EP1933331B1 - Säulensystem zur Herstellung einer Lösung mit hoher spezifischer Aktivität - Google Patents

Säulensystem zur Herstellung einer Lösung mit hoher spezifischer Aktivität Download PDF

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EP1933331B1
EP1933331B1 EP07024128A EP07024128A EP1933331B1 EP 1933331 B1 EP1933331 B1 EP 1933331B1 EP 07024128 A EP07024128 A EP 07024128A EP 07024128 A EP07024128 A EP 07024128A EP 1933331 B1 EP1933331 B1 EP 1933331B1
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EP
European Patent Office
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tungsten
solution
generator
chromatography column
stationary phase
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EP1933331A2 (de
EP1933331A3 (de
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Tuomo Nikula
Raffaella Dr. Perego
Richard Dr. Henkelmann
Andreas Prof. Dr. Türler
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Isotopen Technologien Muenchen AG
Original Assignee
Isotopen Technologien Muenchen AG
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    • G21G1/001—Recovery of specific isotopes from irradiated targets
    • G21G2001/0073—Rhenium

Definitions

  • the present invention relates to a method and a device for producing radioactive solutions, in particular for medical applications, such as brachytherapy (angioplasty) and oncology (tumor therapy, bone tumor pain therapy, treatment of lung and liver tumors) and in particular a generator for radioactive substances.
  • medical applications such as brachytherapy (angioplasty) and oncology (tumor therapy, bone tumor pain therapy, treatment of lung and liver tumors) and in particular a generator for radioactive substances.
  • a balloon catheter with a dilatation balloon is used to dilate narrowed or occluded blood vessels.
  • a stent which may be adapted for release of drugs, is often implanted in the blood vessel.
  • An alternative method of preventing restenosis is to fill the dilatation balloon with a radioactive fluid that locally vaporizes the vessel walls by the radiation to prevent scarring and thus restenosis.
  • tungsten containing tungsten-188 is first adsorbed in the form of tungstate (WO 4 2- ) onto the solid phase of the chromatography column, which is formed, for example, by aluminum oxide.
  • Tungsten-188 adsorbed on the column disintegrates into rhenium-188 and can be eluted from the generator with a sterile isotonic saline solution (0.9% NaCl).
  • the decay scheme of Wolfram-188 is in Fig. 1 shown.
  • the specific activity is the radioactivity per amount of the solution containing the radioactive substance
  • the specific activity of the eluted solution depends on the one hand on the specific activity of the radioactive material used, which i.a. is determined by the content of tungsten-188 in tungsten, and on the other hand by the generator used.
  • Fig. 2 Figure 4 shows a typical elution profile of a 1.9 Ci (70 GBq) tungsten-188 / rhenium-188 generator system of the prior art.
  • a chromatographic column comprising alumina was filled with a tungsten-containing tungsten solution.
  • the eluate subsequently obtained has a maximum specific activity of 850 MBq / ml in 7 ml of solution eluted from the chromatography column.
  • the specific activity of the eluate can be increased by carrying out a fractionated elution. Without concentration of the eluate, an eluted volume of 15 ml gives an eluted total activity of 60 GBq (1.5 Ci).
  • fractionation when fractionation is carried out, for example, 75% of the total activity obtained without fractionation can be obtained in 7 ml and 60% of the total activity in 4 ml. This means that using fractionation, the activity of the radioactive material in the generator may be lower to obtain the same specific activity of the eluate as without fractionation.
  • Tungsten-188 is prepared by a (2n, 2 ⁇ ) reaction from enriched tungsten-186.
  • the probability of this reaction is low because the cross section for the (2n, 2 ⁇ ) reaction of tungsten-186 is only 36 barn and the cross section for the (n, ⁇ ) reaction of tungsten-187 is only 70 barn.
  • a high neutron flux reactor greater than 10 15 cm -2 s -1 must be used. Therefore, only a few reactors are suitable for the production of tungsten-188.
  • the specific activity of the tungsten used is between 5 and 6 Ci / g.
  • Lower specific activities have been found to be unsuitable for tungsten 188 / rhenium 188 generators, since then a specific activity of the eluate sufficient for medical applications can only be achieved with a laborious concentration, while the specific activity of the eluate is not can be increased by using larger amounts of tungsten having low specific activity or larger columns, since the volume of eluted solution also increases.
  • US 2003/235530 A1 discloses a rhenium-188 generator with an emulsifiable container comprising a matrix with a substantially non-elutable inorganic layered hydroxide compound containing tungsten-188.
  • US-A-5,275,802 discloses a generator system for generating a radioisotope as an acid with a chromatography column in fluid communication with an ion exchange column.
  • the chromatography column is loaded with a parent isotope, eluted with an alkali metal salt solution to obtain the radioisotope as a solution, which intermediate is then passed through the ion exchange column to convert the radioisotope to the carrier-free acid.
  • US-A-3,833,509 discloses a radionuclide generator having a column filled with chromatographic aluminum activated by contacting it with a solution containing a strong monoprotic mineral acid.
  • US 2004/164025 A1 discloses a method for separating ions of metallic elements in an aqueous solution.
  • a disadvantage of the known elution methods is therefore that tungsten having a high specific activity, i. Tungsten containing a high proportion of tungsten-188 must be used or a fractionation or concentration of the eluate must be done to obtain a suitable for angioplasty eluate with high specific activity.
  • a process for producing a radioactive daughter nuclide which comprises the steps of providing a generator having a chromatography column comprising a stationary phase and a parent nuclide adsorbed thereon, wherein the amount of parent nuclide adsorbed is at least 40% of the maximum absorption capacity of the stationary phase, and eluting the daughter nuclide from the chromatography column.
  • the amount of the adsorbed parent nuclide may also preferably comprise 60% of the maximum absorption capacity of the stationary phase or more.
  • a higher specific activity of the eluate is achieved by providing a larger proportion of the available solid surface adsorption surface with parent nuclides so that more daughter nuclides can be eluted with the same amount of solvent. This is done inter alia by optimizing one or more of the parameters, including loading time, tungsten concentration, pH and tungsten oxidation state.
  • the method according to the invention comprises the step of filling the chromatography column with alumina (Al 2 O 3 ) as a stationary phase.
  • alumina Al 2 O 3
  • suitable materials besides alumina such as silica gel, zirconium oxide, manganese oxide, tin oxide and mixtures thereof, are conceivable.
  • the invention comprises filling the chromatography column with a radioactive substance or a mother nuclide in a solution.
  • the parent nuclide is preferably tungsten-containing tungsten, which is absorbed as tungstate (WO 4 2- ) on alumina and introduced into the chromatography column, with the tungsten-188 contained therein decomposing into rhenium-188. It is, however Other radioactive substances are conceivable, such as molybdenum-99, which decomposes into technetium-99, and strontium-82, which decomposes into rubidium-82.
  • the method according to the invention comprises the step of oxidizing the radioactive solution before filling the column with H 2 O 2 and preferably 30% H 2 O 2 .
  • the process after oxidizing preferably comprises acidifying the solution with HCl.
  • the elution is carried out with a 0.9% NaCl solution as solvent.
  • NaCl is well suited for radiomedical applications because it is compatible with the human body.
  • the method of the invention may also comprise concentrating the eluate, thereby achieving even higher specific activity.
  • the method of the present invention for achieving higher specific activity may also include fractionating the eluate.
  • a radioactive substance generator having a chromatography column comprising a stationary phase and a parent nuclide adsorbed thereon, wherein the amount of absorbed parent nuclide comprises at least 40% of the maximum absorption capacity of the stationary phase.
  • the amount of the adsorbed parent nuclide may also preferably comprise 60% of the maximum absorption capacity of the stationary phase or more.
  • the stationary phase in the chromatography column comprises alumina (Al 2 O 3 ) and the parent nuclide tungsten-188 absorbed thereon, which decomposes into rhenium-188.
  • the specific activity of the tungsten is at least 5 Ci / g.
  • tungsten-containing tungsten having 2.5-3.5 Ci / g as the source of rhenium-188 for angioplasty can be used in the generator of the present invention without the need to fractionate or concentrate the eluate.
  • the chromatographic column of the generator comprises a volume of at least 2.4 cm 3 , preferably at least 3.5 cm 3 and more preferably 4.7 cm 3 or more.
  • the generator may comprise a pump with which a solution can be pumped through the chromatographic column.
  • the pump can be replaced by an evacuated sterile glass vessel.
  • the generator comprises a shielded housing in which the chromatography column is accommodated.
  • tungsten-188 / rhenium-188 generator system For example, the cumulative activity achieved with a tungsten-188 / rhenium-188 generator of the present invention is plotted as a percentage of the total activity eluted per elution versus elution volume for various amounts of tungsten absorbed on the stationary phase of a chromatography column.
  • FIG. 4 Examples given were obtained with 8 g of dry alumina as the absorbent material as a stationary phase and a column length of about 3 cm.
  • the increase in specific activity occurs particularly when increasing the amount of parent nuclide adsorbed on the chromatographic column from 9% to 60%, while changing the amount of the absorbent parent nuclide between 1% and 9% shows no appreciable change in specific activity ,
  • the amount of tungsten 188 in the total amount of tungsten charged to the chromatography column can be reduced as the amount of tungsten adsorbed on the solid phase of the chromatography column is increased.
  • tungsten with constant specific activity a higher specific activity of the eluate can be obtained without additional fractionation or concentration.
  • Fig. 4 the amount of tungsten absorbed on a chromatographic column filled with alumina is plotted as a function of the amount of tungsten incorporated into the chromatography column.
  • the y 1 -axis represents the absolute value of the absorbed tungsten in mg / g and the y 2 -axis represents the proportion of the absorbed tungsten in relation to the introduced amount of tungsten in percent.
  • the maximum capacity of the absorbent material can be determined. It can be seen that when the column is loaded with up to about 120 mg / g tungsten is quantitatively absorbed and at higher loadings increasing amounts of tungsten are no longer absorbed. This suggests that the maximum capacity of the absorbent material is about 120 mg. Tungsten per gram of alumina.
  • Fig. 5 Measurements are reproduced reproducing the elution behavior of the chromatography column with increasing volume. On the y-axis, the sum of the activity is represented as a percentage of the total eluted activity. As in FIG. 5 As can be seen, the volume of the chromatography column of 2.4 cm 3 can be more than doubled with only slight changes in the elution profile.
  • FIG. 6 a schematic representation of the generator according to the invention is shown.
  • the generator comprises a lead shield 1, in the interior of which a chromatography column 3 made of quartz glass is placed, which is filled with aluminum oxide.
  • the stationary phase of the chromatographic column comprises alumina with tungsten adsorbed thereon which contains a proportion of tungsten-188 which decomposes into rhenium-188.
  • a container 5 with a sterile isotonic saline solution (0.9% NaCl) is arranged at the top of the generator.
  • the container 5 is closed with a rubber seal 7.
  • Two needles 9, 11 penetrate the rubber seal 7 and are arranged in the container 5.
  • One of the needles 9 allows the entry of air into the container 5 through a sterile filter 13, while the second needle 11 leads into the interior of the column 3.
  • a vacuum container 15 is disposed above the generator. The vacuum causes the elution solution to be pumped out of vessel 5 through the generator system so that rhenium-188 is eluted from the column.
  • the produced eluate can for medical applications, such as in a dilatation catheter.
  • the exemplified tungsten 188 / rhenium 188 generator has a tungsten 188 activity of 111 GBq.
  • 8 g of dry alumina, to which an acetate buffer is added as a stabilizing agent, are introduced into a chromatography column made of quartz glass, in which a filter is arranged on the bottom side.
  • the volume of the column remaining above the alumina is made up with glass wool and the column is sealed with two septa (top and bottom). Subsequently, the chromatography column is placed in the shield 1 of the generator.
  • the tungsten-188 is contained in a solution of sodium tungstate (Na 2 188 WO 4 ) in which the specific activity of tungsten-188 is about 200 GBq / g.
  • the chromatography column is filled with the solution containing Tungsten-188 by drawing the solution through the chromatography column by means of a vacuum pump.
  • the column is then rinsed with 15 ml of a stabilizer. Thereafter, the column is rinsed with several ml of a saline solution (NaCl 0.9%). Then the generator is ready for use. It may have an elution profile corresponding to an in Fig. 3 shown curve with a tungsten content of 60% of the maximum capacity.
  • the efficiency of the generator is initially about 80% of the available rhenium-188 and is in the range of 70-80% for at least 2 half lives of tungsten-188.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung radioaktiver Lösungen, insbesondere für medizinische Anwendungen, wie die Brachytherapie (Angioplastie) und die Onkologie (Tumortherapie, Knochentumor-Schmerztherapie, Behandlung von Lungen- und Lebertumoren) und insbesondere einen Generator für radioaktive Substanzen.
  • Ein Beispiel einer Anwendung radioaktiver Substanzen in der Nuklearmedizin ist die Angioplastie. Dabei wird ein Ballonkatheter mit einem Dilatationsballon zum Aufweiten verengter oder verschlossener Blutgefäße verwendet. Um eine Wiederverengung oder Restenose der erweiterten Blutgefäße zu verhindern, wird häufig ein Stent, der gegebenenfalls zur Freisetzung von Medikamenten eingerichtet ist, in das Blutgefäß implantiert. Eine alternative Methode zur Vermeidung einer Restenose besteht darin, den Dilatationsballon mit einer radioaktiven Flüssigkeit zu füllen, die die Gefäßwände durch die Strahlung lokal verödet, um eine Narbenbildung und damit die Restenose zu vermeiden.
  • Für eine Vielzahl therapeutischer Anwendungen, wie auch die Angioplastie, ist Rhenium-188 von großem Interesse. Rhenium-188 kann auf einfache Weise und ohne Trägermaterialien aus dem Zerfall des langlebigen Mutternuklids Wolfram-188 (T1/2 = 64,9 Tage) gewonnen werden. Zur Gewinnung am Behandlungsort kann Rhenium-188 aus einem Generator mit einer Chromatographiesäule als Natriumperrhenat oder als Perrheniumsäure eluiert werden.
  • Dabei wird zunächst Wolfram-188 enthaltendes Wolfram in der Form von Wolframat (WO4 2-) an der festen Phase der Chromatographiesäule, die beispielsweise durch Aluminiumoxid gebildet wird, adsorbiert. Das an der Säule adsorbierte Wolfram-188 zerfällt in Rhenium-188 und kann aus dem Generator mit einer sterilen isotonischen Salzlösung (0,9% NaCl) eluiert werden. Das Zerfallschema von Wolfram-188 ist in Fig. 1 gezeigt.
  • Für die Angioplastie ist eine hohe spezifische Aktivität (die spezifische Aktivität ist die Radioaktivität pro Menge der Lösung, in der die radioaktive Substanz enthalten ist) im Bereich zwischen 4 und 9 GBq/ml (100-250 mCi/ml) erforderlich. Die spezifische Aktivität der eluierten Lösung hängt einerseits von der spezifischen Aktivität des verwendeten radioaktiven Materials, die u.a. durch den Gehalt an Wolfram-188 im Wolfram bestimmt ist, und andererseits vom verwendeten Generator ab.
  • Fig. 2 zeigt ein typisches Elutionsprofil eines 1,9 Ci (70 GBq) Wolfram-188/Rhenium-188-Generatorsystems des Stands der Technik. Dabei wurde eine Aluminiumoxid umfassende Chromatographiesäule mit einer Wolfram-188 enthaltenden Wolfram-Lösung gefüllt. Das anschließend erhaltene Eluat weist in 7 ml aus der Chromatographiesäule eluierter Lösung eine maximale spezifische Aktivität von 850 MBq/ml auf. Die spezifische Aktivität des Eluats kann durch Durchführen einer fraktionierten Elution erhöht werden. Ohne Konzentration des Eluats erhält man mit einem Elutionsvolumen von 15 ml eine eluierte Gesamtaktivität von 60 GBq (1,5 Ci). Wenn andererseits eine Fraktionierung durchgeführt wird, können beispielsweise 75% der ohne Fraktionierung erhaltenen Gesamtaktivität in 7 ml und 60% der Gesamtaktivität in 4 ml erhalten werden. Das bedeutet, daß bei Anwendung einer Fraktionierung die Aktivität des radioaktiven Materials im Generator geringer sein kann, um dieselbe spezifische Aktivität des Eluats zu erhalten, wie ohne Fraktionierung.
  • Wolfram-188 wird mittels einer (2n, 2γ) Reaktion aus angereichertem Wolfram-186 hergestellt. Die Wahrscheinlichkeit für diese Reaktion ist niedrig, da der Wirkungsquerschnitt für die (2n, 2γ) Reaktion von Wolfram-186 nur 36 Barn und der Wirkungsquerschnitt für die (n, γ )-Reaktion von Wolfram-187 nur 70 Barn beträgt. Darüber hinaus muß zur Erzeugung von Wolfram mit einer hohen spezifischen Aktivität ein Reaktor mit hohem Neutronenfluß von mehr als 1015 n cm-2 s-1 verwendet werden. Es sind daher nur einige wenige Reaktoren für die Herstellung von Wolfram-188 geeignet.
  • Typischerweise, wie auch bei der oben gezeigten Elution liegt die spezifische Aktivität des verwendeten Wolfram zwischen 5 und 6 Ci/g. Niedrigere spezifische Aktivitäten erwiesen sich als ungeeignet für Wolfram-188/Rhenium-188-Generatoren, da dann eine für medizinische Anwendungen ausreichende spezifische Aktivität des Eluats nur mit einer aufwendigen Konzentrierung erreicht werden kann, während die spezifische Aktivität des Eluats nicht durch Verwendung von größeren Mengen an Wolfram mit niedriger spezifischer Aktivität oder größeren Säulen erhöht werden kann, da dabei das Volumen der eluierten Lösung ebenfalls ansteigt.
  • US 2003/235530 A1 offenbart einen Rhenium-188-Generator mit einem elulierbaren Behälter, der eine Matrix mit einer im Wesentlichen nicht eluierbaren anorganischen geschichteten Hydroxidverbindung umfasst, die Wolfram-188 enthält.
  • US-A-5 275 802 offenbart ein Generatorsystem zur Erzeugung eines Radioisotops als Säure mit einer Chromatographiesäule in einer Fluid-Verbindung mit einer Ionenaustauschsäule. Die Chromatographiesäule wird mit einem Mutterisotops geladen, mit einer Alkalimetallsalzlösung eluiert, um das Radioisotop als Lösung erhalten, wobei dieses Zwischenprodukt dann durch die Ionenaustauschsäule geführt wird, um das Radioisotop in die trägerfreie Säure umzuwandeln.
  • US-A-3 833 509 offenbart einen Radionukleidgenerator mit einer Säule, die mit chromatographischem Aluminium befüllt wird, das durch In-Kontaktbringen mit einer Lösung, die eine stark monoprotische Mineralsäure enthält, aktiviert wird.
  • US 2004/164025 A1 offenbart ein Verfahren zur Trennung von Ionen metallischer Elemente in einer wässrigen Lösung.
  • Nachteilig bei den bekannten Elutionsverfahren ist daher, daß Wolfram mit einer hohen spezifischen Aktivität, d.h. Wolfram, das einen hohen Anteil an Wolfram-188 enthält, verwendet werden oder eine Fraktionierung oder eine Konzentrierung des Eluats erfolgen muß, um ein für die Angioplastie geeignetes Eluat mit hoher spezifischer Aktivität zu erhalten.
  • Daher ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren und eine Vorrichtung bereitzustellen, mit dem bzw. der ohne Fraktionieren oder Konzentrieren ein Eluat mit einer hohen spezifischen Aktivität erhalten werden kann.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1 sowie einen Generator für radioaktive Substanzen mit den Merkmalen des Anspruchs 8. Weitere bevorzugte Ausführungsformen sind in den abhängigen Ansprüchen angegeben.
  • Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines radioaktiven Tochternuklids bereitgestellt, welches die Schritte des Bereitstellens eines Generators mit einer Chromatographiesäule, die eine stationäre Phase und ein daran adsorbiertes Mutternuklid umfaßt, wobei die Menge des adsorbierten Mutternuklids mindestens 40% der maximalen Absorptionskapazität der stationären Phase beträgt, und ein Eluieren des Tochternuklids aus der Chromatographiesäule umfaßt. Die Menge der adsorbierten Mutternuklids kann auch vorzugsweise 60% der maximalen Absorptionskapazität der stationären Phase oder mehr umfassen.
  • Durch Erhöhen der Menge des an der stationären Phase einer Chromatographiesäule adsorbierten Mutternuklids auf mehr als 40% der maximalen Absorptionskapazität der stationären Phase ist es möglich, eine gewünschte spezifische Radioaktivität eines Eluats mit einer wesentlich geringeren Menge eines Eluats und ohne zusätzliches Fraktionieren oder Konzentrieren zu erreichen. Das in Fig. 2 gezeigte Elutionsprofil des Stands der Technik kann mit dem erfindungsgemäßen Verfahren verschmälert werden, wobei sich das Maximum der Aktivität zu kleineren Eluatmengen verschiebt.
  • Dies bedeutet für W-188/Re-188-Generatoren, daß Wolfram mit einer niedrigeren spezifischen Aktivität und somit Wolfram mit einem geringeren Anteil von Wolfram-188 im Verhältnis zu stabilen Isotopen des Wolframs verwendet werden kann als bei W-188/Re-188-Generatoren des Stands der Technik. Dadurch können die Kosten für die Herstellung des Wolframs reduziert werden. Des weiteren kann die Zeitdauer in der der Generator vor einem Wiederbefüllen benutzt werden kann, gegenüber einem W-188/Re-188-Generator des Stands der Technik verlängert werden. Andererseits können bei Verwendung von Wolfram mit einem hohen Anteil an stabilen Isotopen des Wolframs Rhenium-188-Lösungen mit einer sehr hohen spezifischen Aktivität ohne zusätzliches Fraktionieren oder Konzentrieren erhalten werden.
  • Erfindungsgemäß wird eine höhere spezifische Aktivität des Eluats erzielt, indem ein größerer Anteil der verfügbaren Adsorptionsoberfläche der festen Phase mit Mutternukliden belegt wird, so daß mit derselben Menge eines Lösungsmittels mehr Tochternuklide eluiert werden können. Dies geschieht unter anderem unter Optimierung eines oder mehrerer der Parameter, umfassend die Beladungsdauer, die Wolframkonzentration, den pH-Wert und den Wolfram-Oxidationszustand.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren den Schritt des Befüllens der Chromatographiesäule mit Aluminiumoxid (Al2O3) als stationärer Phase. Als stationäre Phase in der Chromatographiesäule sind neben Aluminiumoxid andere geeignete Materialien, wie beispielsweise Kieselgel, Zirkoniumoxid, Manganoxid, Tinanoxid und deren Gemische, denkbar.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform umfaßt die Erfindung das Befüllen der Chromatographiesäule mit einer radioaktiven Substanz bzw. einem Mutternuklid in einer Lösung. Bei dem Mutternuklid handelt es sich vorzugsweise um Wolfram-188 enthaltendes Wolfram, das als Wolframat (WO4 2-) an Aluminiumoxid absorbiert und in die Chromatographiesäule eingebracht wird, wobei das darin enthaltene Wolfram-188 in Rhenium-188 zerfällt. Es sind jedoch auch andere radioaktive Substanzen denkbar, wie beispielsweise Molybdän-99, das in Technetium-99 zerfällt, und Strontium-82, das in Rubidium-82 zerfällt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren den Schritt eines Oxidierens der radioaktiven Lösung vor einem Befüllen der Säule mit H2O2 und vorzugsweise 30%igem H2O2. Des weiteren umfaßt das Verfahren nach dem Oxidieren vorzugsweise das Säuern der Lösung mit HCl.
  • Vorzugsweise erfolgt das Eluieren mit einer 0,9%igen NaCl-Lösung als Lösungsmittel. NaCl eignet sich gut für radiomedizinische Anwendungen, da es für den menschlichen Körper verträglich ist.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch das Konzentrieren des Eluats umfassen, wodurch eine noch höhere spezifische Aktivität erreicht wird.
  • Schließlich kann das erfindungsgemäße Verfahren zur Erzielung einer höheren spezifischen Aktivität auch das Fraktionieren des Eluats umfassen.
  • Erfindungsgemäß wird des weiteren ein Generator für radioaktive Substanzen mit einer Chromatographiesäule bereitgestellt, die eine stationäre Phase und ein daran adsorbiertes Mutternuklid umfaßt, wobei die Menge des absorbierten Mutternuklids mindestens 40% der maximalen Absorptionskapazität der stationären Phase umfaßt. Die Menge des adsorbierten Mutternuklids kann auch vorzugsweise 60% der maximalen Absorptionskapazität der stationären Phase oder mehr umfassen.
  • Ähnlich wie beim erfindungsgemäßen Verfahren wird es dadurch möglich, im Generator Wolfram mit einer geringeren spezifischen Aktivität, wie beispielsweise einem geringeren Gehalt an Wolfram-188 zu verwenden, um ein Eluat mit derselben spezifischen Aktivität, wie bei einem Generator des Stands der Technik zu erhalten. Des weiteren kann beim erfindungsgemäßen Generator die Zeitdauer zwischen Neubefüllungen mit radioaktivem Material gegenüber Generatoren des Stands der Technik verlängert werden und es ist möglich, ohne Fraktionieren eine für nuklearmedizinische Anwendungen verwendbare Rhenium-188-Lösung mit sehr hoher spezifischer Aktivität zu erhalten. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die stationäre Phase in der Chromatographiesäule Aluminiumoxid (Al2O3) und das daran absorbierte Mutternuklid Wolfram-188, das in Rhenium-188 zerfällt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfaßt die spezifische Aktivität des Wolframs mindestens 5 Ci/g. Beim erfindungsgemäßen Generator kann jedoch auch Wolfram-188 enthaltendes Wolfram mit 2,5-3,5 Ci/g als Quelle für Rhenium-188 für die Angioplastie verwendet werden, ohne daß es notwendig ist, das Eluat zu fraktionieren oder zu konzentrieren.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Chromatographiesäule des Generators ein Volumen von mindestens 2,4 cm3, bevorzugt mindestens von 3,5 cm3 und besonders bevorzugt von 4,7 cm3 oder mehr.
  • Des weiteren kann der Generator eine Pumpe umfassen, mit der eine Lösung durch die Chromatographiesäule gepumpt werden kann. Die Pumpe kann durch ein evakuiertes steriles Glasgefäß ersetzt werden.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfaßt der Generator ein abgeschirmtes Gehäuse, in dem die Chromatographiesäule aufgenommen ist.
  • Die Erfindung wird im folgenden anhand einer bevorzugten Ausführungsform unter Bezugnahme auf die Zeichnungen beschrieben, in welchen
    • Fig. 1
    das Zerfallsschema von Wolfram-188 in Rhenium-188 zeigt;
    Fig. 2
    ein typisches Elutionsprofil eines Wolfram-188/Rhenium-188-Generators des Stands der Technik zeigt;
    Fig. 3
    die kumulierte Aktivität als Prozentsatz der gesamten pro Elution eluierten Aktivität als Funktion des Elutionsvolumens für unterschiedliche Mengen von an der stationären Phase einer Aluminiumoxid-Chromatographiesäule absorbiertem Wolfram als Prozentsatz der maximalen Absorptionskapazität der stationären Phase zeigt;
    Fig. 4
    die Menge des an einer Aluminiumoxid-Chromatographiesäule absorbierten Wolframs als Funktion des in die Chromatographiesäule eingebrachten Wolframs zeigt;
    Fig. 5
    das Elutionsprofil mehrerer Säulen mit unterschiedlichen Volumina zeigt; und
    Fig. 6
    einen Wolfram-188/Rhenium-188-Generator zeigt.
  • Im folgenden werden das erfindungsgemäße Verfahren sowie der erfindungsgemäße Generator anhand einer beispielhaften Ausführungsform eines Wolfram-188/Rhenium-188-Generator-Systems beschrieben. In Fig. 3 ist die mit einem erfindungsgemäßen Wolfram-188/Rhenium-188-Generator erzielte kumulierte Aktivität als Prozentsatz der gesamten pro Elution eluierten Aktivität in Abhängigkeit vom Elutionsvolumen für verschiedene Mengen von an der stationären Phase einer Chromatographiesäule absorbiertem Wolfram aufgetragen. Die in Figur 4 wiedergegebenen Beispiele wurden mit 8 g trocknem Aluminiumoxid als Absorptionsmaterial als stationärer Phase und einer Säulenlänge von ungefähr 3 cm erzielt.
  • In Figur 3 ist zu erkennen, daß bei einem Anstieg der an der stationären Phase absorbierten Wolframmenge von 1% der maximalen adsorbierbaren Kapazität auf 60% der maximalen adsorbierbaren Kapazität die Eluatmenge, um 80% der maximalen Aktivität des Rhenium-188 zu erzielen, von ca. 12 ml auf 3 ml, d.h. auf ein Viertel reduziert werden kann.
  • Der Anstieg der spezifischen Aktivität tritt besonders bei einer Erhöhung der Menge des an der Chromatographiesäule adsorbierten Mutternuklids von 9% auf 60% auf, während bei einer Änderung der Menge des absorbierenden Mutternuklids zwischen 1% und 9% keine merkliche Veränderung der spezifischen Aktivität zu erkennen ist. Durch Erhöhen der Wolfram-Menge von 9% auf 60% ist es somit möglich, dieselbe spezifische Aktivität mit einem wesentlich geringeren Anteil an Wolfram-188 an der Gesamtmenge des Wolframs, mit der die Chromatographiesäule befüllt wird, zu erreichen. Beispielsweise kann der Anteil von Wolfram 188 an der Gesamtmenge in dem Maße reduziert werden, wie die Menge des an der festen Phase der Chromatographiesäule adsorbierten Wolframs erhöht wird. Andererseits kann bei Verwendung von Wolfram mit gleichbleibender spezifischer Aktivität eine höhere spezifische Aktivität des Eluats ohne zusätzliches Fraktionieren oder Konzentrieren erhalten werden.
  • In Fig. 4 ist die Menge des an einer mit Aluminiumoxid befüllten Chromatographiesäule absorbierten Wolframs als Funktion der in die Chromatographiesäule eingebrachten Menge des Wolframs wiedergegeben. Die y1-Achse gibt dabei den Absolutwert des absorbierten Wolframs in mg/g und die y2-Achse den Anteil des absorbierten Wolframs im Verhältnis zur eingebrachten Wolframmenge in Prozent wieder. Aus Fig. 4 kann die maximale Kapazität des absorbierenden Materials ermittelt werden. Es ist zu erkennen, daß bei einer Beladung der Säule mit bis zu ca. 120 mg/g Wolfram quantitativ absorbiert wird und bei höheren Beladungen steigende Mengen des Wolframs nicht mehr absorbiert werden. Dies deutet darauf hin, daß die maximale Kapazität des absorbierenden Materials bei ca. 120 mg. Wolfram pro g Aluminiumoxid liegt.
  • In Fig. 5 sind Messungen wiedergegeben, die das Elutionsverhalten der Chromatographiesäule mit zunehmendem Volumen wiedergegeben. Auf der y-Achse ist die Summe der Aktivität als Prozentsatz der eluierten Gesamtaktivität wiedergeben. Wie in Figur 5 zu erkennen ist, kann das Volumen der Chromatographiesäule von 2,4 cm3 um mehr als das Doppelte mit nur geringen Veränderungen im Elutionsprofil erhöht werden.
  • In Figur 6 ist eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Generators gezeigt. Der Generator umfaßt eine Bleiabschirmung 1, in deren Innerem eine Chromatographiesäule 3 aus Quarzglas angeordnet ist, die mit Aluminiumoxid gefüllt ist. Die stationäre Phase der Chromatographiesäule umfaßt Aluminiumoxid mit daran adsorbiertem Wolfram, das einen Anteil an Wolfram-188 enthält, das in Rhenium-188 zerfällt. An der Oberseite des Generators ist ein Behälter 5 mit einer sterilen isotonischen Salzlösung (0,9% NaCl) angeordnet. Der Behälter 5 ist mit einer Gummidichtung 7 verschlossen. Zwei Nadeln 9, 11 durchdringen die Gummidichtung 7 und sind im Behälter 5 angeordnet. Eine der Nadeln 9 läßt den Eintritt von Luft in den Behälter 5 durch einen sterilen Filter 13 zu, während die zweite Nadel 11 ins Innere der Säule 3 führt. Neben dem Behälter 5 ist über dem Generator ein Vakuumbehälter 15 angeordnet. Durch das Vakuum wird die Elutionslösung aus dem Behälter 5 durch das Generatorsystem gepumpt, so daß Rhenium-188 aus der Säule eluiert wird. Das erzeugte Eluat kann für medizinische Anwendungen, wie beispielsweise in einem Dilatationskatheter, verwendet werden.
  • Der beispielhaft dargestellte Wolfram-188/Rhenium-188-Generator hat eine Wolfram-188 Aktivität von 111 GBq. Zur Herstellung des Generators werden 8g trockenes Aluminiumoxid, zu dem ein Acetatpuffer als Stabilisierungsmittel hinzugefügt wird, in eine Chromatographiesäule aus Quarzglas eingebracht, in der bodenseitig ein Filter angeordnet ist. Das oberhalb des Aluminiumoxids verbleibende Volumen der Säule wird mit Glaswolle aufgefüllt und die Säule wird mit zwei Septa (oben und unten) abgedichtet. Anschließend wird die Chromatographiesäule in der Abschirmung 1 des Generators angeordnet.
  • Das Wolfram-188 ist in einer Natriumwolframatlösung (Na2 188WO4) enthalten, in der die spezifische Aktivität des Wolframs-188 ca. 200 GBq/g beträgt. Die Lösung wird zunächst mit der stöchiometrischen Menge an Wasserstoffperoxid (H2O2 30%) oxidiert und dann zu pH = 3 mit Chlorwasserstoffsäure (HCL, 4M) gesäuert.
  • Danach wird die Chromatographiesäule mit der Wolfram-188 enthaltendem Lösung befüllt, indem die Lösung mit Hilfe einer Vakuumpumpe durch die Chromatographiesäule gesaugt wird.
  • Die Säule wird dann mit 15 ml eines Stabilisierungsmittels gespült. Danach wird die Säule mit mehreren ml einer Salzlösung (NaCl 0,9%) gespült. Anschließend ist der Generator einsatzbereit. Es kann ein Elutionsprofil entsprechend einer in Fig. 3 gezeigten Kurve mit einem Wolframgehalt von 60% der maximalen Kapazität erhalten werden.
  • Die Effizienz des Generators beträgt anfangs ca. 80% des verfügbaren Rhenium-188 und liegt für zumindest 2 Halbwertszeiten von Wolfram-188 im Bereich von 70-80%.
  • An der dargestellten Ausführungsform der Erfindung können zahlreiche Abwandlungen vorgenommen werden, ohne den Umfang der Erfindung, wie er durch die Ansprüche definiert ist, zu verlassen.
  • Die in der Beschreibung, den Ansprüchen und der Zeichnung wiedergegebenen Merkmale können einzeln und in jeder beliebigen Kombination für die Erfindung von Bedeutung sein.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung eines radioaktiven Tochternuklids, umfassend die Schritte:
    Bereitstellen eines Generators mit einer Chromatographiesäule, die eine stationäre Phase und ein daran adsorbiertes Mutternuklid umfasst, und
    Eluieren des Tochternuklids aus der Chromatographiesäule, gekennzeichnet durch Befüllen der Chromatographiesäule mit einem Mutternuklid in einer Lösung, wobei die Lösung vor dem Befüllen oxidiert und gesäuert wurde, und wobei die Menge des adsorbierten Mutternuklids mindestens 40% der maximalen Adsorptionskapazität der stationären Phase beträgt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Befüllen der Chromatographiesäule mit Aluminiumoxid (Al2O3), Zirkoniumoxid (ZiO2), Manganoxid (MnO2) oder Titanoxid (TiO2) oder einem Gemisch daraus als stationärer Phase umfasst.
  3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es das Oxidieren der Lösung mit H2O2 umfasst.
  4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es das Säuern der Lösung mit HCl umfasst.
  5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Mutternuklid Wolfram-188 in einer Na2 188WO4 Lösung ist, das in Rhenium-188 zerfällt.
  6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es das Eluieren mit einer 0,9% igen NaCl-Lösung als Lösungsmittel umfasst.
  7. Generator für radioaktive Substanzen mit einer Chromatographiesäule (3), die eine stationäre Phase und ein daran adsorbiertes Mutternuklid umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des adsorbierten Mutternuklids mindestens 40% der maximalen Adsorptionskapazität der stationären Phase umfasst, wobei die Chromatographiesäule mit dem Mutternuklid in einer Lösung befüllt ist, die vor dem Befüllen oxidiert und gesäuert wurde.
  8. Generator nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die stationäre Phase Aluminiumoxid (Al2O3) und das daran adsorbierte Mutternuklid Wolfram-188 umfasst, das in Rhenium-188 zerfällt.
  9. Generator nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Chromatographiesäule (3) ein Volumen von 2,4 cm3, bevorzugt von 3,5 cm3 und besonders bevorzugt von 4,7 cm3 aufweist.
  10. Generator nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Pumpe (15) umfasst, mit der eine Lösung durch die Chromatographiesäule (3) gepumpt werden kann.
  11. Generator nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass er ein abgeschirmtes Gehäuse (1) umfasst, in dem die Chromatographiesäule (3) aufgenommen ist.
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