch sind die erforderlichen Strahlungsdosen erheblich geringer als bei einer externen Bestrahlung.

Zur Herstellung dieser Partikel wird korpervertraglichem Polyethylen 5 % fein vermahlenes Thuliumoxid zugesetzt. Das Thuliumoxid ermöglicht die spatere Radioaktivierung. Beim Aufschmelzen (Erwarmen auf etwa 200 ^CC) bleiben die feingemahlenen Teilchen in der Mischung suspendiert und sind nach dem Abkühlen des Polymers homogen in der Masse verteilt und vom Kunststoff fest umschlossen. Aus diesem Material werden kleine Polyethylenpartikel mit einem Durchmesser von z. B. 30 - 100 P-m hergestellt. Das Material kann auch unter vorhergehender Abkühlung vermählen werden. Die gewünschte Partikelgroße wird durch Filtrations- oder Siebevorgange selektiert. Die Partikel werden anschließend durch Neutronenbeschuß in einem Kernreaktor radioaktiviert.

Beispiel 5

Kunststoffen, deren Rezeptur zur Herstellung von Harnrohren- und Harnleiterkathetern zugelassen ist, wird 5 % in einer Kugelmühle fein vermahlenes Thuliumoxid zugesetzt. Beim Aufschmelzen (Erwärmen auf etwa 200 °C) bleiben die feingemahlenen Teilchen in der Mischung suspendiert und sind nach dem Abkühlen des Polymers homogen in der Masse verteilt und vom Kunststoff fest umschlossen.

Aus dem geschmolzenen Kunststoff wird durch eine Spritzgußmaschine (Extruder) ein Schlauch mit z. B. einem Innendurchmesser von 2,5 mm und einer Wandstärke von 0,25 mm hergestellt. Dieser Schlauch wird anschließend zu einem Doppel-J-Katheter in den üblichen Abmessungen weiterverarbeitet, indem er auf eine Lange von 5 - 10 cm geschnitten wird. An beiden Enden dieser Stucke werden Teile eines KunstoffSchlauches m t den selben Durchmessern angefugt, der ohne Zusatz von Thuliumoxid hergestellt wurde. Beide Enden werden in J-Form (z. B. durch Biegen unter Wärmebehandlung) gebracht, um den Katheter spater in der richtigen Position zu halten. Dabei wird der Teil des Katheters radio- aktiviert, der in direkten Kontakt zu der zu behandelnden narbigen Stenose oder Tumorstenose kommt. Durch die Radioaktivität wird ein Rezidiv der narbigen Stenose (Hemmung von Fibroblasten- wachstum) verhindert bzw. das Wachstum von Tumorzellen begrenzt. Die Stents werden Kunststoffbeutel eingeschmolzen und mit Ethylenoxid sterilisiert.

Der Vorteil liegt zugleich in der Reduktion der Keimbesiedelung auf der Oberflache des Katheders.

Beispiel 6

Materialien, z. B. faserverstärkten Kunststoffen (z. B. Kohlefasern) , die zum Einsatz bei Herzklappensegeln zugelassen sind, wird in einer Kugelmühle fem vermahlenes Thuliumoxid z. B. mit einem Gewichtsanteil von 0,5 - 3 % zugesetzt. Beim Aufschmelzen bleiben die feingemahlenen Teilchen in der Mischung suspendiert, homogen verteilt und können nach dem Zufügen des Faseranteils in die gewünschte Form gebracht werden. Das Thuliumoxid ist nach Abkühlen des Polymers homogen in der Masse verteilt und von der Matrix fest umschlossen. Das Werkstuck wird anschließend durch Neutronenbeschuß m einem Kernreaktor radioaktiviert.

Mit einem solchen radioaktiven Herzklappensegel kann vermieden werden, daß sich Bakterien festsetzen und die Ausbildung eines septischen Thrombus verursachen. Aufgrund der starken Bewegungen der Klappensegel neigen insbesondere dort lokalisierte Thromben, als Emboli in andere Gebiete zum Beispiel das Gehirn abzuwandern und dort Infarkte zu verursachen. Durch die P-Strahlung des radioaktiven Materials ist eine hohe Oberflachendosis zu errei- chen, die eine Keimbesiedlung verhindert. Zudem hat ein mechanisches Klappensegel keinen direkten Kontakt zum Herzmuskelgewebe, so daß aufgrund der geringen Reichweite z. B. bei ¹⁷⁰Tm die Schädigung der Herzmuskelzellen vernachlassigbar gering ist. Ein solches Herzklappensegel kann mit nichtradioaktiven Bauteilen zu einer Herzklappe kombiniert werden.

Beispiel 7

Chirurgischen Implantaten wie Schrauben, Platten, Gelenke und Gelenkteile, die entweder aus Kunststoff mit oder ohne Faserver- starkung oder aus Metallegierungen oder aus Kombinationen beider Werkstoffe bestehen, wird fein vermahlenes Thuliumoxid z. B. mit einem Gewichtsanteil von 0,5 - 10 % zugesetzt. Kombinationen der beiden Werkstoffe sind z. B. in Form eines Metallkernes mit umgebendem Thuliumoxid-haltigen Kunststoffmantel möglich. Als Kunststoffe eignen sich hierfür z. B. insbesondere duroelasti- sche Materialien und solche, die eine hohe Schlag- und Bruchfestigkeit aufweisen. Als Beispiel waren z. B. Polyethylen-HD-Ver- bindungen und Polyarylamid-Verbindungen zu nennen. Beim Aufschmelzen bleiben die feingemahlenen Verbindungen in der Mischung suspendiert und homogen verteilt und werden in Spritz- gußtechnik z. B. um einen Metallkorper im Zentrum gespritzt. Das Werkstuck wird anschließend durch Neutronenbeschuß in einem Kernreaktor radioaktiviert.

Beispiel 8

Vielfaltige Anwendungsmoglichkeiten der radioaktiven Materialien gibt es am menschlichen Auge, da Operationen aufgrund der räumlichen Nachbarschaft hoch differenzierter Gebiete z. B. bei Tumoroperationen wie Ret o- und Melanoblastomen oft mit einem Verlust der Organfunktion oder einer Einschränkung der Sehfahig- keit verbunden sind. Auf der anderen Seite ist es oft nicht möglich, entzündliche oder proliferative Prozesse an der Netz- und Aderhaut (z. B. Periphlebitis retinae, Panarterntis nodosa, Thrombangitis obliterans, diabetische Ret opathie) mit den herkömmlichen medikamentösen Therapien und invasiven Netzhautbe handlungen wie Kryo- oder Laserkoagulation, die ja nur punktu- elle Vernarbungen bewirken, flachendeckend zu behandeln.

Für beide Indikationen ist es möglich, radioaktive, Thuliumoxid- haltige (z. B. mit einem Thuliumoxidanteil von 0,1 - 10 %) Plomben aus Kunststoff, z. B. Polyethylen, transparenten Silikonpolymeren oder auch thermoelastischen Kunststoffen außen an das Auge anzunähen bzw. innen der Netzhaut anliegend zu befestigen, um proliferative Prozesse zu stoppen, die zu weiteren Netzhaut- schadigungen fuhren können. Aber auch Netzhauttumoren wie Retin- oblastome, die sich aufgrund ihrer Große einer Visus-erhaltenden Operation entziehen, können durch solche Plomben praeoperativ, postoperativ oder als alleinige Maßnahme behandelt werden. Durch die Radioakivitat können insbesondere auch einzelne mfiltrativ wachsende Tumorzellen erreicht werden, die sich ansonsten einer Behandlung entziehen wurden. Insbesondere Thuliumoxid erscheint hier aufgrund der Reichweite seiner ß-Strahlung von wenigen Millimetern, der Halbwertszeit, die eine längere Applikation ermöglicht, um auch ruhende Zellen abzutöten, und dem geringen Anteil an Y-Strahlung, die ja eine Linsentrübung hervorrufen kann, besonders geeignet und den herkömmlichen Bestrahlungsarten überlegen. Beim Aufschmelzen bleibt die feingemahlene Thuliumoxidver- b dung in der Kunststoff-Mischung suspendiert und homogen verteilt. Die Mischung wird in z . B. in Spritzgußtechnik in die gewünschte Form gebracht und das Werkstuck anschließend durch Neu- tronenbeschuß in einem Kernreaktor radioaktiviert.

Beispiel 9

Die radioaktiven Materialien eignen sich zum Einsatz bei Tumoren, die sich aufgrund ihrer Lage, Ausdehnung, Infiltration oder des Allgemeinzustandes des Patienten einem kurativen operativen Verfahren entziehen. Als Beispiel sind hier Tumoren der Haut, wie Basaliome, Melanome oder Spinaliome, aber auch der Weich- teile zu nennen. Zur Behandlung dieser Tumoren und insbesondere von kleinen makroskopisch nicht sichtbaren Absiedlungen im Randbereich ist es möglich, praeoperativ, postoperativ oder auch als alleinige Therapie ein radioaktives Thuliumoxid-haltiges Werk- stuck z. B. m Form eines Plattchens aus thermoelastischen

Kunststoffen oder Polyethylen als Matrixmaterial bei einem Thuliumgehalt von 0,1 - 10 % aufzunähen bzw. anzubringen. Für unebene anatomische Verhaltnisse lassen sich leicht verformbare, gelartige oder flussige Kunstsstoffpolymere wie z. B. Silikonpo- lymere mit dem selben Thuliumanteil einsetzen. Beim Aufschmelzen bleibt die feingemahlene Thuliumoxidverbmdung m der Kunststoff-Mischung suspendiert und homogen verteilt und wird z. B. in Spritzgußtechnik in die gewünschte Form gebracht. Das Werkstuck wird anschließend durch Neutronenbeschuß in einem Kernreaktor radioaktiviert. Vorteil dieses Verfahrens ist wiederum die geringe Strahlenbelastung des umgebenden Gewebes, die Erfassung vereinzelt liegender Zellen im Randbereich, d e ambulante Be- handlungsmoglichkeit und das Vermeiden verstummelnder chirurgischer Eingriffe.

Beispiel 10

Bauteile technischer Gerate u. a. aus dem medizintechnischen Bereich, die regelmäßig oder potentiell mit prokaryiotischen Organismen und Zellen kontaminiert werden, die jedoch steril oder keimarm gehalten werden sollen und nicht einer kurzfristigen, regelmäßigen Keimreduktion unterworfen werden können, wie. Sammelbehalter, Schlauchsysteme, Filteranlagen, Gehäuse für elektronische Bauteile usw. können aus der Vielzahl der oben genannten Matrixmaterialien wie z. B. Kunststoffen bestehen, denen eine inerte Verbindung einer seltenen Erde z. B. Thuliumoxid zugesetzt wird. Auch Werkstucke aus organischen und bioorganischen Verbindungen wie Zellulose, organischen Gelen, Starke usw. sind vor Besiedelung und Zersetzung durch Prokaryonten schutzbar, wenn das feingemahlene inerte Thuliumoxid in der Matrix suspendiert und homogen verteilt und anschließend m die gewünschte Form gebracht wird. Das Werkstuck wird anschließend durch Neutronenbeschuß in einem Kernreaktor radioaktiviert. Bei den technischen Werkstucken kann, wenn eine genugende Abschirmung gewährleistet ist, eine deutliche höhere Radioaktivität zum Einsatz kommen als beim Menschen. Literatur

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Claims

Patentansprüche

1. Thuliumhaltige Mischung bestehend aus einem Matrixmaterial und darin homogen verteiltem Thuliumoxid, die durch Neutronenbehandlung radioaktivierbar ist.

2. Thuliumhaltige Mischung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Thuliumoxidanteil von 0,1 bis 25 Gew.-% bezogen auf das Matrixmaterial .

3. Thuliumhaltige Mischung nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Thuliumoxidanteil von 3 bis 6 Gew.-% bezogen auf das Matrixmaterial.

4. Thuliumhaltige Mischung nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet durch körperverträgliche, für die Anwendung in der klinischen Medizin einsetzbare Kunststoffe als Matrixmaterial.

5. Thuliumhaltige Mischung nach Anspruch 1 bis 4, gekennzeichnet durch Polyethylen, Polyamid, Polypropylen, Polytetrafluor- ethylen, Polyvinylidenfluorid, Teflon, Silikon oder PMMA mit oder ohne Faseranteil wie Kohle- oder Glasfasern als Matrixmaterial .

6. Thuliumhaltige Mischung nach Anspruch 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Zusatz von Röntgenkontrastmitteln (z. B. BaS0₄).

7. Thuliumhaltige Mischung nach Anspruch 1 bis 6, gekennzeichnet durch mindestens eine weitere radioaktive und/oder radioakti- vierbare Komponente mit sich vom Thuliumoxid unterscheidender Halbwertszeit, Strahlungsart und -energie.

8. Verwendung der Mischung nach Anspruch 1 bis 7 als therapeutisches Mittel bei Mensch und Tier.

9. Stents als Endoprothesen, die als Schlauche für den Einsatz in Hohlen bzw. Gangsystemen des Korpers vorgesehen sind, bestehend aus einer Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 7.

10. Stents nach Anspruch 9, welche durch Neutronenbehandlung radioaktiviert sind.

11. Stents nach Anspruch 9, welche nach sterilem Verpacken durch Neutronenbehandlung radioaktiviert wurden.

12. Verwendung der Stents nach Anspruch 9, 10 oder 11 als therapeutisches Mittel bei Mensch und Tier.

13. Verwendung der Stents nach einem der Ansprüche 9 bis 12 als therapeutisches Mittel, um röhrenförmige Hohlorgane durchgangig für Korperflussigkeit oder Luft zu halten.

14. Radioaktive Materialien gekennzeichnet durch mindestens eine inerte Verbindung der Seltenen Erden, die homogen oder inhomogen in einem Matrixmaterial verteilt ist und durch Neutronenbehandlung radioaktiviert sind.

15. Radioaktive Materialien nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch Thuliumoxid als inerte Verbindung der Seltenen Erden.

16. Radioaktive Materialien nach Anspruch 14 und 15, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0,1 bis 25 % an Verbindungen der seltenen Erden.

17. Radioaktive Materialien nach Anspruch 14 bis 16, gekennzeichnet durch Kunststoffe, Glas, Keramik, Polymere mit und ohne Faseranteil wie Kohle- oder Glasfasern, oder Metalle, Teflon und organische und bioorganische Verbindungen als Matrixmaterial .

18. Radioaktive Materialien nach Anspruch 14 bis 17, gekennzeichnet durch zugesetzte Rontgenkontrastmittel .

19. Radioaktive Materialien nach Anspruch 14 bis 18 gekennzeichnet durch mindestens eine weitere radioaktive Komponente mit sich von der Verbindung der Seltenen Erden unterscheidender Halbwertszeit, Strahlungsart und -energie.

20. Verfahren zur Herstellung der radioaktiven Materialien gemäß Anspruch 14 bis 19, gekennzeichnet durch eine dosierte Neutronenbestrahlung .

21. Verfahren zur Herstellung der radioaktiven Materialien gemäß Anspruch 14 bis 20, gekennzeichnet durch eine Neutronenbestrahlung bis zu einer Radioaktivität von 80 μCi/cm² Materialoberflache zum Absterben und zur Verhinderung des Wachstums eukariotischen Zellen.

22. Verfahren zur Herstellung der radioaktiven Materialien gemäß Anspruch 14 bis 20, gekennzeichnet durch eine Neutronenbestrahlung bis zu einer Radioaktivität von 20000 μCi/cm² Materialoberflache zum Absterben und zur Verhinderung des Wachstums prokariotischer Zellen.

23. Anwendung der radioaktiven Materialien nach den Ansprüchen 14 bis 22 als therapeutisches Mittel bei Mensch und Tier.

24. Anwendung der radioaktiven Materialien gemäß Anspruch 14 bis

23 als Medizinprodukte wie Implantate, Endoprothesen, Katheter, Stents, zur gezielten Embolisation von malignen Raumforderungen, zur äußerlichen Anwendung auf der Haut und zur innerlichen Anwendung in der Tumortherapie, als Bestandteile von kunstlichen Herzklappen oder als Plomben im Bereich der Augenheilkunde .

25. Anwendung der radioaktiven Materialien gemäß Anspruch 14 bis

24 zur Herstellung von Anlagenteilen zum Absterben und zur Verhinderung des Wachstums prokariotischer Zellen auf oder in ihnen.