NL8000125A

NL8000125A - Werkwijze ter bereiding van een een radioisotoop bevattende vloeistof voor radiofarmaceutische toepassing en isotopengenerator geschikt om deze vloeistof te bereiden.

Info

Publication number: NL8000125A
Application number: NL8000125A
Authority: NL
Original assignee: Byk Mallinckrodt Cil Bv
Priority date: 1980-01-09
Filing date: 1980-01-09
Publication date: 1981-08-03
Also published as: SE8800142L; DK154370B; BR8100111A; BE887034A; FR2473722A1; JPS56104250A; CA1185898A; SE8100108L; AT374035B; YU119683A; AU535382B2; JPH0119102B2; YU3481A; GB2067343B; DK154370C; CH661215A5; DE3100365A1; ATA5581A; IT1143258B; ES8204212A1

Description

* % * CIL 0104 BYK-MALLINCKRODT CIL B.V. te Petten

Werkwijze ter bereiding van een een radioisotoop bevattende vloeistof voor radiofarmaceutische toepassing en isotopengenerator geschikt om deze vloeistof te bereiden.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van een een radioisotoop bevattende vloeistof voor radiofarmaceutische toepassing, door uit een moederisotoop, die aan een adsorptiemiddel is geadsorbeerd, een radioactief dochterisotoop te elueren met behulp van een 5 fysiologische oplossing. De uitvinding heeft eveneens betrekking op een isotopengeneratorsysteem, dat geschikt is om de hiervoor beschreven werkwijze toe te passen, alsmede op een reservoir voor dit generatorsysteem.

Radioisotopen met een halveringstijd tot 10 enkele dagen worden in de geneeskunde voor diagnostische doeleinden toegepast. Om beschadiging van de weefsels door straling zoveel mogelijk te beperken verdient het de voorkeur gebruik te maken van radioisotopen, die alleen gammastraling uitzenden.

De radioisotoop is een zuivere gammastraler en heeft een 15 relatief korte halveringstijd. Daarom is deze isotoop bij uitstek geschikt om als diagnosticum te worden toegepast. Hierbij kan de radioactieve technetiumisotoop als zodanig worden toegepast, maar ook gebruikt worden om andere stoffen zoals eiwitten radioactief te merken. De ”1^ lsotoop ontstaat door radio- 20 800 0 1 25 99 -2- actief verval van de moederisotoop Mo. Het is bekend, bijvoorbeeld uit de Nederlandse octrooiaanvrage 7302304, de moeder-isotoop in de vorm van een molybdaat aan een geschikt adsorp-tiemiddel te adsorberen en vervolgens de dochterisotoop ^^c met een fysiologische zoutoplossing te elueren. Een apparaat, 5 dat geschikt is voor het op deze wijze produceren van een bevattende vloeistof, is een isotopengenerator, zoals eveneens beschreven in eerder genoemde Nederlandse octrooiaanvrage 7302304.

Door de snelle ontwikkeling van de 10 radiodiagnostiek gedurende de laatste tien jaren is er behoefte ontstaan aan een een radioisotoop bevattende vloeistof voor radiofarmaceutische toepassing, die een hogere concentratie aan radioactief materiaal en een grotere chemische zuiverheid bezit dan de thans toegepaste radiodiagnostica. Het huidige ^mtechne- 15 tium-eluaat wordt in een isotopen-generator geproduceerd uit in een kernreactor bestraald natuurlijk of verrijkt molybdeen.

99

De radioactieve isotoop Mo is in dit product in zeer geringe concentratie aanwezig; het grootste deel bestaat uit niet-radio-actief molybdeen en dient als drager voor Mo. 20

De afmetingen van de in een generator te gebruiken kolom met adsorptiemiddel voor de moederisotoop zijn beperkt, omdat een te omvangrijke kolom niet meer doelmatig kan worden geëlueerd.

Dit geldt in het bijzonder bij het onttrekken van kleinere elutievolumina aan de kolom, die nodig zijn voor bepaalde doel- 25 einden waarbij een hogere isotoopconcentratie is vereist. Doordat er beperkingen zijn gesteld aan de omvang van de kolom en aan de adsorptiecapaciteit van het adsorptiemiddel, kan er slechts relatief weinig moederisotoop in de generator aanwezig zijn, waardoor met de tot dusverre bekende isotopengeneratoren 30 de vereiste hoge concentratie aan radioactiviteit in het eluaat niet kan worden bereikt.

Inmiddels zijn op een andere wijze geproduceerde radioactieve isotopen, zoals radioactief molybdeen en cerium, ter beschikking gekomen, namelijk door 35 99 een kernsplijtingsreactie. Zo wordt molybdeen door kernsplij- 235 235 ting verkregen uit U; U wordt in een kernreactor bestraald 1 80 0 0 1 25 9 met neutronen, waarna Mo door een chemisch scheidingsproces % * -3- van de andere splijtingsproducten kan worden bevrijd. Een door kernsplijting verkregen radioisotoop wordt gezuiverd tot een aanvaardbare mate van radionuclidische zuiverheid, maar bevat toch nog sporen van verontreinigingen zoals i:L^Cd, ^^Cs, 140τ 156„ 89„ 90_ 95, 140D ,...,

La, Eu, Sr, Sr, Zr, Ba en actimden. 5

Behalve gaiamastraling, die de meeste van deze radioisotopen uitzenden, zenden deze verontreinigingen ook corpusculaire straling, nl. alpha- of betastraling uit. Deze ajlpha- of beta-stralers zijn in farmaceutische preparaten zeer ongewenst, omdat ze de weefsels ernstig kunnen aantasten; daarbij worden 10 de strontiumisotopen en actiniden als het meest toxisch beschouwd.

Het is nu gebleken, dat een voor radio-farmaceutische toepassing geschikte radioisotoop bevattende vloeistof in een hoge opbrengst geproduceerd kan worden door 15 elutie van een aan een geschikt adsorptiemiddel geadsorbeerd moederisotoop, die door kernsplijting is verkregen, wanneer het een dochterisotoop bevattende eluaat gezuiverd wordt met behulp van een kationen uitwisselend' materiaal, bij voorkeur een kat-ionen uitwisselende hars. Voor dit doel zijn in het bijzonder 20 geschikt sterk zure kationen uitwisselende harsen die geneutraliseerd zijn,met een deeltjesgrootte van bijvoorbeeld 50-400 mesh, bij voorkeur 100-200 mesh. Als voorbeeld van een voor dit doel geschikte hars kan genoemd worden Dowex of Bio-Rad 50W-X8.

Deze sterk zure harsen worden bij voorkeur geneutraliseerd door 25 ze met NaOH, KOH of NH.OH te behandelen en vervolgens met water ψ ·}· 4* te wassen? op deze wijze worden ze in de Na , K of NH^ vorm omgezet.

Uit Int. J. Appl. Rad. Isotopes 1978,

Vol. 29, pp. 91-96, is bekend, dat de hars Dowex 50W-X8 in de 30 + 90 90

Na vorm gebruikt kan worden voor het scheiden van Y van Sr.

Onder de in dit artikel aangegeven reactieomstandigheden, nl.

in aanwezigheid van een geringe hoeveelheid EDTA, werd de in- 90 vloed van de pH op de adsorptie van Sr bepaald. Uit de resul- 90 taten blijkt, dat Sr aan Dowex 50 hars wordt geadsorbeerd bij 35 een pH van 1,5-5,5 , maar niet bij een pH van 7,0. De concentra- 90 tie van EDTA had geen invloed op de adsorptie van Sr.

Deze resultaten geven aanleiding te veronderstellen, dat Dowex 90 50 hars niet geschikt is om Sr uit een voor farmaceutische 80 0 0 1 25 ί * -4- toepassing geschikte oplossing, nl. een ongeveer neutrale fysiologische zoutoplossing, te adsorberen. Geheel tegen de verwachting is echter gebleken, dat een kationen uitwisselende hars, in het bijzonder een sterk zure kationen uitwisselende hars zo- 4* 4* als Dowex of Bio-Rad 50W-X8, die omgezet is in de Na , K of 5 NH.+ vorm, bijzonder geschikt is om ^^Tc, dat geproduceerd is ** 99 uit door kernsplijting verkregen Mo, te zuiveren, zodat een voor radiofarmaceutische toepassing geschikte ^^Tc bevattende oplossing wordt verkregen met een buitengewoon hoge chemische, radiochemische en radionuclidische zuiverheid. 10

Uit de eerder genoemde Nederlandse octrooiaanvrage 7302304 is als adsorbens voor de moederisotoop 99

Mo aluminiumoxide bekend, dat geheel of gedeeltelijk gehydra- teerd mangaandioxide bevat. Het is gebleken, dat dit materiaal ook bij uitstek geschikt is als adsorptiemiddel voor het geheel 15 * 99 of in hoofdzaak molybdeendrager-vrije Mo, dat door kernsplij ting is verkregen. Dit ligt niet zonder meer voor de hand, omdat het in het laatste geval gaat om uiterst kleine hoeveelheden geadsorbeerd molybdeen, dat bovendien ongewenste verontreinigingen bevat. Het gewenste optimale elutierendement is sterk 20 afhankelijk van aard en hoeveelheid van het te elueren resp. geadsorbeerde materiaal, het adsorptiemiddel en het elutiemiddel, en het is algemeen bekend, dat geringe verschillen dit subtiele evenwicht gemakkelijk kunnen verstoren, waardoor hetzij een minder optimaal elutierendement hetzij een ongewenst elutie- 25 patroon zou kunnen worden verkregen.

Het zal uit het voorgaande duidelijk zijn, dat de werkwijze volgens de uitvinding bij voorkeur zal worden toegepast in een isotopengeneratorsysteem. Onder een iso-topengeneratorsysteem wordt verstaan de eigenlijk isotopengene- 30 rator, voorzien van een aansluiting op een reservoir met elutiemiddel en van een eluaatleiding, en omsloten door een generator-huis. Een dergelijk systeem wordt, ook wel "koe" genoemd. De uitvinding heeft derhalve ook betrekking op een generatorsysteem, waarvan de isotopengenerator een reservoir bevat, dat voorzien 35 is van een aanvoermogelijkheid voor het elutiemiddel en een af-voermogelijkheid voor het eluaat, en waarin zich het adsoxptie-middel voor de moederisotoop bevindt. Een dergelijke generator 800 0 1 25 « * -5- is bekend, bijvoorbeeld uit de eerder genoemde Nederlandse octrooiaanvrage 730230.4. De generator volgens de uitvinding bevat evenwel een door kernsplijting verkregen radioisotoop en een kationen uitwisselend materiaal.

Omdat de door kernsplijting verkregen radioisotoop geheel of 5 in hoofdzaak dragervrij, is een kleine hoeveelheid adsorptie-middel voor de moederisotoop ruim voldoende. Daardoor kan de omvang van het generatorsysteem sterk worden gereduceerd, waardoor het apparaat gemakkelijker te hanteren is, zowel bij gebruik (in ziekenhuis of klinisch laboratorium moet het generator- 10 systeem regelmatig worden verwisseld), alsook bij assemblage door de producent. Het is van groot voordeel, dat in het generatorsysteem volgens de uitvinding ook het kationen uitwisselende materiaal aanwezig is. Hierdoor kan in de generator zelf het eluaat worden gezuiverd, waardoor de aan de generator onttrokken 15 radioactieve dochterisotoop bevattende vloeistof een grote chemische en radionuclidische zuiverheid bezit, dus direct geschikt is voor radiofarmaceutische toepassing. Derhalve is een zuivering van het eluaat achteraf, dus nadat het de generator heeft verlaten, overbodig. Een dergelijke zuivering achteraf is zelfs 20 in het algemeen onmogelijk of op zijn minst ongewenst, omdat het verkregen dochterisotoop doorgaans een te korte halveringstijd heeft om een dergelijke nabehandeling fee kunnen doorstaan, alsook omdat uit veiligheidsoverwegingen een nabehandeling in een ziekenhuis of klinisch laboratorium, waar daartoe geëigende 25 hulpmiddelen ontbreken, niet in aanmerking kan komen.

Het is gebruikelijk het adsorptiemiddel voor de moederisotoop in het reservoir van het generatorsysteem op te sluiten tussen twee filters. Bij de belading van het adsorptiemiddel met de radioactieve moederisotoop wordt een oplos- 30 sing van deze isotoop aan één zijde van het reservoir toegelaten.

Veelal wordt aan deze zijde glaswol of glasparels als filter-materiaal gebruikt. Glasparels veroorzaken echter kanaalvorming in het adsorptiemiddel en daardoor een inefficiënte belading en een ongelijkmatige verdeling van de moederisotoop over het ad- 35 sorptiemiddel. Glaswol bemoeilijkt dikwijls de belading door een te grote weerstand en heeft bovendien,Xde neiging een weinig moederisotoop te adsorberen, Dit laatste is zeer bezwaarlijk, x zoals ook kunst — stoffen, bv. polyethyleen, 800 0 1 25 ♦ » -6- omdat deze hoeveelheid niet aan het adsorptiemiddel geadsorbeerde moederisotoop bij elutie van de generator in het eluaat terecht komt.

Als een bijzonder aspect van de uitvinding werd nu gevonden, dat bovengenoemde bezwaren kunnen worden weggenomen door het 5 filter aan die zijde van het generatorreservoir, waar bij de belading van het adsorptiemiddel de oplossing van de moederisotoop wordt ingelaten, te doen bestaan uit gesinterd glas. Het is gebleken, dat bij toepassing van een dergelijk filter, dat x zeer gemakkelijk een efficiënte en homogene belading 10 van het adsorptiemiddel kan worden bereikt, terwijl door het filter geen moederisotoop wordt geadsorbeerd.

Het generatorsysteem volgens de uitvinding is bij voorkeur zodanig uitgevoerd, dat zowel de kat-ionen uitwisselende hars alsook het adsorptiemiddel voor de 15 moederisotoop zich in hetzelfde reservoir bevinden. In deze uitvoeringsvorm, waarin de omvang van de generator tot een minimum kan worden beperkt en een optimale zuiverheid van het radio-farmaceutïsche preparaat kan worden bereikt, komen eerdergenoemde voordelen nog beter tot hun recht, terwijl ook de produc- 20 tiekosten zo laag mogelijk gehouden kunnen worden.

In een verdere voorkeursuitvoering is het reservoir, dat zowel de kationen uitwisselende hars als het adsorptiemiddel voor de moederisotoop bevat, verdeeld in twee compartimenten, die van elkaar gescheiden zijn door een filter, 25 waarvan de omtrek aansluit aan de binnenwand van het reservoir, waarbij zich in het ene compartiment, dat voorzien is van een aanvoermogelijkheid voor het elutiemidel, tussen aanvoermogelijk-'heid en scheidingsfilter het adsorptiemiddel voor de moederisotoop bevindt, welk·adsorptiemidel is opgesloten tussen het eerderge- 30 noemde filter van gesinterd glas en het scheidingsfilter, en waarbij zich in het andere compartiment, dat voorzien is van een afvoermogelijkheid voor het eluaat, tussen scheidingsfilter en afvoermogelijkheid het kationen uitwisselende materiaal bevindt, terwijl de ruimte tussen de adsorptiemiddeldeeltjes en tussen 35 de deeltjes van de ionenwisselaar is opgevuld met een fysiologische oplossing. Een voor dit doel geschikt scheidingsfilter bestaat uit twee elkaar geheel of nagenoeg geheel bedekkende filterschijven, waarvan de aan het adsorptiemiddel grenzende x vanzelfsprekend ook kan worden gebruikt in de thans bekende isotopengeneratoren, 8000125 • · -7- schijf bestaat uit glasvezelpapier, bij voorbeeld een millipore pre-filter AP 200, en de aan de ionenwisselaar grenzende schijf uit poreus polyethyleen.

Tenslotte heeft de uitvinding betrekking op een reservoir voor bovengenoemde generator, welk reservoir zowel het kationen uitwisselende materiaal alsook het 5 adsorptiemiddel voor de moederisotoop bevat. Het is gebleken, dat een dergelijk r ese r vo ir/ïnee r1 èan~ 3 ^ma an den on gekoeld kan worden bewaard,en op ieder gewenst moment gedurende deze periode zonder enige voorbehandeling na beladen en gesteriliseerd te zijn in een generatorsysteem kan worden opgenomen en vervolgens 10 k sn een een radioactief dochterisotoop bevattend eluaat leveren in een hoog rendement. Dit is van voordeel, omdat de reservoirs in voorraad kunnen worden aangemaakt en verzonden naar de leverancier van generatorsystemen, die dan op ieder gewenst moment zonder voorbehandeling een reservoir voor zijn generatorsysteem 15 kan gebruiken; dit betekent een aanzienlijke kostenbesparing.

De uitvinding zal aan de hand van het volgende uitvoeringsvoorbeeld nader worden toegelicht.

In de figuur is een dwarsdoorsnede van een gunstige uitvoeringsvorm van het reservoir van de iso- 20 topengenerator volgens de uitvinding weergegeven. Een in hoofdzaak cylindervormig reservoir van een geschikt inert materiaal zoals glas of polymeer materiaal# bij voorkeur van borosili-caatglas (9), is aan beide uiteinden verwijd en voorzien van een flensdeel (10,13). De openingen aan beide uiteinden van het 25 reservoir zijn afgesloten met rubber stoppen (2, 14), die een flensdeel (11, 15) en een manteldeel (12, 16) bevatten; het flensdeel van de stop ligt aan tegen het flensdeel van het reservoir, terwijl het manteldeel past in de opening van het reservoir. De flensdelen van stop en reservoir zijn door middel 30 van een metalen capsule, bijvoorbeeld een aluminium felscapsule (1, 17) met elkaar verbonden. In het reservoir is een slurry van het adsorptiemiddel (5) in een oplossing van 0,9% NaCl in water aanwezig. Dit adsorptiemiddel bestaat uit A^O^ deeltjes die geheel of gedeeltelijk zijn bedekt met een laagje geheel of 35 partieel gehydrateerd mangaandioxide. In het reservoir is het adsorptiemiddel opgesloten tussen een filter van gesinterd glas (3) van een gemiddelde poreusheid en een filterschijf van glas- 800 0 1 25 -8- vezelpapier (6), nl. een millipore pre-filter AP 200. Voorts is in het reservoir een slurry van de hars Bio-Rad 50W-X8 in de Na+ vorm (8) in een oplossing van 0,9% NaCl in water aanwezig.

De hars is in de Na+ vorm omgezet door een behandeling met NaOH gevolgd door een waterwassing. Deze hars is opgesloten tussen 5 een tegen filterschijf (6) aanliggende filterschijf (7) van poreus polyethyleen en een door een polycarbonaat opsluitring (9) gesteunde filterschijf (18), eveneens van poreus polyethyleen.

Tien van de hiervoor beschreven reser- 10 voirs werden gedurende 3 maanden bewaard en vervolgens.gebruikt voor het volgende experiment.

Elk reservoir werd beladen met door 99 kernsplijting verkregen molybdeendrager-vrij Mo in de vorm van natriummolybdaat (pH 1,5-10), door de stoppen aan de uit- 15 einden van het reservoir te doorboren, zodat een in- en uit-stroomopening ontstond, en vervolgens een oplossing van het radioactieve natriummolybdaat door de instroomopening (bij A) in het reservoir te laten stromen. Na uitwassen en steriliseren in een autoclaaf gedurende 30 minuten bij 121°C werd de aldus 20 verkregen isotopengenerator in een generatorsysteem geplaatst.

De radioactiviteit van de isotopengenerator was 1000 mCi.

Bij gebruik van de generator werd het elutiemiddel toegevoerd door de instroomopening aan het ene uiteinde van het reservoir (bij A), terwijl het eluaat werd afge- 25 laten door de uitstroomopening aan het andere uiteinde van het reservoir. De generatoren werden geëlueerd met steriele isotoni-sche zoutoplossingen (0,9 gew./vol.% NaCl in water) in hoeveelheden van 4,6 of 15 ml, waarbij de in onderstaande tabel aangegeven gemiddelde elutierendementen werden verkregen. 30

TABEL

Eigenschappen van 4,6 ml en 15 ml ^9inTc-bevattende eluaten.

elutievolume; 4,6 ml___elutievolume: 15 ml_ elutie gemidd. elutie- elutie gemidd. elutie- __rend.fe)_ -——--rend. (%)_ 1 89,4 1 90,8 2 89,9 2 94,1 80 0 0 1 25 -9- (vervolg tabel) elutievolume: 4,6 ml ___elutievolume: 15 ml elutie gemidd. elutie- elutie gemidd. elutie- __rend. (%)_______rend.(%)_ 3 89,1 3 93,9 5 4 88,6 4 92,4 5 89,6 5 93,3 6 89,6 6 94,2 7 87,2 7 90,9 8 89,3 8 93,1 10 9 89,6’ 9 92,7 10 88,5 10 91,9 analyses: analyses: pH: 6 pH·6 radiochem. zuiverh. > 99% radiochem. zuiverh. > 99% 15

Mn++: <Q,3/ig/ml Mn++: < 0,3>ig/ml

Al+++: < 0,5/ig/ml Al+++: <0,5>g/ml labelling efficiëntie: labelling efficiëntie: -EHDP 97,8% -EHDP 98,4% -Sb2 S3 97,5% -Sb2 S3 97,0% 20 radionuclidische zuiverh.: radionuclidische zuiverh.: -99Mo < 1 nCi/mCi 99mT<: -99Mo < 2 nCi/mCi 99mTc -l3lI < 1 nCi/mCi 99raTc: -131I < 1 nCi/mCi 99mTc -103Ru < 1 nCi/mCi 99mTc: -i03Ru < 1 nCi/mCi 99inTc steriliteit: steriel steriliteit: steriel 25 apyrogeniteit: pyrogeen-vrij apyrogeniteit: pyrogeen- vri j

De in bovenstaande tabel weergegeven elutierendementen geven hèt over de tien generatoren gemiddelde percentage van de theoretisch beschikbare 99inTc activiteit weer per elutie, waarbij 30 de generatoren tien maal telkens op achtereenvolgende dagen werden geëlueerd. Er werd dus een hoog elutierendement bereikt, nl. gemiddeld 89,06% ± 2,15 en 92,17% ± 1,64 van de theoretisch beschikbare 99inTc activiteit bij elutie met respectievelijk 4,6 of 15 ml elutiemiddel. 35 800 0 1 25 -10-

In bovenstaande tabel zijn eveneens de gemiddelde analyseresultaten van de eluaten weergegeven.

De radiochemische zuiverheid werd bepaald met behulp van een papierchromatografische methode; de concentratie aan Mn++ en Al door middel van respectievelijk een spectrofotometrische 5 en een colorimetrische (als quinalizarine complex) methode.

De labelling efficiëntie van ethyleenhydroxydifosfonaat (EHDP) en Sb2Sg bewijst, dat het verkregen 99i"to uitstekend geschikt is voor het bereiden van met ^^c gemerkte verbindingen en derhalve voor alle gewenste toepassingen bruikbaar is. Met een 10 gamma analysator werd de radionuclidische zuiverheid bepaald.

Van de radioisotopen 99Mo, 131i en 103Ru konden ten hoogste sporen gedetecteerd worden; andere radionuclidische verontreinigingen werden in het eluaat niet aangetroffen.

Uit de weergegeven resultaten blijkt 15 duidelijk, dat de lange bewaartijd van de gevulde reservoirs geen enkele nadelige invloed heeft gehad op het elutierendement en op de zuiverheid van het eluaat.

In een ander experiment kon eenzelfde isotopengenerator 15 maal met 20 ml van een fysiologische zout- 20 oplossing worden geëlueerd zonder dat het elutierendement ver- Q Q rn anderde of het verkregen technetium eluaat met kationische onzuiverheden was verontreinigd.

800 0 1 25

Claims

1. Werkwijze ter bereiding van een een radioisotoop bevattende vloeistof voor radiofarraaceutische toepassing, door uit een moederisotoop, die aan een adsorptiemid-del is geadsorbeerd, een radioactief dochterisotoop te elueren met behulp van een fysiologische oplossing, met het kenmerk, 5 dat men een door kernsplijting verkregen moederisotoop gebruikt en het een dochterisotoop bevattende eluaat zuivert met een kationen uitwisselend materiaal.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als moederisotoop molybdeen-99 gebruikt. 10

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men als adsorptiemiddel voor de moederisotoop aluminiumoxide gebruikt, dat geheel of gedeeltelijk gehydra-teerd mangaandioxide bevat.

4. Werkwijze volgens een der vooraf- 15 gaande conclusies, met het kenmerk, dat men als kationen uitwisselend materiaal een kationen uitwisselende hars gebruikt.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat men als hars een sterk zure kationen uitwisselende hars gebruikt, die is geneutraliseerd. 20

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men als hars een sterk zure kationen uitwisse- + + + lende hars gebruikt, die in de Na , K of NH4 vorm is omgezet.

7. Werkwijze volgens een der conclusies 25 4-6, met het kenmerk, dat men een kationen uitwisselende hars gebruikt met een deeltjesgrootte van 50-400 mesh, bij voorkeur van 100-200 mesh. ;

8. Isotopengeneratorsysteem, geschikt voor toepassing van de werkwijze volgens een der voorafgaande 30 conclusies, welk generatorsysteem een reservoir bevat, dat voorzien is van een aanvoermogelijkheid voor het elutiemiddel en een afvoermogelijkheid voor het eluaat, en waarin zich het adsorptiemiddel voor de moederisotoop bevindt, met het kenmerk, dat de moederisotoop een door kernsplijting verkregen geheel of in 35 hoofdzaak dragervrij isotoop is, en dat in het generatorsysteem een kationen uitwisselend materiaal aanwezig is. 800 0 1 25 -12-

9. Generatorsysteem volgens conclusie 8, waarbij het adsorptiemiddel voor de moederisotoop in het reservoir is opgesloten tussen twee filters, met het kenmerk, dat het filter aan die zijde van het reservoir, waar bij de belading van het adsorptiemiddel de oplossing van de moeder- 5 isotoop wordt ingelaten, bestaat uit gesinterd glas.

, 10. Generatorsysteem volgens conclusie 8 of 9, met het kenmerk, dat het kationen uitwisselend materiaal zich bevindt in hetzelfde reservoir als het adsorptiemiddel voor de moederisotoop. 10

11. Generatorsysteem volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het reservoir is verdeeld in twee compartimenten, die van elkaar gescheiden zijn door een filter waarvan de omtrek aansluit aan de binnenwand van het reservoir, waarbij zich in het ene compartiment, dat voorzien is van een 15 aanvoermogelijkheid voor het elutiemiddel, tussen aanvoermoge-lijkheid en scheidingsfilter het adsorptiemiddel voor de moeder-isotoop bevindt, welk'adsorptiemiddel is opgesloten tussen een filter van gesinterd glas.en het scheidingsfilter, en waarbij zich in het andere compartiment, dat voorzien is van een afvoer- 20 mogelijkheid voor het eluaat, tussen scheidingsfilter en afvoer-mogel.jkheid het kationen uitwisselende materiaal bevindt, terwijl de ruimte tussen de adsorptiemiddeldeeltjes en tussen de deeltjes van de ionenwisselaar is opgevuld met een fysiologische oplossing. 25

12. Generatorsysteem volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat het scheidingsfilter bestaat uit twee elkaar geheel of nagenoeg geheel bedekkende filterschijven, waarvan de aan het adsorptiemiddel grenzende schijf bestaat uit glasvezelpapier en de aan de ionenwisselaar grenzende schijf 30 uit poreus polyethyleen.

13. Reservoir voor een generatorsysteem volgens conclusie 9, welk reservoir voorzien is van twee filters, waartussen het adsorptiemiddel voor de moederisotoop is opgesloten, met het kenmerk, dat het filter aan die zijde van het 35 reservoir, waar bij de belading van het adsorptiemiddel de oplossing van de moederisotoop wordt ingelaten, bestaat uit gesinterd glas. 800 0 1 25 -13-

14. Reservoir voor een generatorsy-steem volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het reservoir zowel een adsorptiemiddel voor de moederisotoop als kationen uitwisselend materiaal bevat.

15. Reservoir voor een generatorsy- 5 steem volgens conclusie 11 of 12, met het kenmerk, dat het reservoir is verdeeld in twee compartimenten, die van elkaar gescheiden zijn door een filter waarvan de omtrek aansluit aan de binnenwand van het reservoir, waarbij zich in het ene compartiment, dat voorzien is van een aanvoermogelijkheid voor het 10 elutiemiddel, tussen aanvoermogelijkheid en scheidingsfilter het adsorptiemiddel voor de moederisotoop bevindt, welk adsorptiemiddel is opgesloten tussen een filter van gesinterd glas en het scheidingsfilter, en waarbij zich in hèt andere compartiment, dat voorzien is van een afvoermogelijkheid voor het 15 ëluaat, tussen ëcheidingsfilter en afvoermogelijkheid het kationen uitwisselende materiaal bevindt, terwijl de ruimte tussen de adsorptiemiddeldeeltjes en tussen de deeltjes van de ionenwisselaar is opgevuld met een fysiologische oplossing.

16. Reservoir voor een radioisotopen-generator, welk reservoir voorzien is van twee filter?,waartussen het adsorptiemiddel voor de moederisotoop is opgesloten, met het kenmerk, dat het filter aan die zijde van het reservoir, waar bij de belading van het adsorptiemiddel de oplossing van de moederisotcp wordt ingelaten, bestaat uit gesinterd glas. 80 0 0 1 25 UITTREKSEL De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van een een radioisotoop bevattende vloeistof voor radiofarmaceutische toepassing, door uit een moederisotoop, die aan een adsorptiemiddel is geadsorbeerd, een radioactief dochterisotoop te elueren met behulp van een 5 fysiologische oplossing, waarbij men een door kernsplijting verkregen moederisotoop gebruikt en het een dochterisotoop bevattende eluaat zuivert met een kationen uitwisselend materiaal. Door toepassing van de werkwijze volgens de uitvinding wordt in een hoge opbrengst een een radioisotoop bevattende vloeistof 10 verkregen met een buitengewoon hoge chemische, radiochemische en radionuclidische zuiverheid. De uitvinding heeft voorts betrekking op een isotopengeneratorsysteem, geschikt voor toepassing van genoemde werkwijze en op een reservoir voor dit generatorsysteem. 15 i 80 0 0 1 25