DE19859100C1 - Radioaktive Palladium-103-Strahlenquellen und Spritzguß-Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung beinhaltet neue radioaktive Palladium-103-Miniaturstrahlenquellen, die aus einem Keramikträger in Form eines Rohres bestehen, in dessen Volumen Pd-103 homogen verteilt ist, und einer Umschließung aus einem körperverträglichen Material. Die erfindungsgemäßen Palladium-103-Miniaturstrahlenquellen können übliche X-ray-Marker im Hohlraum des Rohres beinhalten, vorzugsweise in Form eines Drahtes. Gegenstand der Erfindung ist auch das Verfahren zur Herstellung der neuen Palladium-103-Miniaturstrahlenquellen mittels Spritzgießen.

Description

Die Erfindung betrifft neue radioaktive Palladium-103- Miniaturstrahlenquellen. Der Aktivitätsträger ist eine rohrförmige Keramik, in dessen Volumen Pd-103 homogen verteilt ist. Die Keramik ist mit einem körperverträglichen Material umschlossen. Die erfindungsgemäßen Palladium- Miniaturstrahlenquellen beinhalten übliche X-ray-Marker im Hohlraum des Rohres, vorzugsweise in Form eines Drahtes. Gegenstand der Erfindung ist auch das Verfahren zur Herstellung der neuen Palladium-103-Miniaturstrahlenquellen durch Spritzgießen.

Das Haupteinsatzgebiet von Palladium-103-Miniatur­ strahlenquellen liegt in der Behandlung von Tumoren. Als Vorzugsmethode kommt die interstitielle Therapie in Frage, bei der die Strahler ins zu behandelnde Gewebe implantiert werden. Die geringe Größe sowie die kurze Halbwertszeit des Nuklides erlauben den dauerhaften Verbleib im Gewebe.

Die lokale Bestrahlung von Tumoren mit interstitiellen Implantaten ist seit längerem gängige Praxis. Eine solche Behandlung kann sehr genau dosiert und lokal begrenzt werden. Die Einflüsse auf gesundes Gewebe werden minimiert.

Das Isotop Palladium-103 besitzt eine mittlere Gamma- Energie von 20-23 keV und hat eine physikalische Halbwertszeit von 17 Tagen. Es ist somit für die interstitielle Brachytherapie gut geeignet. Die Bestrahlung ist weitestgehend auf den Tumor beschränkt, gesundes Gewebe wird nicht wesentlich beeinträchtigt. Die Strahlenbelastung für das medizinische Personal ist minimal.

Die Konstruktion der Miniaturstrahlenquellen muß eine schnelle und einfache Einführung der Implantate in das zu behandelnde Gewebe erlauben. Eine gängige Technik zur Einführung ist die Verwendung von Hohlkammernadeln. Mit diesen wird die gewünschte Anzahl der Implantate im Gewebe plaziert und die Nadel zurück gezogen.

Zur Identifizierung und Positionierung der Strahlen­ quellen im Körper werden vorzugsweise weiche Röntgen­ strahlen zur Diagnostik eingesetzt. Daher ist an die Strahlenquellen die grundlegende Anforderung zu stellen, ein Element hoher Ordnungszahl und Dichte zu enthalten, welches in der Röntgendiagnostik sichtbar ist. Außerdem sollte dieser sogenannte "X-ray-Marker" derart beschaffen sein, daß er über die räumliche Orientierung der Miniaturstrahlenquelle Aufschluß gibt. Als Materialien wurden dazu bisher Gold, Silber, Platin, Blei, Iridium oder andere Metalle verwendet. Als Form kamen bisher Kugeln, Drähte und Röhrchen zum Einsatz.

In der Literatur, vorzugsweise in der Patentliteratur, werden eine Reihe von Miniaturstrahlenquellen für die Brachytherapie beschrieben, die im englischsprachigen Raum oftmals als "Seeds" bezeichnet werden. Diese enthalten als Nuklide niedrigenergetische Gammastrahler wie vorzugsweise Jod-125 und Palladium-103.

So beschreibt beispielsweise Lawrence (US 3,351,049) zylindrische Seeds, welche als Aktivitätsträger staubförmige Plastikkörper bzw. Nylonkörper enthalten, auf denen Nuklide wie I-125 bzw.. Pd-103 aufgetragen sind. Die von Kubiatowicz (US 4,323,055) beschriebenen Jod-125- Seeds besitzen eine radioaktive Jodschicht auf der Oberfläche eines Silberstabes. Die Herstellung solcher Seeds erfolgt durch Umwandlung der Silberoberfläche des Silberstabes in Silberchlorid und anschließende Austauschreaktion mit Iodid-125. Der Silberstab dient zugleich als X-ray-Marker. Da aufgrund des großen Drahtdurchmessers nahezu das gesamte Innere der Verschlußkapsel mit Silber ausgefüllt wird, tritt in hohem Maße Selbstabsorption der weichen Gammastrahlung auf. Um dennoch zu den therapeutisch notwendigen Dosisleistungen zu kommen, ist eine um so höhere Aktivität einzusetzen.

Suthanthiran et al. (US 4,994,013) beschreiben in ihrem Patent ebenfalls zylindrische Aktivitätsträger, welche aus einem metallischen Substrat bestehen, das mit Kohlenstoff bzw. Aktivkohle beschichtet ist und das entsprechende Radionuklid enthält. In einem weiteren Patent (US 5,163,896) wird anstelle der Kohlenstoffbeschichtung ein Material genannt, welches aus Polyaminosäuren besteht.

Russell et al. (US 4,702,228) schildern in ihrem Patent Palladium-Seeds.

Es werden kugelförmige Aluminiumpreßkörper beschrieben, welche angereichertes Palladium-102 enthalten. Durch Neutronenaktivierung wird Pd-102 in Pd-103 umgewandelt.

Das Seedröhrchen enthält an den beiden Enden je einen kugelförmigen Aktivitätsträger. Dazwischen wird ein stabförmiger X-ray Marker plaziert, der vorzugsweise aus Blei besteht.

In einem späteren Patent diskutiert Carden (US 5,405,309) die Nachteile der Pd-102 Neutronenaktivierung (schwer einstellbare Dosisleistung und unerwünschte Isotope als Nebenprodukte) und schlägt stattdessen die Verwendung von trägerfreiem Pd-103 - hergestellt im Zyklotron - vor. Das Design ist ähnlich dem von Russell et al. beschriebenen, jedoch werden statt Aluminiumträgern nunmehr Graphitkörper verwendet, welche elektrolytisch mit einer eingestellten Mischung aus inaktivem Palladium und Palladium-103 beschichtet werden. Auch in diesem Design liegen die beiden Aktivitätsträger jeweils am Ende des zylindrischen Seeds, während der X-ray Marker dazwischen positioniert ist. Nachteilig an diesem Design ist, daß in einem nicht unbeträchtlichen Volumenabschnitt des Seeds (in der Mitte) keine Dosisleistung erzielt werden kann, weil sich dort der X-ray Marker befindet. Dieser ist stattdessen für ein hohes Maß an Selbstabsorption verantwortlich und erfordert einen erhöhten Aktivitätseinsatz an Pd-103.

Da der Einsatz von Palladium-103 in der Brachytherapie aufgrund der kurzen Halbwertszeit und des günstigeren Strahlungsspektrums gegenüber Jod-125 vorteilhaft ist, war es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Palladium-103- Seeds zur Verfügung zu stellen, die die obigen Nachteile nicht aufweisen und den folgenden Anforderungen genügen:

• - sparsamerer Einsatz an Pd-103-Aktivität
• - Minimierung der Selbstabsorption
• - Verbesserung der räumlichen Dosisleistungsverteilung
• - gute Sichtbarkeit in der Röntgendiagnostik und Lageerkennung.

Die Aufgabe der Erfindung wird durch radioaktive Palladium- 103-Miniaturstrahlenquellen gelöst, die aus einem rohrförmigen Keramikträger bestehen, in dem radioaktives Pd-103 homogen verteilt ist und in dessen Hohlraum sich der X-ray-Marker befindet. Die Herstellung der Keramikträger erfolgt im Spritzgußverfahren.

Beim Spritzgußverfahren wird eine fließfähige Masse unter Druck in eine Form gepreßt, erstarrt dort, wird aus der Form entnommen und anschließend getempert. Die Temperung dient zum Verflüchtigen bzw. Ausbrennen der kohlenwasserstoffhaltigen Plastifizierungsmittel.

Erfindungsgemäß kommen als spritzfähige Massen kommerziell erhältliche Metalloxidpulver wie TiO₂, Al₂O₃, SiO₂, Y₂O₃, ZrO₂ oder deren Mischungen in Frage, denen handelsübliche Plastifizierungshilfsmittel zur Einstellung der notwendigen Viskosität und zur Verbesserung des Gleitverhaltens zugesetzt werden. Als Plastifizierungsmittel dienen erfindungsgemäß beispielsweise Cellulose oder ein Cellulosederivat im Gemisch mit einem Polysaccharid und Paraffin. Vorzugweise kommen auf einen Masseteil Polysaccharid 2 Teile Cellulose und 3,3 Teile Paraffin. Die Menge an Metalloxidpulver richtet sich nach der Größe des herzustellenden Trägers und liegt zwischen 200 und 250 mg für die erfindungsgemäßen Miniaturstrahlen­ quellen. Die genannten Komponenten werden gemischt und unter Zugabe von Wasser wird eine homogene Masse herge­ stellt.

Anschließend wird das Radionuklid zugegeben, indem eine Palladium-103-salzlösung, vorzugsweise Palladium-103- tetrammindichloridlösung [¹⁰³Pd(NH₃)₄]Cl₂), hinzupipettiert wird und während der Zugabe gerührt und homogenisiert wird. Das zugesetzte Lösungsmittelvolumen ist hinsichtlich der insgesamt eingesetzten Lösungsmittelmenge zu berücksichtigen. Nach gründlicher Durchmischung wird die Masse in die vorbereitete Form gespritzt, wobei als Spritzgußmaschinen selbstverständlich Geräte mit miniaturisiertem Probenvolumen eingesetzt werden müssen.

Das Spritzgießen wird bei ca. 70°C durchgeführt. Die erkalteten Keramikröhrchen werden dann aus der Form entnommen und in einen Ofen gebracht. In einem Tempe­ raturprogramm, bei dem die Temperatur stufenweise auf mindestens 400°C erhöht wird, werden die Teile ausgeheizt, um einerseits die Plastifizierungsmittel auszutreiben und andererseits die Zersetzung des Palladium-103-salzes in metallisches Palladium einzuleiten. Dafür müssen Temperaturen von mindestens 400°C erreicht und, je nach Salzkonzentration, mindestens 30 Minuten bis 1 Stunde gehalten werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die stufenweise Temperaturerhöhung mit 5 K/min vorgenommen. Der Prozeß erfolgt im Inertgasstrom, um Reaktionsgase abzuführen. Dabei zersetzt sich z. B. das Palladiumtetrammindichlorid über die Zwischenstufe Palladiumdiammindichlorid zu metallischem Palladium. In dieser Form ist es unlöslich, kann also nicht mehr von wäßrigen Lösungen eluiert werden.

Alternativ kann der Temperungsprozeß durch einen Reduktionsprozeß bei deutlich tieferer Temperatur (ca. 60-­ 120°C) in Gegenwart eines Reduktionsmittels ersetzt werden. Als Reduktionsmittel kommen z. B. Kohlenmonoxid oder Wasserstoff in Frage. Wird Wasserstoff eingesetzt, ist darauf zu achten, daß nach der Reduktion eine Nachtemperung bei ca. 800°C für 2 Stunden erfolgen muß, um enstehende Pd-H-Addukte zu zersetzen.

Nach Abkühlung werden die radioaktiven Keramikträger dann mit einem X-ray-Marker zentrisch bestückt und mit einem körperverträglichen Material, z. B. Titan oder Edelstahl, verkapselt. Vorzugsweise wird hierbei in ein einseitig verschlossenes Röhrchen der radioaktive Keramikträger mit X-ray-Marker eingebracht und das noch offene Ende laserverschweißt.

Als X-ray Marker wird vorzugsweise ein Draht aus einem Metall hoher Dichte, vorzugsweise Tantal, Wolfram oder Gold verwendet. Besonders bevorzugt wird Golddraht eingesetzt.

Bei der Herstellung der keramischen Aktivitätsträger wird von folgenden Endabmessungen ausgegangen:

Die Länge beträgt vorzugsweise ca. 3,5 mm, der Außendurch­ messer ca. 0,6 mm und der Innendurchmesser 0,22-0,25 mm. In der Regel sind pro Träger 0,2-5 mCi Pd-103 zu fixieren. Die genauen Werte werden für jeden Anwendungsfall entsprechend den Anforderungen der Dosisleistung und den zu erwartenden Prozeß- und Lieferzeiten angepaßt. Bedingt durch die Temperung des spritzgegossenen Röhrchens tritt in diesem Schritt eine Schrumpfung ein. Demzufolge ist die Spritzgußform dementsprechend größer ausgelegt. Unterschiedliche Aktivitätsgehalte an Pd-103 wirken sich nur unwesentlich auf die Schrumpfung aus, so daß dieser Faktor nicht berücksichtigt werden muß.

Als Palladium-103-salz wird in einer bevorzugten Ausführungsform Palladium-103-tetrammindichlorid ein­ gesetzt. Davon wird eine Lösung zubereitet, welche eine Aktivitätskonzentration von 0,5-10 mCi/µl bei einem pH-Wert von 8-9 aufweist.

Erfindungsgemäß können so Palladium-103-Miniaturquellen in den für die interstitielle Brachytherapie notwendigen Größen und Aktivitäten hergestellt werden, wobei insbesondere der Außendurchmesser, d. h. der Durchmesser des den radioaktiven Träger umschließenden Außenrohres 0,8 mm nicht überschreiten sollte.

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Keramik­ träger eine gute Abriebfestigkeit aufweisen, da das radioaktive Palladium nicht als Schicht auf einer glatten Oberfläche vorliegt, sondern sich im Volumen der Keramikträger befindet. Die Keramikrohre sind mechanisch stabil und damit bei der Montage gut handhabbar. Im Vergleich zu anderen Designvarianten, wie sie im Stand der Technik beschrieben sind, weisen die erfindungsgemäßen Keramikträger eine deutlich homogenere Dosisleistungsverteilung auf. Da der X-ray-Marker als Draht nur einen Bruchteil des Innendurchmessers füllt, sind geringere Selbstabsorptionen zu verzeichnen und damit geringere Aktivitätseinsätze vonnöten. Die erfindungsgemäßen Quellen sind kostengünstiger herzustellen.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird der X-ray-Marker am Ende des Verfahrens eingebracht. Dadurch sind Variationen im Durchmesser oder in der Länge möglich.

Nachfolgend wird die Erfindung an einem Ausführungsbeispiel näher erläutert, ohne sie darauf einzuschränken.

Beispiel

Herstellung von 100 Stück erfindungsgemäßer Pd-103- Miniaturstrahlenquellen mit einer Aktivität von je 5 mCi nach dem Spritzgußverfahren

Die für das Spritzgußverfahren erforderliche fließfähige Masse wird folgendermaßen hergestellt:

In einem auf ca. 70°C beheizten Miniatur-Rührgefäß werden 220 mg Aluminiumoxid eines mittleren Korndurchmessers von 1-5 µm vorgelegt, mit 12 mg Cellulosepulver vermischt, anschließend 6 mg Polysaccharid zugesetzt und verrührt und schließlich mit 20 mg Paraffin versetzt. Schließlich wird solange Wasser zugegeben, bis eine grob fließfähige Masse einer Paraffin-Wasser-Emulsion entsteht, die sich rückstandsfrei in die ebenfalls beheizte Probenkammer der Mini-Spritzgußmaschine überführen läßt. In dieser Probenkammer werden jetzt in drei Schritten insgesamt 50 µl einer Palladium-103-tetrammindichloridlösung mit einer Aktivitätskonzentration von 10 mCi/µl und einem pH-Wert zwischen 8 und 9 hinzupipettiert, wobei nach jeder Zugabe gerührt wird. Nach Zugabe aller Aliquote wird das Restvolumen an Wasser zugesetzt.

Nach gründlicher Homogenisierung erfolgt schließlich der Prozeß des Niederdruck-Warm-Spritzgießens, wobei die Masse in eine kalte Form gepreßt wird, dort erstarrt, anschließend aus der Form entnommen und in einen Ofen überführt wird. Die Temperung dient zum Verflüchtigen bzw. Ausbrennen der kohlenwasserstoffhaltigen Plastifizierungsmittel, gleichzeitig aber auch zur reduktiven Zersetzung des Palladium-103-tetrammindichlorids zu metallischem, feinverteiltem Palladium-103. Zum Abtransport der entstehenden Reaktionsgase wird der Ofen im Inertgasstrom betrieben. Folgendes Temperaturprogramm wird gefahren: von Raumtemperatur auf 500°C mit 5 K/min. anschließend 60 Minuten bei der Endtemperatur halten und dann abkühlen lassen.

Schließlich werden die radioaktiven Keramikträger mit einem X-ray-Marker zentrisch bestückt und mit einem körperverträglichen Material, z. B. Titan oder Edelstahl, verkapselt. Vorzugsweise wird hierbei in ein einseitig verschlossenes Röhrchen der radioaktive Keramikträger mit X-ray-Marker eingebracht und das noch offene Ende laserverschweißt.

Claims (10)

1. Radioaktive Palladium-103-Miniaturstrahlenquellen, bestehend aus einem rohrförmigen Keramikträger, der homogen verteiltes Palladium-103 in seinem Volumen beinhaltet, einem zentrisch im Hohlraum des Keramikrohres sich befindenden X-ray-Marker und einer Umschließung aus einem körperverträglichen Material.

2. Palladium-103-Miniaturstrahlenquellen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der rohrförmige Keramikträger aus TiO₂, Al₂O₃, SiO₂, Y₂O₃ oder ZrO₂ oder aus Mischungen dieser Komponenten besteht, vorzugsweise aus Al₂O₃.

3. Palladium-103-Miniaturstrahlenquellen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der X-ray-Marker ein Draht mit hoher Dichte ist, der aus Tantal, Wolfram oder Gold besteht.

4. Palladium-103-Miniaturstrahlenquellen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umschließung durch ein verschweißtes Rohr gebildet wird, das vorzugsweise aus Titan oder Edelstahl besteht.

5. Verfahren zur Herstellung von radioaktiven Palladium- 103-Miniaturstrahlenquellen, dadurch gekennzeichnet, daß aus mindestens einem Metalloxidpulver, dem ein Plasti­ fizierungshilfsmittel zugesetzt wurde, eine homogene Masse bereitet wird, dieser eine Palladium-103-salz­ lösung unter Rühren zugegeben und homogen vermischt wird, die erhaltene Masse zu einem rohrförmigen Träger spritzgegossen wird, danach ein Temperungsschritt er­ folgt, dann in den Hohlraum der rohrförmigen Träger ein X-ray-Marker, vorzugsweise in Form eines Drahtes, zen­ trisch eingebracht wird und schließlich die erhaltenen rohrförmigen, radioaktiven Keramikträger mit einem kör­ perverträglichen Material umschlossen werden.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Metalloxidpulver solche aus TiO₂, Al₂O₃, SiO₂ oder ZrO₂ oder aus Mischungen daraus verwendet werden, vor­ zugsweise aus Al₂O₃.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Palladium-103-salz Palladium-103-tetrammindichlorid ([¹⁰³Pd(NH₃)₄ Cl₂) eingesetzt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Spritzgießen als Nie­ derdruck-Warm-Spritzgießen bei ca. 70°C ausgeführt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperung bei mindestens 400°C ausgeführt wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umschließung der rohrförmigen Palladium-103- Keramikträger durch Einbringen der Träger in ein einseitig verschlossenes Rohr erfolgt und anschließend das andere Ende des Rohres verschlossen wird, vorzugsweise durch Laserschweißen.