DE19953637A1 - Thuliumhaltige Mischung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine thuliumhaltige Mischung. DOLLAR A Aufgabe der Erfindung ist es, einfach herstellbare und gut handhabbare neutronenaktivierte radioaktive Materialien zu finden, die für die verschiedensten Anwendungen einsetzbar sind. DOLLAR A Gelöst wird diese Aufgabe durch eine homogene freinverteilte Mischung von Thuliumoxid mit einem Matrixmaterial.

Description

Die Erfindung betrifft eine thuliumhaltige Mischung.

Es sind radioaktive Medizinprodukte bekannt, die z. B. in Form von Stents zur Gallensaftdrainage bei tumorbedingten Stenosen eingesetzt werden. Bei den bisher bekannten Produkten werden Me­ talle als Strahlenquelle benutzt, die z. B. in Form einer Draht­ spirale direkt in Körperhöhlen, wie den Gallengang eingeführt werden (EP 539 165), oder sich im Inneren eines Stents/Katheters befinden (EP 801 961). Zur Verhinderung mechanischer Beschädi­ gungen werden die radioaktiven Quellen gewöhnlich ummantelt (EP 778 051). Dabei ist die mechanische Belastbarkeit der metalli­ schen Strahlenquellen gering sobald sie eine bestimmte Dicke überschreiten, so daß z. B. Spulen aus dünnem Draht verwendet werden müssen. Auch verringern die im Inneren liegenden Strah­ lenquellen das freie Volumen von Stents/Kathetern, so daß diese relativ leicht verstopfen. Die beschriebenen Lösungen sind zudem relativ aufwendig und teurer und deshalb für die Praxis wenig geeignet.

Patent EP 778 051 beschreibt die Verarbeitung von metallischem Thulium zu einem Draht, der nach Radioaktivierung als Strahlen­ quelle geeignet ist. Metallisches Thulium ist jedoch eine in­ stabile Verbindung, die durch Wasser und Körperflüssigkeiten zersetzt wird. Das metallische Thulium muß deshalb von einem Mantel aus z. B. Titan umgeben werden, der den Kern vor mecha­ nischen und chemischen Einflüssen schützt. Für die Herstellung des Thulium-haltigen ummantelten Drahtes ist ein aufwendiges Verfahren notwendig. Es umfaßt das Herstellen von Kern und Hülle, das Ziehen des doppelten Drahtes auf den gewünschten Durchmesser, das Schneiden auf die gewünschte Länge und das sorgfältige Verschmelzen der Enden, bei dem der Kern vollständig vom Mantel umhüllt werden muß.

Zudem ist bekannt, die Stents mit einem Antigen zu beschichten und einen radiomarkierten Antikörper an das Antigen zu binden (WO 98/43694). Ihre Herstellung ist jedoch aufwendig und teurer, weshalb sie keinen Eingang in die Routine der Klinik gefunden haben.

In WO 92/03170 wird vorgeschlagen, Mikrokugeln, die aus radio­ aktivem Material umhüllt von mehreren Schichten bestehen, als solche oder in einem Band oder Draht enthalten einzusetzen. Hierzu ist es jedoch erforderlich, diese Mikrokugeln aufwendig herzustellen.

Der in den Patentansprüchen angegebenen Erfindung liegt das Pro­ blem zugrunde, einfach herstellbare und gut handhabbare neutro­ nenaktivierte, radioaktive Materialien zu finden, die für die verschiedensten Anwendungen einsetzbar und entsprechend anpaßbar sind.

Dieses Problem wird durch die in den Patentansprüchen angegebe­ nen Merkmale durch neue mittels Neutronen radioaktivierbare Ma­ terialien gelöst, die Thuliumoxid homogen und fein verteilt in einem Matrixmaterial enthalten.

Durch die Radioaktivität des mit Neutronen behandelten Materials wird das Wachstum von Tumorzellen begrenzt bzw. ein Rezidiv von narbigen Stenose (Hemmung von Fibroblastenwachstum) verhindert.

Die Verwendung des interten Thuliumoxids gewährleistet, daß es bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten oder -geweben zu keinen un­ erwünschten Reaktionen kommt, die eine Veränderung des Materials oder eine chemische Schädigung des Körpers hervorrufen. Thu­ liumoxid ist wasserunlöslich und gut körperverträglich. Partikel unterschiedlicher Größe dieser Substanz sind einfach zu ver­ arbeiten und mit unterschiedlichen Matrixmaterialien (u. a. Polyethylen, Polyamid, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Po­ lyvinylidenfluorid, Silikon und PMMA (hochverdichtetes Plexi­ glas)) mischbar. Das Matrixmaterial dient dazu, das Thuliumoxid homogen aufzunehmen und bei geeigneter äußerer Formgebung dau­ erhaft zu umschließen.

Bei der Verwendung von Thulium ist von Vorteil, daß es in der Natur nur in Form eines stabilen Isotops vorkommt und damit durch die Radioaktivierung nicht eine unübersichtliche Zahl von radioaktiven Isotopen entsteht. Ferner handelt es sich bei dem Zerfallsprodukt ¹⁷⁰Yb ebenfalls um ein stabiles Isotop, so daß kein weiterer Kernzerfall auftritt. Weiterhin zerfällt ¹⁷⁰Tm über­ wiegend unter Abgabe einer β-Strahlung, die aufgrund ihrer Reich­ weite für zahlreiche Anwendungen geeignet ist. Der geringe An­ teil (ca. 2,5% der Gesamtaktivität) von γ-Strahlung ist hin­ sichtlich der von ihr ausgehenden Gefahr für gesundes Gewebe, das den zu bestrahlenden Tumor bzw. das zu bestrahlende Zielge­ biet umgibt, wegen der geringen Intensität der γ-Strahlung aus strahlenmedizinischer Sicht zu vernachlässigen.

Von Vorteil ist weiterhin, daß die hergestellten Bauteile und Endprodukte nach Abklingen der Radioaktivität (z. B. nach Über­ schreiten der Lagerzeit) erneut auf die selbe Art und Weise ra­ dioaktiviert und wieder verwendet werden können. Desgleichen ist ein Recycling der verwendeten Materialien möglich, um damit an­ dere oder gleiche Produkte nach Vermahlen und Neuextrusion sowie Radioaktivierung herzustellen.

Durch die Radioaktivierung mittels Neutronenbehandlung wird der Kern des Thulium-169 in einen instabilen Zustand versetzt und das neu entstandene Isotop Thulium-170 zerfällt aus diesem in­ stabilen Zustand mit einer Halbwertszeit von ca. 4 Monaten (128,6 Tagen) unter Abgabe von β-Strahlung und γ-Strahlung. Auf­ grund des hohen Kerndurchmessers eignet sich Thuliüm besonders, zusätzliche Neutronen aufzunehmen. Die erste β-Fraktion (rel. Intensität etwa 81,6%) hat eine Energie von maximal 986 keV (durchschnittliche Energie 323,1 keV), die zweite Fraktion (rel. Intensität von etwa 18,3%) eine Energie von maximal 883 keV (durchschnittliche Energie von 290,5 keV). Die ausgesandten β- Strahlen haben im Gewebe eine Reichweite von wenigen Millime­ tern.

Der Anteil des Thuliumoxids, der dem Matrixmaterial zugesetzt wird, hat einen Prozentsatz von 0,1 bis 25%. Bei Zusatz von mehr als 25% der seltenen Erden würden zum einen die Material­ kosten steigen und zum anderen die mechanischen Eigenschaften des Matrixmaterials sich zum Beispiel durch erhöhte Brüchigkeit verändern. Bei einem niedrigeren Anteil als 0,1% würden sich die notwendigen Bestrahlungszeiten im Neutronenfluß zu stark verlängern. Durch zu lange Bestrahlungszeiten wird aber die Be­ strahlung zu teuer und es könnten mechanische Schäden des Ma­ trixmaterials auftreten.

Ein Thuliumanteil von 4 bis 6 Gew.-% bezogen auf das Matrixma­ terial ist aus diesen Gründen günstig.

Als Matrixmaterial eigenen sich die unterschiedlichsten körper­ verträglichen, für die Anwendung in der klinischen Medizin ge­ eigneten Materialien, wie z. B. die Kunststoffe Polyethylen, Po­ lyamid, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyvinylidenflu­ orid, PMMA oder Silikon auch mit Verstärkung durch Faserwerk­ stoffe, wie z. B. Glasfasern oder Kohlefasern. Voraussetzung für das Matrixmaterial ist nur, daß es sich mit Thuliumoxid mischen läßt, dabei die geforderten mechanischen Eigenschaften wie z. B. Stabilität und Flexibilität behält und die nötige chemische Stabilität gewährleistet ist.

Für die Anwendung bei Endoprothesen im Bereich der Gallenwege und des Pankreasgangs hat sich Polyethylen aufgrund seiner Fle­ xibilität, Haltbarkeit, Resistenz gegenüber Körperflüssigkeiten, günstigen Kosten, und einfachen Verarbeitungsmöglichkeiten als vorteilhaft erwiesen.

Den neutronenaktivierbaren radioaktiven Materialien können Rönt­ genkontrastmittel zugesetzt werden, um die Lage daraus herge­ stellter Endoprothesen mittels Röntgendurchleuchtung bestimmen bzw. korrigieren zu können. Als Kontrastmittel eignen sich z. B. Bariumsulfat, Quecksilbersulfid oder Bismutsubcarbonat. Bei Ver­ wendung von Teflon (fluorierte Matrix) ist zur Sichtbarmachung im MRT kein zusätzliches Kontrastmittel erforderlich. Vorteil­ haft für eine gute Kontrastgebung in der Röntgendurchleuchtung ist ein Kontrastmittelgehalt von z. B. mehr als 10 Gew.-% bezo­ gen auf das Matrixmaterial. Ein Gehalt von mehr als 40% führt zu einer zu starken Veränderung der mechanischen Eigenschaften, z. B. im Hinblick auf Sprödigkeit und Flexibilität, so daß der Kontrastmittelanteil am Endprodukt bei 10 bis 40% liegen sollte.

Das radioaktivierbare Material, bestehend aus Matrix und Thuli­ umoxid (und ggf. Konstrastmittel), oder daraus hergestellte End­ produkte können vor oder nach der Aktivierung mit weiteren ra­ dioaktivierbaren, radioaktiven oder nicht radioaktiven Materia­ lien oder Bauteilen kombiniert werden.

Je nach beabsichtigtem Effekt können dafür verschiedene Sub­ stanzen mit unterschiedlicher Halbwertszeit, Strahlungsart und -energie kombiniert werden. Beispielsweise wäre die Kombination mit weiteren seltenen Erden mit geringer Halbwertszeit sinnvoll, um eine hohe Initialdosis setzen zu können. Weiterhin ist es möglich, durch verschiedene Verfahren Radioaktivität in den Werkstoff einzubringen, z. B. durch zusätzliche Implantation von ³²P in die Oberfläche.

Je nach Problemstellung kann es günstig sein, nur den Teil des Katheters radioaktiv zu halten, der in direktem Kontakt zu der zu behandelnden narbigen Stenose oder Tumorstenose kommt.

Zur Versteifung der Stents oder zum Erreichen bestimmter mecha­ nischer Eigenschaften kann dabei das Material auf einen inerten Träger aufgebracht werden, beispielsweise Kunststoffe oder Me­ talle bzw. Metallgitter.

Es ist vorteilhaft, die Aktivierung der Stents durch Neutronen nach medizinisch zugelassener Sterilisation und steriler Ver­ packung vorzunehmen, weil dadurch weitere Handhabungs- und Pro­ duktionschritte mit radioaktiven Materialien vermieden werden können. Die vorhandene γ-Strahlendosis bei der Neutronenbestrah­ lung im Reaktor erzielt ebenfalls eine sterilisierende Wirkung.

Die Höhe der später emittierten Radioaktivität kann nicht nur durch den Gehalt an Thuliumoxid reguliert und voraus berechnet werden, sondern ist auch durch Veränderung von Dauer und Inten­ sität der Neutronenstrahlung möglich. So steigt die erzielte Ra­ dioaktivität im für technische und medizinische Anwendungen re­ levanten Bereich proportional zur Bestrahlungszeit an. Dies geht auch am Beispiel Thuliumoxid aus der folgenden Näherungsformel zur Berechnung der resultierenden Radioaktivität pro cm Proben­ länge hervor: A = n σ ϕ ln2 t/T_1/2 (n = Anzahl der Tm-Atome/cm; σ = 105 barn = 105 × 10^-24 cm²; T1/2 = Halbwertszeit = 128,6 d; ϕ = 1,85 × 10¹² N/cm³; t = Bestrahlungszeit).

Das radioaktivierte Material bzw. die radioaktivierten Endopro­ thesen sind gut körperverträglich und dienen als therapeutisches Mittel bei Mensch und Tier. Die durch die Radioaktivierung vom Endprodukt ausgehende β- und γ-Strahlung kann prinzipiell das Zellwachstum z. B. von Tumorzellen, Fibroblasten und Bakterien hemmen.

Ziel ist es, zunächst das Zellwachstum eukaryotischer Zellen zu hemmen sowie u. U. auch ruhende eukaryotische Zellen abzutöten. Um außerdem prokaryotische Zellen, wie Bakterien und Pilze, ab­ zutöten bzw. ein weiteres Wachstum zu verhinden sind deutlich höhere Dosen als bei eukaryotischen Zellen erforderlich. Dies ist für einzelne Anwendungen im menschlichen Körper, z. B. um eine Besiedelung der Implantatoberfläche mit prokaryotischen Or­ ganismen zu verhindern, auch in Kombination mit anderen Verfah­ ren wie z. B. einer Silberbeschichtung oder einer antibiotischen Therapie von Bedeutung. Durch den exponentiellen Abfall der applizierten Dosis bei zunehmenden Abstand vom Stent wird ein Effekt auf prokaryotische Zellen insbesondere auf der Im­ plantatoberfläche erzielt.

Stents in Form von Schläuchen dienen als Endoprothesen dazu, röhrenförmige Hohlorgane, wie Gallenwege oder die Luftwege durchgängig zu halten.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 Herstellung des Materials

Polyethylen, dessen Rezeptur zur Herstellung von Gallengang- und Pankreasgangendoprothesen zugelassen ist, wird 5% Thuliumoxid (Tm₂O₃) in Pulverform (handelsüblich oder in einer Kugelmühle fein vermahlen) sowie 20% BaSO₄ als Kontrastmittel zugesetzt. Dabei findet eine innige Vermischung statt. Beim Aufschmelzen (Erwärmen auf etwa 200°C) bleiben die feingemahlenen Teilchen in der Mischung suspendiert und sind nach dem Abkühlen des Poly­ mers homogen in der Masse verteilt und vom Kunststoff fest um­ schlossen.

Beispiel 2 Herstellung eines Gallengangstents

Aus dem aufgeschmolzenen Kunststoff gemäß Beispiel 1 wird durch eine Spritzgußmaschine (Extruder) ein Schlauch mit einem Innen­ durchmesser von 2,5 mm und einer Wandstärke von 0,25 bis 0,5 mm hergestellt. Dieser Schlauch wird anschließend zu einer Endo­ prothese in den üblichen Abmessungen weiterverarbeitet, indem er auf eine Länge von 5 bis 10 cm geschnitten wird. An beiden Enden dieser Stücke werden Teile eines Kunstoffschlauches mit den sel­ ben Durchmessern angeschweißt, die ohne Zusatz von Thuliumoxid hergestellt wurde. Bei einem insgesamt 14 cm langen Stent ist das dem Duodenum zugewandte Ende in einer Länge von 4 cm Thuliu­ moxid-frei, um Schäden an der Darmmukosa und anderen Geweben zu vermeiden. Das der Leber zugewandte Ende ist ebenfalls auf einer Länge von 2 cm Thuliumoxid-frei gehalten. An beiden Enden des Rohlings wird ein Span abgehoben, der wie ein Widerhaken wirkt und die Verankerung des Stents im Gallengang ermöglicht.

Die Stents werden in Kunststoffbeutel verschweißt und mit Ethy­ lenoxid sterilisiert. Anschließend werden sie in einem Kernre­ aktor durch Bestrahlung mit Neutronen aktiviert. Die danach durchgeführte Ausgangskontrolle vermisst das Spektrum der aus­ gesandten Strahlung und deren Intensität.

Um eine Aktivität von z. B. 18 µCi pro cm Schlauchlänge bei einem Gewichtsanteil von 4,38% ¹⁶⁹Tm zu erhalten, muß bei einem Elektronenfluß von etwa 2 × 10¹² n/cm²/sec über etwa 135 min be­ strahlt werden. Um eine Proliferationshemmung bei Tumorzellen zu erreichen, ist eine Aktivität von 15 µCi/cm² in vitro ausrei­ chend.

Beispiel 3

Um das Zellwachstum z. B. von Tumorzellen oder Fibroblasten im Abstand von 2 bis 3 mm zu einem radioaktiven Thuliumoxid-halti­ gen Kunststoffröhrchen mit einem Durchmesser von etwa 3 mm in vitro zu hemmen, sind je nach der Strahlensensibilität der Zel­ lart ungefähr 6 bis 20 µCi/cm Röhrchenlänge erforderlich. Um ru­ hende eukaryotische Zellen im selben Versuchsaufbau abzutöten, sind höhere Strahlungsdosen erforderlich. Diese betragen je nach Strahlensensibilität der Zelle ungefähr 12 bis 50 µCi/cm Schlauchlänge.

Claims (13)

1. Thuliumhaltige Mischung bestehend aus einem Matrixmaterial und darin homogen verteiltem Thuliumoxid, die durch Neutro­ nenbehandlung radioaktivierbar ist.

2. Thuliumhaltige Mischung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Thuliumoxidanteil von 0,1 bis 25 Gew.-% bezogen auf das Matrixmaterial.

3. Thuliumhaltige Mischung nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Thuliumoxidanteil von 3 bis 6 Gew.-% bezogen auf das Matrixmaterial.

4. Thuliumhaltige Mischung nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet durch körperverträgliche, für die Anwendung in der klinischen Medizin einsetzbare Kunststoffe als Matrixmaterial.

5. Thuliumhaltige Mischung nach Anspruch 1 bis 4, gekennzeichnet durch Polyethylen, Polyamid, Polypropylen, Poly­ tetrafluorethylen, Polyvinylidenfluorid, Teflon, Silikon oder PMMA mit oder ohne Faseranteil wie Kohle- oder Glasfasern als Matrixmaterial.

6. Thuliumhaltige Mischung nach Anspruch 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Zusatz von Röntgenkontrastmitteln (z. B. BaSO₄).

7. Thuliumhaltige Mischung nach Anspruch 1 bis 5, gekennzeichnet durch mindestens eine weitere radioaktive und/oder ra­ dioaktivierbare Komponente mit sich vom Thuliumoxid unter­ scheidender Halbwertszeit, Strahlungsart und -energie.

8. Verwendung der Mischung nach Anspruch 1 bis 7 als therapeu­ tisches Mittel bei Mensch und Tier.

9. Stents als Endoprothesen, die als Schläuche für den Einsatz in Höhlen bzw. Gangsystemen des Körpers vorgesehen sind, be­ stehend aus einer Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 7.

10. Stents nach Anspruch 9, welche durch Neutronenbehandlung ra­ dioaktiviert sind.

11. Stents nach Anspruch 9, welche nach sterilem Verpacken durch Neutronenbehandlung radioaktiviert wurden.

12. Verwendung der Stents nach Anspruch 9, 10 oder 11 als thera­ peutisches Mittel bei Mensch und Tier.

13. Verwendung der Stents nach einem der Ansprüche 9 bis 12 als therapeutisches Mittel, um röhrenförmige Hohlorgane durch­ gängig für Körperflüssigkeit oder Luft zu halten.